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| エイリアス | TRPA1、ANKTM1、FEPS、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーAメンバー1、FEPS1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 604775; MGI : 3522699;ホモロジーン: 7189;ジーンカード：TRPA1; OMA :TRPA1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーA、メンバー1は、一過性受容体電位アンキリン1、TRPA1、またはマスタードとワサビの受容体としても知られ、ヒトではTRPA1（マウスとラットではTrpa1）遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6]
TRPA1は、多くのヒトや動物の細胞の細胞膜上に位置するイオンチャネルです。このイオンチャネルは、ヒトや他の哺乳類の痛み、寒さ、かゆみのセンサーとして、また他の防御反応（涙、気道抵抗、咳）を引き起こす環境刺激物質のセンサーとして最もよく知られています。[7] [8]
関数
TRPA1は一過性受容体電位チャネルファミリーの一員です。[6] TRPA1は14個のN末端アンキリンリピートを含み、機械的および化学的ストレスセンサーとして機能すると考えられています。[9]このタンパク質の特定の機能の1つは、末梢神経系における疼痛信号の検出、統合、および開始における役割です。[10] TRPA1は、内因性メディエーターによって組織損傷部位または炎症部位で直接活性化されるか、またはブラジキニンなどのいくつかの異なるGタンパク質共役受容体（GPCR）からのシグナル伝達を介して下流ターゲットとして間接的に活性化されます。
TRPA1 が痛みの感知において果たす役割は、TRPA1 がマスタードオイル(アリルイソチオシアネート)の受容体として同定されたときに初めて明らかになりました。マスタードオイルは、マスタードやワサビの辛味成分です。[7]最近の研究では、TRPA1 は多くの反応性化合物[8] [11] (シナマルデヒド、 ファルネシルチオサリチル酸 、ホルマリン、過酸化水素、4-ヒドロキシノネナール、アクロレイン、催涙ガス[12] [13] [14] ) および非反応性化合物 (ニコチン[15] 、PF-4840154 [16] ) によって活性化されることが示されており、そのため体内の「化学センサー」と考えられています。 [17] TRPA1 は、ヒトの侵害受容一次求心性C 線維上でTRPV1と共発現しています。[18]この末梢C線維のサブポピュレーションは、ヒトにおける痛覚の重要なセンサーであると考えられており、通常の条件下では、その活性化が痛みを引き起こす。[19]実際、TRPA1は魅力的な痛みの標的であると考えられている。TRPA1ノックアウトマウスは、ホルマリン、催涙ガス、その他の反応性化学物質に対する侵害防御行動がほぼ完全に減衰したことを示した。[20] [21] TRPA1拮抗薬は、炎症によって引き起こされる疼痛行動を阻害するのに効果的である（完全フロイントアジュバントおよびホルマリン）。
有害な冷感は生体内でTRPA1によって媒介されるかどうかは完全には確認されていないが、最近のいくつかの研究では、試験管内でTRPA1チャネルの冷感活性化が明確に実証されている。[22] [23]
多くのヘビの熱に敏感な嗅球器官において、TRPA1は赤外線の検出を担っています。[24] [25]
構造
2016年、クライオ電子顕微鏡法を用いてTRPA1の3次元構造が明らかになった。この研究により、このチャネルはホモテトラマーとして組み立てられ、刺激物、細胞質セカンドメッセンジャー（カルシウムなど） 、細胞補因子（ポリリン酸などの無機陰イオンなど）、脂質（PIP2など）による複雑な調節を示唆するいくつかの構造的特徴を持つことが明らかになった。最も注目すべきは、電子刺激物に対する共有結合修飾および活性化の部位が、チャネルの膜近位細胞内表面の三次構造的特徴に局在しており、これは「アロステリックネクサス」と呼ばれ、システインに富むリンカードメインと同名のTRPドメインから構成されていることである。[26]その後、クライオ電子顕微鏡法と電気生理学を組み合わせた画期的な研究により、このチャネルが広範囲の刺激物検出器として機能する分子メカニズムが解明された。アロステリック ネクサス内の 2 つのシステインを共有結合で修飾することによりチャネルを活性化する求電子剤に関しては、これらの反応性酸化種が段階的に作用して、アロステリック ネクサス内の 2 つの重要なシステイン残基を修飾することが示されています。共有結合すると、アロステリック ネクサスは構造変化を起こし、それがチャネルの細孔に伝播して細孔が拡張し、陽イオンの流入とそれに続く細胞の脱分極が可能になります。セカンド メッセンジャー カルシウムによる活性化に関しては、カルシウムと複合したチャネルの構造がこのイオンの結合部位を局在させ、機能研究ではこの部位がチャネルに対するカルシウムのさまざまな効果、つまり増強、脱感作、受容体操作を制御することが実証されています。[27]
