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| ヘムオキシゲナーゼ | |||||||||
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 ヘムオキシゲナーゼ I、ホモ二量体、ヒト | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.14.99.3 | ||||||||
| CAS番号 | 9059-22-7 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| ヘムオキシゲナーゼ | |||||||||
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 ヒトヘムオキシゲナーゼ-1との複合体における鉄および鉄-無形のベルドヘムの結晶構造：ヘム切断の触媒的意味 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ヘムオキシゲナーゼ | ||||||||
| パム | PF01126 | ||||||||
| ファム一族 | CL0230 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00512 | ||||||||
| SCOP2 | 1qq8 / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| メンブラノーム | 532 | ||||||||
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ヘムオキシゲナーゼ（HMOX 、一般にHOと略される）は、ヘムの分解を触媒してビリベルジン、二価鉄、一酸化炭素を生成する酵素である。[1]
自然界には多くのヘム分解酵素が存在します。一般的に、好気性ヘム分解酵素のみが HMOX 様酵素と呼ばれ、嫌気性酵素は通常 HMOX ファミリーに属しません。
ヘムオキシゲナーゼ
ヘムオキシゲナーゼ（別名ヘムまたはオキシダーゼ）は、ヘムをビリベルジン/ビリルビン、鉄イオン、一酸化炭素に分解する触媒作用をします。ヒトゲノムは、HMOX の 3 つのアイソフォームをコードしている可能性があります。
ヘムの分解により、打撲の治癒サイクルに見られるように、3つの異なる色素原が形成されます。この反応は、事実上すべての細胞と血小板で発生する可能性があります。典型的な例は打撲の治癒プロセスで、徐々に治癒するにつれて、（赤）ヘムから（緑）ビリベルジン、そして黄疸で広く知られている（黄）ビリルビンへと異なる色素原が形成されます。[2]一般に、ヘムを異化する機能を共有すること以外に、すべてのHMOXアイソフォームは、酵素活性に必須であると考えられている特徴的な24残基配列を共有しています。[3]
HMOXは体中に存在しますが、最も活発に働くのは脾臓で、赤血球のリサイクル中にヘモグロビンの分解を促進します（1日あたり赤血球プールの約0.8％）。[4]
ヘムオキシゲナーゼ1
ヘムオキシゲナーゼ1（HMOX1、一般的にHO-1と呼ばれる）は、HSP32として識別される熱ショックタンパク質（HSP）ファミリーのメンバーです。HO-1は、 HMOX1遺伝子によってコードされる288個のアミノ酸残基を含む32kDaの酵素です。HO-1はヘム補欠分子族を含まないため、ヘムタンパク質ではありません。[5] HO-1の活性は、NADPH-シトクロムP450還元酵素に依存しています。[6]
HO-1はストレス誘発性のアイソフォームで、全身に存在し[7]、脾臓、肝臓、腎臓に最も高濃度で存在し、細胞レベルでは主に小胞体に存在しますが、ミトコンドリア、細胞核、細胞膜にも報告されています[8]。HO -1の可溶性変異体も報告されています。HO-1はシャペロンタンパク質として機能し、タンパク質間相互作用に関与し、細胞外スペースに分泌され、触媒活性以外の細胞機能に関与している可能性があります[9]。HO -1は少量の亜酸化炭素も生成する可能性があります[10] 。HO-1酵素はユビキチン化によって分解されます。
