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呼吸器合胞体ウイルス（RSV）[ a ]は、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（hRSV）およびヒトオルソニューモウイルスとも呼ばれ、呼吸器系の感染症を引き起こすウイルスです。これは、マイナス鎖一本鎖RNAウイルスです。[ 2 ]その名前は、感染した細胞が融合して形成される合胞体と呼ばれる大きな多核細胞に由来しています。[ 2 ] [ 3 ]
RSVは乳幼児の呼吸器疾患による入院の一般的な原因であり、再感染は成人期にもよく見られますが、多くの場合、症状は軽くなります。[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] RSVはあらゆる年齢層で注目すべき病原体です。感染率は通常、寒い冬の時期に高くなります。[ 7 ]感染は乳幼児では細気管支炎、成人では風邪、高齢者や心肺疾患などによる免疫不全のある人では肺炎などのより重篤な呼吸器疾患を引き起こす可能性があります。[ 8 ]
RSVは地域社会と病院の両方で集団感染を引き起こす可能性があります。目や鼻腔を介した最初の感染後、ウイルスは上気道と下気道の粘膜細胞に感染し、炎症、細胞損傷、気道閉塞を引き起こします。[ 2 ] RSVの検出と診断には、抗原検査、分子検査、ウイルス培養など、さまざまな方法が利用可能です。[ 3 ]
ワクチン接種以外の予防策としては、手洗いと感染者との密接な接触を避けることが挙げられる。[ 9 ]呼吸器エアロゾル中のRSVの運搬[ 10 ] 、通常の呼吸、会話[ 11 ]、咳[ 12 ]の際に発生する微細および超微細エアロゾル、そしてすべての呼吸器感染症の伝播に関する新たな科学的コンセンサス[ 13 ]は、確実な保護のためには空気感染対策が必要であることを示唆している可能性がある。2023年5月、米国食品医薬品局（FDA）は、初のRSVワクチンであるArexvy（GSK plcが開発）とAbrysvo（ファイザー）を承認した。[ 14 ] [ 15 ]パリビズマブまたはニルセビマブ（いずれもモノクローナル抗体治療薬）の予防的使用は、リスクの高い素因を持つ乳児のRSV感染を予防することができる。[ 9 ] [ 16 ]
重症疾患の治療は主に支持療法であり、必要に応じて酸素療法や持続陽圧呼吸療法（CPAP）または鼻腔高流量酸素療法によるより高度な呼吸補助が含まれます。重度の呼吸不全の場合、気管挿管と人工呼吸器が必要になる場合があります。リバビリンは、小児のRSV感染症の治療薬として認可されている抗ウイルス薬です。 [ 17 ]
RSVは1956年に、研究者が呼吸器疾患のあるチンパンジーの集団からウイルスを分離した際に発見されました。彼らはそのウイルスをチンパンジー鼻炎病原体（CCA）と名付けました。[ 18 ] 1957年には、ロバート・M・チャノックが呼吸器疾患のある子供たちから同じウイルスを特定しました。[ 19 ]乳幼児のヒト抗体の研究により、この感染は幼少期によく見られることが明らかになりました。[ 20 ]
このウイルスは後にヒトオルソニューモウイルス、またはヒト呼吸器合胞体ウイルス（hRSV）と改名された。[ 21 ] [ 22 ]
他のいくつかのニューモウイルスはhRSVと非常に類似している。ウシRSV（bRSV）は、ゲノムの約80%をhRSVと共有している。また、hRSVと同様に幼齢者に好発し、生後6ヶ月未満の子牛ではより重篤な疾患を引き起こす。bRSVに感染した子牛はhRSVに感染した子供とほぼ同じ症状を示すため、RSV研究において重要な動物モデルであることが証明されている。[ 23 ]
RSV感染症は、軽度の呼吸器感染症（URTI）から、入院や人工呼吸器を必要とする重篤で生命を脅かす可能性のある下気道感染症（LRTI）まで、さまざまな兆候や症状を呈することがあります。[ 23 ] RSVはあらゆる年齢の人に呼吸器感染症を引き起こす可能性があり、小児期によく見られる感染症の一つですが、その症状は年齢層や免疫状態によって異なることがよくあります。[ 8 ]生涯を通じて再感染はよく見られますが、乳幼児や高齢者は症状のある感染症のリスクが残ります。[ 23 ]
