インターロイキン17

インターロイキン17F
二量体ヒトIL-17fの結晶構造。 [1]
識別子
シンボル	IL17F
代替記号	ML-1
NCBI遺伝子	112744
HGNC	16404
オミム	606496
ＰＤＢ	1円
参照シーケンス	NP_443104
ユニプロット	Q96PD4
その他のデータ
軌跡	第6 章12ページ
検索する 構造 スイスモデル ドメイン インタープロ

インターロイキン17ファミリー（IL17ファミリー）は、炎症誘発性シスチンノット サイトカインのファミリーです。^{[2]これらは}、IL-23による刺激に反応して、Tヘルパー17細胞として知られるTヘルパー細胞のグループによって産生されます。もともと、Th17は1993年にRouvierらによって特定されました。彼らは、げっ歯類のT細胞ハイブリドーマからIL17A転写産物を単離しました。^[3] IL17Aによってコードされるタンパク質は、 IL-17ファミリーの創始メンバーです（以下を参照）。IL17Aタンパク質は、Tリンパ球向性ラディノウイルスHerpesvirus saimiriのゲノムにコードされているウイルスIL-17様タンパク質（O40633 ）と高い相同性を示します。げっ歯類では、IL-17AはCTLA8と呼ばれることがよくあります。^[4]

生物学的に活性な IL-17 は、I 型細胞表面受容体IL-17Rと相互作用します。次に、 IL-17R には、 IL17RA、IL17RB、およびIL17RCと呼ばれる少なくとも 3 つのバリアントがあります。^[5]受容体に結合した後、 IL-17 はいくつかのシグナル伝達カスケードを活性化し、次にケモカインの誘導につながります。走化性因子として作用するこれらのケモカインは、単球や好中球などの免疫細胞を炎症部位にリクルートします。通常、上記のシグナル伝達イベントは、病原体が体内に侵入した後に発生します。炎症を促進する IL-17 は、腫瘍壊死因子およびインターロイキン-1と協調して作用します。^{[6] [7]さらに、 IL-17 シグナル伝達の活性化は、}乾癬などのさまざまな自己免疫疾患の発症においてしばしば観察されます。^[8]

ヒトの IL-17 ファミリーは、IL17A (紛らわしいことに「IL-17」と呼ばれることもある)、IL17B、IL17C、IL17D、IL17E、IL17Fから構成されています。IL-17E はIL-25とも呼ばれます。IL-17 ファミリーのすべてのメンバーは、同様のタンパク質構造を持っています。それらのタンパク質配列には、4 つの高度に保存されたシステイン残基が含まれています。これらの保存されたシステイン残基は、タンパク質分子全体の正しい3 次元形状に不可欠です。参考までに、IL-17 ファミリーのメンバーは、他のサイトカインとの有意な配列相同性を示しません。IL-17 ファミリーのメンバーのうち、IL-17F アイソフォーム 1 と 2 (ML-1) は、IL-17A との配列相同性が最も高く (それぞれ 55 および 40%) なっています。次いでIL-17BがIL-17Aと29%の類似性があり、IL-17D（25%）、IL-17C（23%）、IL-17E（17%）と続きます。哺乳類では、これらのサイトカインの配列は高度に保存されています。例えば、対応するヒトとマウスのタンパク質間の配列相同性は通常62～88%です。^[9]

IL-17 ファミリーのサイトカインについては、多くの免疫シグナル分子を誘導することから、多くの免疫調節機能が報告されています。 IL-17 の最も注目すべき役割は、炎症誘発反応の誘導と媒介への関与です。 IL-17 は一般的にアレルギー反応と関連しています。 IL-17 は、多くの細胞タイプ ( 線維芽細胞 、 内皮細胞 、 上皮細胞 、 ケラチノサイト 、 マクロファージ ) からの他の多くのサイトカイン ( IL-6 、 G-CSF 、 GM-CSF 、 IL-1β 、 TGF-β 、 TNF-α など)、ケモカイン( IL - 8、GRO - α 、 MCP - 1など) 、プロスタグランジン( PGE 2 など)_の産生を誘導します。 IL-17 はIL-22（ヒトでは主に T ヘルパー 22 細胞によって産生されるが、マウスではT ヘルパー 17 細胞によって産生される）と作用して、ケラチノサイトによる抗菌ペプチドの発現を誘導します。