この酵素は、その調節シグナル伝達、免疫調節、凍結保護の役割について広範囲に研究されてきた。[11] HMOX1は必須酵素である。ヒトのHMOX1欠損はまれであるが、一般的に死に至る症例がいくつか報告されている。[12]
特定の疾患では、HMOXは問題となる。[13] [14]例えば、HMOX1は特定の化学療法薬を打ち消し、細胞毒性薬から癌細胞を救い、癌の進行を可能にする可能性がある。[15] HMOX1阻害剤が開発中である。[16]
ヘムオキシゲナーゼ2
ヘムオキシゲナーゼ2（HMOX2またはHO-2）は、精巣、消化管、内皮細胞、脳の恒常性条件下で発現する構成アイソフォームです。[17] HO-2はHMOX2遺伝子によってコードされています。HO-2は36kDaで、HO-1アミノ酸配列と47％の類似性を共有しています。特にHO-2には20アミノ酸残基の余分なN末端ストレッチがあります。[5] HO-1とは異なり、HO-2はヘム分解部位とは無関係にヘムを含むヘム調節モチーフを含むヘムタンパク質です。[3]
HO-1には無数の誘導因子があるが、副腎グルココルチコイドのみがHO-2を誘導することが知られている[12] 。一方、他の特定の分子はHO-2の触媒速度を高める可能性がある。[9] オピオイドはHMOX2の活性を阻害する可能性がある。[9] HO-2を活性化および阻害する多くの薬剤が開発中である。[18]
ヘムオキシゲナーゼ3
議論の余地のある第3のヘムオキシゲナーゼ（HO-3）は、触媒的に不活性であると考えられており、ヘム感知または解毒に作用すると推測されている。HO-3は33kDaで、肝臓、前立腺、腎臓に最も多く存在する。しかし、HO-3を単離する試みにより、HO-2転写産物から派生した偽遺伝子が得られ、第3のアイソフォームの存在について疑問が生じている。[9]
微生物ヘムオキシゲナーゼ
ヘムオキシゲナーゼは系統分類上の界を越えて保存されている。[19]ヒトのマイクロバイオームには数十のユニークな微生物HMOXホモログが含まれており、次のような多くの異なる略語が使用されている。[9]
- サッカロミセス・セレビシエのHMX1
- ジフテリア菌のHmuO
- 大腸菌の常在菌株におけるChuS
原核生物のHMOXシステムの重要な役割は、真核生物宿主からの栄養鉄の獲得を促進することである。[20]
ヘム分解性原核生物酵素の中には、COではなくホルムアルデヒドなどの生成物を生成するものもあります。例えば、大腸菌 O157:H7などの特定の病原体は、COを生成しないChuWアイソフォームを発現することができます。多くの病原体はCO毒性の影響を受けやすいため、COを生成しないヘム分解酵素を発現することで、栄養鉄のニーズを満たしながら、自らに課す毒性を回避できます。共生微生物叢は、COシグナルを生成してそれに反応するため、一般的にCO耐性があります。微生物から排出されると、COは直接宿主に利益をもたらすか、病原体に対して選択圧をかけることで共生通貨として機能します。[9]
植物ヘムオキシゲナーゼ
植物には植物生理学において重要な役割を果たすHMOXホモログが含まれています。[21]クロロフィルは構造的にヘムに似ていますが、HMOXのような酵素が代謝を促進する能力があるかどうかは不明です。[9]
準酵素的ヘム酸化
ヘムオキシゲナーゼはヘムのゆっくりとした自然酸化を促進する酵素触媒であるため、一般に「共役酸化」と呼ばれるヘムの非酵素的酸化分解は、1949年に早くも提案されました。HMOXと同様に、共役酸化はα-メチン橋で起こり、反応の化学量論は異なりますが、ビリベルジンの形成につながります。[22] 1962年に中島がHMOXを説明する最初の試みは、非酵素経路であることが判明しました。非酵素経路の複雑さは、準酵素的または疑似酵素的と呼ばれています。[22]さまざまなメカニズムが提案されています。[22] [23]
反応
HMOX1はヘム分解の律速段階であり、NADPH-シトクロムP450還元酵素と酸素に依存してヘム/ポルフィリン環をα-メテン橋で切断し、ビリベルジン（ヘムがヘモグロビンとしてまだ無傷の場合はベルドグロビン）を形成する。反応は3つのステップから成り、以下の可能性がある：[24]
- ヘムb 3+ + O
2 + NADPH + H+
→ α-メソ-ヒドロキシヘム3+ + NADP+
+H
2お - α-メソ-ヒドロキシヘム3+ + H+
+O プラス
2 → ベルドヘム4+ + CO + H