米国のほぼすべての子どもが、2歳になるまでに少なくとも1回はRSV感染症を経験します。[ 24 ]小児RSV感染症は、鼻づまり、鼻水、咳、微熱などの典型的な上気道症状を伴い、比較的自然に治癒します。 [ 8 ] [ 24 ]診察では、鼻粘膜の炎症（鼻炎）や咽頭炎、目の充血（結膜炎）が見られることがあります。 [ 3 ]約15～50%の子どもが、細気管支炎、ウイルス性肺炎、クループなどのより重篤な下気道感染症を発症します。[ 23 ] [ 25 ]乳児は、病気が進行するリスクが最も高いです。[ 3 ]
細気管支炎は、肺の小さな気道の炎症と閉塞を特徴とする一般的な下気道感染症です。[ 26 ]いくつかのウイルスが細気管支炎を引き起こす可能性がありますが、RSV が症例の約 70% の原因となっています。[ 8 ]通常、2 ～ 4 日の鼻水と鼻づまりに続いて、咳の悪化、呼吸音の異常、頻呼吸(速い呼吸)、喘鳴が見られます。[ 24 ]乳児は呼吸が苦しくなると、肋骨下陥凹(腹部が肋骨の下に引っ込む)、肋間陥凹 (肋骨間の筋肉が内側に引っ込む)、うなり声、鼻翼呼吸などの呼吸困難の兆候も示すことがあります。 [ 23 ]子供が十分に授乳できていない場合は、脱水の兆候も現れることがあります。[ 24 ]発熱が見られることもありますが、高熱はまれです。[ 23 ]聴診では断続性ラ音や喘鳴がしばしば聴取され、酸素飽和度が低下することがある。[ 26 ]
生後6週間未満の非常に幼い乳児、特に未熟児では、感染の兆候は非特異的である可能性があります。呼吸器系の関与は最小限である可能性があります。代わりに、活動の低下、易刺激性、哺乳不良、または呼吸困難を示す可能性があります。また、無呼吸発作、つまり呼吸の短い停止を伴うこともあります。[ 8 ] [ 27 ] [ 28 ]
RSVの再感染は生涯を通じてよく見られます。成人期の再感染では、風邪や副鼻腔炎と区別がつかない軽度から中等度の症状しか現れないことがよくあります。[ 8 ]感染は無症状の場合もあります。症状が現れる場合、一般的に上気道に限られ、鼻水、喉の痛み、発熱、倦怠感などがみられます。ほとんどの場合、鼻づまりが咳の発症に先行します。[ 3 ]他の上気道感染症とは異なり、RSVは成人で新たに喘鳴を引き起こす可能性が高くなります。[ 3 ]感染した成人の約25%は、気管支炎や気管気管支炎などの重篤な下気道感染症に進行します。[ 23 ]
RSVは健康な成人では重症化することは非常にまれですが、高齢者や基礎疾患として免疫不全や心肺疾患のある人では罹患率や死亡率の原因となることがあります。高齢者は若年成人と同様の症状を示しますが、症状の重症度が高く、下気道感染のリスクが高くなります。特に高齢者は肺炎、呼吸困難、死亡に至る可能性が高くなります。[ 3 ]
成人および小児ともに、免疫不全の人はRSVによる重症感染症のリスクが高い。このグループの感染者は、上気道から下気道への感染が進行しやすく、ウイルス排出期間が長くなる傾向がある。[ 29 ]症状の重症度は、免疫抑制の程度と密接に関連しているようだ。造血幹細胞移植（HSCT）、強力な化学療法、肺移植を受けた人は特に感染しやすい。[ 3 ] [ 30 ]骨髄移植患者は、特に骨髄生着前に最もリスクが高いようだ。このグループでは、RSV感染により肺炎と死亡のリスクが約80%に達する。[ 3 ] [ 31 ]
RSV（呼吸器合胞体ウイルス）は、さまざまな集団に異なる影響を与えます。RSV合併症のリスクが最も高いのは、高齢者、基礎疾患のある人、または免疫不全の人です。[ 32 ]米国では、毎年6万～16万人の高齢者がRSVで入院しています。毎年6,000～10,000人の高齢者がRSV感染で死亡しています。[ 33 ]さらに、RSVは「喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）（呼吸困難を引き起こす慢性肺疾患）、さらにはうっ血性心不全（心臓が体全体に十分な血液と酸素を送り出せない状態）などの重篤な状態を悪化させる可能性があります。」[ 33 ]高齢者にとって迅速かつ適切な医療ケアは重要です。待ち時間や誤診は、合併症のリスク増加につながる可能性があります。 2023年8月現在、カナダと米国では60歳以上の成人がRSVワクチンの接種対象となっている。[ 33 ]