サイトカインの放出は、IL-17 応答の特徴である気道リモデリングなど、多くの機能を引き起こします。ケモカインの発現が増加すると、好中球などの他の細胞が引き寄せられますが、好酸球は引き寄せられません。IL-17 機能は、T ヘルパー 17 (T _{h 17) 細胞と呼ばれる}CD4 + T 細胞のサブセットにも不可欠です。これらの役割の結果として、IL-17 ファミリーは、関節リウマチ、喘息、狼瘡、同種移植拒絶反応、抗腫瘍免疫、最近では乾癬、^[10]、多発性硬化症、^[11]、脳内出血など、多くの免疫関連/自己免疫疾患に関連付けられています。^[12]

ヒトIL-17A遺伝子は1874塩基対の長さで^[13]、CD4+ T細胞からクローン化された。IL-17ファミリーの各メンバーは、細胞発現の明確なパターンを持っている。IL-17AとIL-17Fの発現は、活性化T細胞の小グループに限定されており、炎症時にアップレギュレーションされる。IL-17Bは、いくつかの末梢組織と免疫組織で発現している。IL-17Cも炎症状態では大幅にアップレギュレーションされるが、安静状態では量が少ない。IL-17Dは神経系と骨格筋で高度に発現しており、IL-17Eはさまざまな末梢組織で低レベルで見られる。^[10]

IL-17の調節に関する理解は大きく進歩しました。最初に、AggarwalらはIL-17の産生がIL-23に依存していることを示しました。^[14]その後、韓国のグループが、このIL-23を介したIL-17の産生にはSTAT3とNF-κBシグナル伝達経路が必要であることを発見しました。^[15]この発見と一致して、Chenらは別の分子であるSOCS3がIL-17の産生に重要な役割を果たすことを示しました。^[16] SOCS3が存在しない場合、IL-23誘導性のSTAT3リン酸化が促進され、リン酸化STAT3はIL-17AとIL-17Fの両方のプロモーター領域に結合して遺伝子活性を高めます。対照的に、一部の科学者はIL-17の誘導はIL-23とは無関係であると考えています。いくつかのグループは、IL-23を必要とせずに、TGF-βとIL-6と呼ばれる異なるサイトカインによって、試験管内^[17]と生体内[18] ^{[19]の両方でIL-17産生を誘導する方法を特定しました。[17] [18] [19]この状況では}IL-23はIL-17発現に必要ではありませんが、IL-23はIL-17産生T細胞の生存および/または増殖を促進する役割を果たしている可能性があります。最近、Ivanovらは、胸腺特異的核受容体ROR -γがIL-17産生T細胞の分化を誘導することを発見しました。^[20]

IL-17(A)は155アミノ酸のタンパク質で、ジスルフィド結合したホモ二量体の分泌糖タンパク質で、分子量は35 kDaです。^[9] ホモ二量体の各サブユニットは約15～20 KDaです。IL-17の構造は、 23アミノ酸(aa)のシグナルペプチドと、それに続くIL-17ファミリーの特徴である123 aa鎖​​領域で構成されています。タンパク質の精製により15 KDaと20 KDaの2つのバンドが明らかになり、タンパク質上のN結合型グリコシル化部位が初めて特定されました。IL-17ファミリーの異なるメンバーを比較すると、2つのジスルフィド結合を形成する4つの保存されたシステインが明らかになりました。^{[13] IL-17は、他の既知の}インターロイキンと類似点がない点で独特です。さらに、IL-17は他の既知のタンパク質や構造ドメインと類似点がない。^[10]

IL-17Aと50%相同性があるIL-17Fの結晶構造は、IL-17Fが神経栄養因子を含むタンパク質のシスチンノットファミリーと構造的に類似していることを明らかにした。シスチンノットフォールドは、3つのジスルフィド相互作用によって安定化された2組のペアβストランドによって特徴付けられる。しかし、他のシスチンノットタンパク質とは対照的に、IL-17Fには3番目のジスルフィド結合がない。代わりに、この位置のシステインがセリンに置き換わっている。このユニークな特徴は、他のIL-17ファミリーメンバーでも保存されている。IL-17Fは、神経成長因子（NGF）や他の神経栄養因子と同様に二量体化する。^[1]