2お - ベルドヘム4+ + 7/2 NADPH + O
2+ 3/2時間+
→ ビリベルジン + Fe 2+ + 7/2 NADP+
+H
2お
- ヘムb 3+ + O
これらの反応の合計は次のようになります。
- ヘムb 3+ + 3O
2 + 9/2 NADPH + 7/2 H+
→ ビリベルジン + Fe 2+ + CO + 9/2 NADP+
+ 3時間
2お
鉄が最初に +2 状態にある場合、反応は次のようになります。
- ヘム b 2+ + 3O 2 + 4 NADPH + 4H + → ビリベルジン + Fe 2+ + CO + 4 NADP + + 3H 2 O
この反応は事実上すべての細胞で起こり得ます。典型的な例は挫傷の形成で、徐々に治癒するにつれて、（赤）ヘムから（緑）ビリベルジン、そして（黄）ビリルビンへと異なる色原体を形成します。分子メカニズムの点では、酵素はヘムの1つのメソ炭素中心の分子内水酸化を促進します。[25]
変調器
誘導剤
HMOX1は、重金属、スタチン、パクリタキセル、ラパマイシン、プロブコール、一酸化窒素、シルデナフィル、一酸化炭素、一酸化炭素放出分子、特定のポルフィリンなど、無数の分子によって誘導されます。[26]
HOの植物化学的誘導物質には、クルクミン、レスベラトロール、ピセアタンノール、カフェ酸フェネチルエステル、ジメチルフマル酸、フマル酸エステル、フラボノイド、カルコン、イチョウ、アントシアニン、フロロタンニン、カルノソール、ロゾリン酸、その他多数の天然物質が含まれます。[26] [27]
内因性誘導物質には、i)リポキシンやエポキシエイコサトリエン酸などの脂質、ii)アドレノメデュリンやアポリポタンパク質などのペプチド、iii)ヘミンなどがある。[26]
下流HO-1誘導を伴うNRF2誘導剤には、ゲニステイン、3-ヒドロキシクマリン、オレアノール酸、イソリキリチゲニン、PEITC、ジアリルトリスルフィド、オルチプラズ、ベンフォチアミン、オーラノフィン、アセトアミノフェン、ニメスリド、パラコート、エトキシキン、ディーゼル排気粒子、シリカ、ナノチューブ、15-デオキシ-Δ12,14プロスタグランジンJ2、ニトロオレイン酸、過酸化水素、およびスクシニルアセトンが含まれる。[28]
阻害剤
HMOX1は亜鉛プロトポルフィリンなどの特定のポルフィリンによって阻害される。[29]
生理学における役割
HMOXは数多くの細胞機能に関与している。[30] [31] HMOXの細胞保護効果は、その治療および医薬品としての可能性に関する重要な研究を刺激した。[32]これらの効果は臨床試験では検証されていない。[33] [8]
一酸化炭素
HMOXは内因性CO生成の主な原因であるが[33]、近年では他のマイナーな原因も特定されている。人体におけるCO生成は1時間あたり16.4μmolの割合で行われ、その約86%はヘムオキシゲナーゼを介したヘム由来で、約14%は光酸化、脂質およびケト酸過酸化、微生物叢、異物などの非ヘム由来である。[9]非喫煙者の平均一酸化炭素ヘモグロビン（CO-Hb）レベルは0.2%～0.85% CO-Hbであるが（喫煙者の場合は4%～10% CO-Hbとなる可能性がある）、遺伝、地理的位置、職業、健康状態、行動などが変数として影響を及ぼしている。
脾臓における赤血球のリサイクルは、ヘム由来の内因性CO産生の約80％を占めます。ヘム由来CO産生の残りの20％は、ヘムタンパク質（ミオグロビン、シトクロム、カタラーゼ、ペルオキシダーゼ、可溶性グアニル酸シクラーゼ、一酸化窒素合成酵素）の肝臓での異化と骨髄での無効赤血球生成に起因します。[4]
ヘムは一酸化炭素の供給源であることに加え、一酸化炭素の感知に関わる重要なシグナル伝達物質でもある。[34] [35]シグナル伝達物質として、一酸化炭素は正常な生理機能に関与しており、炎症や低酸素症の改善など、多くの適応症において治療上の利点がある。[33] [36]しかし、ヘムの分解から一酸化炭素を生成するには3モル当量の酸素が必要であるため、HMOXが低酸素症に対する一酸化炭素の保護効果にどの程度関与しているかについては、ヘムの生物学的利用能の問題[37]や、数時間かかることがある遅いHMOX1誘導（例えば、打撲の治りが遅いなど）[38]とともに、まだ調査中である。
ビリベルジン/ビリルビン