臨床的意義
2008年には、カフェインがヒトTRPA1の活性を抑制することが観察されたが、感覚ニューロンで発現したマウスTRPA1チャネルがカフェインを含む水を飲むことを嫌う原因となることがわかり、TRPA1チャネルがカフェインの知覚を媒介していることが示唆された。[28]
TRPA1は、タバコの煙による気道刺激[29]や[30]洗浄剤による気道刺激[14]、および吸入器、スプレー、パッチなどのニコチン代替療法を使用して禁煙を試みる喫煙者の一部が経験する皮膚刺激にも関与していることが示唆されている。 [15] TRPA1のミスセンス変異は 、遺伝性エピソード性疼痛症候群の原因であることが判明した。コロンビアのある家族は、幼児期から上半身の衰弱性疼痛に悩まされており、通常は絶食や疲労（病気、低温、および身体活動が寄与因子）によって引き起こされる。第4膜貫通ドメインの機能獲得変異により、チャネルは薬理学的活性化に対して過度に敏感になる。[31]
パラセタモール（アセトアミノフェン）の代謝物はTRPA1受容体に結合することが実証されており、マウスの脊髄でカプサイシンが行うのと同じように受容体を脱感作し、鎮痛効果を引き起こす可能性がある。これがパラセタモールの鎮痛メカニズムであると示唆されている。[32]
抗癌剤オキサリプラチンの代謝産物であるシュウ酸は、プロリルヒドロキシラーゼを阻害することが実証されており、これにより、冷感性のないヒトTRPA1に擬似的な冷感性（ミトコンドリアからの活性酸素生成を介して）が付与される。これは、オキサリプラチンの特徴的な副作用（寒冷誘発性急性末梢神経障害）を引き起こす可能性がある。[33]
リガンド結合
TRPA1は、多くの植物、食品、化粧品、汚染物質に含まれる多数の有害化学物質によって活性化されるため、最も雑多なTRPイオンチャネルの1つであると考えられます。[34] [35]
オリーブオイルに含まれる フェノール化合物オレオカンタールによるTRPA1イオンチャネルの活性化が、オリーブオイルを飲んだときに喉の奥に感じる辛味や「胡椒のような」感覚の原因であると考えられています。[36] [37]
チモールやメントールなどのいくつかの非電子求引性薬剤がTRPA1アゴニストとして報告されているが、既知の活性化剤のほとんどは電子求引性化学物質であり、イオンチャネルに存在するシステイン残基との可逆的な共有結合の形成を介してTRPA1受容体を活性化することが示されている。[38] [39]非電子求引性薬剤の別の例は麻酔薬プロポフォールであり、静脈に注射すると痛みを引き起こすことが知られているが、これはTRPV1およびTRPA1の活性化に起因する副作用である。[40] 10位がカルボキシルメチルエステルで置換された ジベンゾ[ b,f ][1,4]オキサゼピン誘導体は、強力な非求電子性（チオール非反応性）TRPA1作動薬（EC 50 = 0.05 nM）であると報告されているが、ジベンゾオキサゼピン（CR 'ガス'、0.3 nM）自体、および他のいくつかの催涙ガス（CN（30 nM）、CS（0.9 nM）、CA（10 nM） 'ガス'）はチオール反応性TRPA1作動薬であることが判明した。この研究では、チオールとの化学反応性と膜透過を可能にする親油性の組み合わせにより強力なTRPA1作動薬効果が得られるが、チオール付加物の形成はTRPA1活性化に十分でも必要でもないことが判明した。[41] ピリミジンPF-4840154は、ヒト（EC 50 = 23 nM）およびラット（EC 50 = 97 nM）TRPA1チャネルの両方の強力な非共有結合活性化剤です。この化合物は、TRPA1活性化を介してマウスモデルで痛覚を誘発します。さらに、PF-4840154は、スクリーニング目的では、マスタードオイルの辛味成分であるアリルイソチオシアネートよりも優れています。 [16]他のTRPA1チャネル活性化剤にはJT-010とASP-7663があり、チャネル遮断剤にはA-967079、HC-030031、AM-0902があります。