最近の研究は、IL-23/IL-17経路が自己免疫疾患である乾癬に大きな役割を果たしていることを示唆している。[8] [21] [22] この状態では、免疫細胞が関節や頭皮の周囲の皮膚内で放出された炎症性分子に反応する。[ 21 ^{]この反応により、}表皮細胞が通常よりも急速に再生し、赤い鱗状の病変と慢性皮膚炎の形成につながる。^{[22] [23]}乾癬患者の病変から採取した生検を分析すると、IL-17を含む細胞傷害性T細胞と好中球が豊富にあることが示された。^{[21] [24] [25]}これは、炎症誘発性免疫細胞とIL-17サイトカインの過剰な浸潤が乾癬の発症に関連していることを示している。

マウスで行われた研究では、IL-23またはIL-17のいずれかを除去すると乾癬の進行が遅くなることが実証されています。^{[26] [27] IL-17を標的とする}モノクローナル抗体 を注射されたマウスは、このサイトカインの下流シグナル伝達を阻害または中和し、表皮増殖を減少させました。^[26]同様に、IL-23またはIL-17受容体を発現しないように遺伝子改変したマウスは、病変を引き起こす腫瘍プロモーター12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテートによる刺激を受けた際の乾癬病変の発達を大幅に減少させました。^[8]

IL-17 は、表皮層のケラチノサイト細胞を損傷し、破壊する炎症反応に寄与することで乾癬を促進します。 ^{[21] [27]}炎症は、ケラチノサイト細胞が細胞周期の最終段階に入ることで始まり、未熟な樹状細胞(DC) を活性化します。^[28] DC から放出されたサイトカインは、死にゆくケラチノサイトを刺激してTNF-α、IL-1、IL-6を分泌させ、 T 細胞、ナチュラルキラー細胞、単球の表皮への走化性を引き起こします。 ^[23]これらの細胞は IL-23 を放出し、Th17細胞に IL-17 の産生を誘導します。^[24]

IL-17 は、ケラチノサイト細胞表面に豊富に存在する IL-17RA 受容体と相互作用し、表皮細胞を刺激して IL-6、抗菌ペプチド、IL-8、CCL20の発現を増加させます。^{[8] [22] [27] IL-6 濃度の上昇は、}制御性 T 細胞のTh17細胞の挙動を制御する能力を低下させることで表皮環境を変化させます。^[24]制御が低下すると、乾癬病変における Th17 細胞の抑制されない増殖と IL-17 の産生が可能になり、IL-17 シグナル伝達が増強されます。^[24]抗菌ペプチドと IL-8 は、損傷部位に好中球を引き寄せ、これらの細胞は損傷して炎症を起こしたケラチノサイト細胞を除去します。^{[21] [25] [27]}新しい未熟な DC も走化性を介して CCL20 によってリクルートされ、それらの活性化が再開して炎症サイクルを増幅します。^{[24] [25]}好中球、T細胞、樹状細胞の流入によって放出されるIL-17やその他のサイトカインは、局所の白血球やケラチノサイトに影響を与え、慢性炎症を誘発することで乾癬の進行を促します。^[24]

IL-17F遺伝子は2001年に発見され、染色体6p12に位置しています。このファミリーの中でも、IL-17Fはin vitroとin vivoの両方でよく特徴付けられており、喘息において炎症誘発性の役割を持つことが示されています。IL-17Fは喘息患者の気道で明らかに発現しており、その発現レベルは疾患の重症度と相関しています。さらに、IL-17F遺伝子のコード領域バリアント（H161R）は喘息と逆相関しており、野生型IL-17Fの拮抗薬をコードしています。IL-17Fは、気管支上皮細胞、静脈内皮細胞、線維芽細胞、好酸球でいくつかのサイトカイン、ケモカイン、接着分子を誘導することができます。 IL-17FはIL-17RAとIL-17RCを受容体として利用し、MAPキナーゼ関連経路を活性化する。IL-17FはTh17細胞、肥満細胞、好塩基球などのいくつかの細胞型に由来し、肺を含む幅広い組織発現パターンを示す。マウスの気道におけるIL-17F遺伝子の過剰発現は、気道好中球増加、多くのサイトカインの誘導、気道過敏性の増加、粘液過剰分泌と関連している。したがって、IL-17Fはアレルギー性気道炎症において重要な役割を果たしている可能性があり、喘息の治療に重要な意味を持つ。^[29]