内因性ビリルビンに関する古代の文献は、ヒポクラテスが書いた医学書にまで遡ります。[39]
ほとんどの場合、HMOX はヘム (鉄プロトポルフィリン IX ) を α-メチン橋で選択的に切断します。結果として生じるビリルビンには、親分子がプロトポルフィリン IX がアルファ位置で切断されたことを示すことで構造の構成を識別するための接尾辞 IXα が含まれます (フィッシャー命名システムの詳細については、プロトポルフィリンIXを参照してください)。ショウジョウバエは、アルファ特異的ではないユニークな HMOX を含み、ビリベルジン IXα、IXβ、IXδ を形成します。[5]ヘムの非酵素酸化も同様に非特異的であり、α、β、γ、または δ 位置で環が開きます。[22]
ビリベルジンIXαはビリベルジン還元酵素を介して生体内変換を受け、ビリルビンIXαを形成する。[2] ビリンは系統発生界全体で重要な役割を果たしている。[40] [41]
鉄イオン
第一鉄イオンは、PubChemに掲載されている鉄(II)を表すHMOX分野でよく使われる命名法です。 [42] HMOXから遊離した鉄は、フェリチンによって急速に隔離されると考えられています。しかし、フェントン反応やハーバー・ワイス反応によって生成された活性酸素種は、下流のシグナル伝達を可能にする可能性があります。[43] [44]
歴史
HMOX1は、テンフネンとルディ・シュミットによって初めて特徴づけられ、ヘムからビリルビンへの生体内変換を触媒する酵素であることが実証されました。[12]
いくつかの研究室がヘムからビリベルジンへの生体内変換を説明しようと試みたが、例えば1962年に中島らは可溶性の「ヘムα-メテニルオキシゲナーゼ」を特徴づけたが、結果は再現できず、彼らの観察に対する別の非酵素的説明が浮上した。ヘムからビリンへの酸化酵素生体内変換の最も初期の証拠は、1942年にハンス・プリニンガーとハンス・フィッシャーによって実証された。 [45]フィッシャーはセシル・ワトソンの学術指導者であり、ワトソンはルディ・シュミットの指導者であったため、 HMOXの発見は学術的系譜のユニークな例である。
フェリックス・ホッペ・ザイラーが「ヘモグロビン」という名前を作り出した。ヘムはギリシャ語で血を意味するヘムに由来し、グロビンはラテン語で丸い物体を意味するグロブスに由来する（カルボキシヘモグロビンの語源も参照）。ヘモグロビンは1840年代にフリードリヒ・ルートヴィヒ・ヒューネフェルトによって初めて発見された。[46] [47] ヘム（塩素と配位したヘミン）は、 1853年にルドヴィク・カロル・タイヒマンによって特徴付けられました。1930年代を通じて多くの研究室がヘムからビリルビンへの試験管内変換を調査しました。その例として、ゲオルク・バルカンの研究があります。 [48]続いて、1940年にエスター・キリックが、擬似ヘモグロビン（バルカンが造った古いビリルビンの用語）と相関する一酸化炭素の存在を認識しました。 [12]ヘムからビリルビンへの内因性の生体内変換は、1950年にアーヴィング・ロンドンによって実験的証拠によって決定的に実証されたと考えられています。 [49]ただし、ビリルビンの内因性形成の痕跡的証拠は、黄疸の文脈で数世紀前にさかのぼり、無数の世界的な貢献を伴っています（ビリルビンの歴史も参照）。[2] [45]
1869年、呼気中にCOが検出されました。 [12] フェリックス・ホッペ・ザイラーは最初の定性的な一酸化炭素ヘモグロビン検査を開発し、ヨーゼフ・フォン・フォーダーは最初の定量的な一酸化炭素ヘモグロビン分析検査を開発しました。[12]人間の血液中に自然に発生するCOが初めて報告されたのは、1923年にロイド・レイ・セイヤーズらによるものでしたが、彼らはそのデータをランダムエラーとして破棄しました。[12] アレクサンダー・ゲットラーは1933年に血液中にCOが正常に存在することを確認しましたが、彼はその発見は避けられない汚染への曝露によるものか、あるいは人間の微生物叢に由来するものかもしれないと考えました。[9]ショーストランドは後に1952年にヘモグロビンの分解によるCO生成を実証しました。[12]
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるヘム+オキシゲナーゼ
- EC1.14.99.3