アラキドン酸代謝のALOX12（すなわちアラキドン酸-12-リポキシグナーゼ）経路で形成されるエイコサノイド、12 S -ヒドロペルオキシ-5 Z、8 Z、10 E、14 Z -エイコサテトラエン酸（すなわち12 S -HpETE、12-ヒドロキシエイコサテトラエン酸を参照）およびヘポキシリン（Hx）、HxA3（すなわち8 R/S -ヒドロキシ-11,12-オキシド-5 Z、9 E、14 Z -エイコサトリエン酸）およびHxB3（すなわち10 R/S -ヒドロキシ-11,12-オキシド-5 Z、8 Z、14 Z -エイコサトリエン酸）（ヘポキシリン#痛みの知覚を参照）はTRPA1を直接活性化し、それによってマウスの皮膚炎を誘発する。この動物モデルの痛み知覚では、脊髄で放出されたヘポキシリンがTRPA（およびTRPV1）受容体を直接活性化して痛みの知覚を増強する。[42] [43] [44] [45] ALOX12経路におけるHxA3およびHxB3の直接の前駆体である12 S -HpETEは、これらのヘポキシリンに変換されて初めて作用する可能性がある。[44]アラキドン酸がシトクロムP450酵素のいずれかによって代謝されて生成されるエポキシド、5,6-エポキシ-8 Z 、11 Z 、14 Z -エイコサトリエン酸（5,6-EET）（エポキシエイコサトリエン酸を参照）も同様にTRPA1を直接活性化して痛みの知覚を増幅する。[44]
マウス、モルモット、ヒト組織を用いた研究では、別のアラキドン酸代謝物であるプロスタグランジンE2がプロスタグランジンEP3 Gタンパク質結合受容体を介して咳反応を誘発することが示されている。その作用機序はTRPA1への直接結合ではなく、TRPA1およびTRPV1受容体の間接的な活性化および/または感作に関係していると思われる。EP3受容体の遺伝子多型（rs11209716 [46] ）は、ヒトにおけるACE阻害薬誘発咳嗽と関連している。 [47] [48]
さらに最近では、オーストラリアのクロサソリ（Urodacus manicatus ）からワサビ受容体毒素と呼ばれるペプチド毒素が発見されました。これは求電子剤と同じ領域でTRPA1に非共有結合し、受容体のゲーティング修飾毒素として作用し、チャネルを開いた構造で安定化させることが示されました。[49]
TRPA1阻害
TRPA1の機能を阻害することが示されている低分子阻害剤（拮抗薬）が数多く発見されている。[50]細胞レベルでは、TRPA1を介したカルシウム流入に対するアゴニスト活性化阻害を測定するアッセイや電気生理学的アッセイが、阻害の効力、種特異性、メカニズムを特徴付けるために使用されている。HC-030031などの最も初期の阻害剤は効力が低く（マイクロモル阻害）、TRPA1特異性も限られていたが、最近では、A-967079やALGX-2542などのナノモル阻害定数が低く、TRPスーパーファミリーの他のメンバーに対する選択性が高く、他の標的との相互作用がない非常に強力な阻害剤が発見され、将来の医薬品開発のための貴重なツール化合物や候補化合物となっている。[50] [51] [52]
レゾルビン D1 (RvD1) と RvD2 (レゾルビンを参照) およびマレシン1 は、オメガ 3 脂肪酸であるドコサヘキサエン酸の代謝物です。これらは、動物モデル、そしておそらくヒトにおいて、多様な炎症反応や疾患を解決する働きをする、特殊なプロ解決メディエーター(SPM) クラスの代謝物のメンバーです。これらの SPM は、動物モデルにおいて、さまざまな炎症に基づく原因から生じる疼痛知覚も抑制します。疼痛抑制効果のメカニズムには TRPA1 の阻害が関与しており、おそらく (少なくとも特定のケースでは) ニューロンまたは近くのミクログリアやアストロサイトにある別の受容体を活性化する間接的な効果によるものです。CMKLR1、GPR32、FPR2 、およびNMDA受容体は、 SPM が TRP をダウンレギュレーションして疼痛知覚を抑制するために作用する受容体であると提案されています。[53] [54] [55] [56] [57]
リガンドの例
アゴニスト
- 4-オキソ-2-ノネナール
- アリシン
- アリルイソチオシアネート
- ASP-7663
- カンナビジオール
- カンナビクロメン
- ジンゲロール
- イシリン
- 多角形
- プロポフォール
- ヘポキシリンA3およびB3
- 12 S -ヒドロペルオキシ-5 Z ,8 Z ,10 E ,14 Z -エイコサテトラエン酸
- 4,5-エポキシエイコサトリエン酸
- シナマルデヒド[39]
- PF-4840154
- 2-アラキドノイルグリセロール
- アナンダミド
- N-アラキドノイルドーパミン
- パルミトイルエタノールアミド
- カンナビジオール酸
- カンナビジバリン
- カンナビゲロール
- カンナビゲロール酸
- カンナビゲロバリン
- テトラヒドロカンナビバリン
- テトラヒドロカンナビバリン酸
ゲート修飾子
- ワトクス[49]
敵対者
- HC-030031
- ＧＲＣ１７５３６
- A-967079
- ALGX-2513
- ALGX-2541
- ALGX-2563
- ALGX-2561
- ALGX-2542 [50]
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外部リンク
- TRPA1+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)