IL-17阻害剤は免疫調節機能に関与していることから、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患などの自己免疫疾患の治療薬として研究されている。^{[30] [31] [32]} 2015年1月、FDAは、中等度から重度の尋常性乾癬の治療薬として、 IL-17阻害モノクローナル抗体であるセクキヌマブ（商品名コセンティクス）の使用を承認した。 ^{[33]さらに、コセンティクスは、日本でも}乾癬性関節炎の治療薬として承認されている。^[34]抗IL-23抗体ウステキヌマブも、IL-17を間接的に減少させることで乾癬を効果的に治療するために使用できる。^[35]

動物モデルから得られた新たな証拠に基づいて、IL-17は脳卒中後の回復を改善し^[36]、皮膚癌の形成を減らすための抗炎症療法の標的として示唆されています。^{[37] IL-17は}多発性硬化症にも関与していることが示唆されています。^[11]

活性型ビタミンDはTh17細胞によるIL-17およびIL-17Fサイトカインの産生を「著しく阻害する」ことが分かっている^[38]。

IL-17受容体ファミリーは、個々のリガンド特異性を示す5つの広く分布する受容体（IL-17RA、B、C、D、E）で構成されています。この受容体ファミリーの中では、IL-17RAが最もよく説明されています。IL-17RAはIL-17AとIL-17Fの両方に結合し、血管内皮細胞、末梢T細胞、B細胞系統、線維芽細胞、肺、骨髄単球性細胞、骨髄間質細胞など、複数の組織で発現しています。^{[9] [39] [2]} IL-17AとIL-17Fの両方のシグナル伝達には、IL-17RAとIL-17RCの両方からなるヘテロ二量体複合体の存在が必要であり、いずれかの受容体が存在しない場合はシグナル伝達が無効になります。このパターンはIL-17ファミリーの他のメンバー、例えばIL-17Eにも当てはまり、IL-17Eは効果的に機能するためにIL-17RA-IL-17RB複合体（IL-17Rh1、IL-17BR、またはIL-25Rとしても知られる）を必要とする。^[40]

この受容体ファミリーの別のメンバーであるIL-17RBは、IL-17BとIL-17Eの両方に結合します。^{[9] [2]}さらに、腎臓、膵臓、肝臓、脳、腸で発現しています。^[9] IL-17RCは前立腺、軟骨、腎臓、肝臓、心臓、筋肉で発現しており、その遺伝子は選択的スプライシングを受けて、細胞膜結合型に加えて可溶性受容体を生成する可能性があります。同様に、IL-17RDの遺伝子は選択的スプライシングを受けて可溶性受容体を生成する可能性があります。この特徴により、これらの受容体は、まだ定義されていないリガンドの刺激効果を阻害できる可能性があります。^{[9] [2]}これらの受容体の中で最も説明が少ないIL-17REは、膵臓、脳、前立腺で発現することが知られています。^[9]

これらの受容体によるシグナル伝達は、その分布と同じくらい多様です。これらの受容体は、他のサイトカイン受容体と比較して、細胞外または細胞内のアミノ酸配列に大きな類似性を示さない。^[39] TRAF6、JNK、Erk1/2、p38、AP-1、NF-κBなどの転写因子は、刺激依存的かつ組織特異的な方法でIL-17を介したシグナル伝達に関与していることが示されている。^{[39] [2] [41]}他のシグナル伝達メカニズムも提案されているが、これらの多様な受容体によって使用される真のシグナル伝達経路を完全に解明するには、さらなる研究が必要である。