RSVによる重症下気道感染症の発症リスク因子は、集団によって異なる。
RSVは、マイナス鎖一本鎖RNAウイルスです。[ 2 ]このウイルス種の学名はヒトオルソニューモウイルスです。これはヒト呼吸器合胞体ウイルス（hRSV）と同義で、しばしばRSVと略されます。[ 39 ]オルソニューモウイルス属、ニューモウイルス科、モノネガウイルス目に属します。[ 2 ]その名前は、ウイルスの表面にあるFタンパク質が隣接する細胞膜を融合させ、大きな多核合胞体を形成するという事実に由来しています。[ 3 ]
RSVは、FおよびG表面タンパク質のモノクローナル抗体に対する反応性に基づいて、AとBの2つの抗原サブタイプに分類されます。[ 2 ] [ 3 ]サブタイプは、局地的な流行の中で同時に流行する傾向がありますが、サブタイプAの方がより蔓延する傾向があります。[ 31 ]一般的に、RSVサブタイプA（RSVA）は、RSVサブタイプB（RSVB）よりも毒性が強く、ウイルス量が多く、伝播時間が短いと考えられています。[ 2 ] [ 3 ]現在までに、16のRSVAクレードと22のRSVBクレードが特定されています。[ 2 ] RSVAの中では、GA1、GA2、GA5、GA7クレードが優勢であり、GA7は米国でのみ見られます。[ 2 ] RSVBの中では、BAクレードが世界的に優勢です。[ 2 ]
RSVは、ネガティブセンスの一本鎖RNAゲノムを持つ。 [ 2 ]ゲノムは線状で、長さは約15,000ヌクレオチドである。 [ 3 ] 11個のタンパク質をコードする10個の遺伝子を持つ。[ 2 ] [ 8 ]遺伝子の順序はNS1-NS2-NPM-SH-GF-M2-Lで、NS1遺伝子とNS2遺伝子は非構造プロモーター遺伝子として機能する。[ 40 ]
RSVは中型（約150 nm）のエンベロープウイルスです。多くの粒子は球形ですが、線状の種も確認されています。[ 2 ] [ 3 ]ゲノムはらせん状のヌクレオカプシド内にあり、マトリックスタンパク質とウイルス糖タンパク質を含むエンベロープに囲まれています。[ 41 ]タンパク質は11種類あり、詳細は以下の表に記載されています。
表面タンパク質G（糖タンパク質）は、主にウイルスが宿主細胞に付着する役割を担っています。[ 42 ]このタンパク質は株によって大きく異なります。[ 31 ] Gタンパク質は膜結合型と分泌型の両方の形態で存在します。[ 3 ] [ 42 ]膜結合型は、宿主細胞表面のヘパラン硫酸などのグリコサミノグリカン（GAG）に結合することで付着に関与します。 [ 2 ] [ 8 ] [ 3 ]分泌型はデコイとして働き、抗原提示細胞と相互作用して抗体による中和を阻害します。[ 3 ] [ 42 ] Gタンパク質には、繊毛気管支宿主細胞表面のCX3Cケモカイン受容体1（ CX3CR1 ）に結合するCX3Cフラクタルカイン様モチーフも含まれています。 [ 2 ] [ 8 ]この結合は細胞の走化性を変化させ、感染者の肺への免疫細胞の遊走を減少させる可能性がある。[ 42 ] Gタンパク質はまた、 TLR4を含むいくつかのトール様受容体からのシグナル伝達を阻害することによって宿主の免疫応答を変化させる。[ 8 ] [ 42 ]
表面タンパク質F（融合タンパク質）は、ウイルス膜と宿主細胞膜の融合、およびウイルス粒子間の合胞体形成に関与している。 [ 42 ]その配列は株間で高度に保存されている。[ 31 ]ウイルス付着にはFタンパク質とGタンパク質の両方が関与しているようだが、F融合はGとは独立して起こる。[ 42 ] Fタンパク質は複数の立体構造で存在する。[ 2 ] [ 8 ]融合前状態（PreF）では、タンパク質は三量体で存在し、主要な抗原部位Øを含む。[ 2 ] Øは体内で中和抗体の主要な標的となる。 [ 8 ]宿主細胞表面の標的（正確なリガンドは不明）に結合した後、PreFは立体構造変化を起こし、その間にØが失われる。[ 2 ] [ 8 ]この変化により、タンパク質は宿主細胞膜に挿入され、ウイルス膜と宿主細胞膜の融合につながる。[ 2 ]最終的な立体構造変化により、タンパク質はより安定で伸長した形態（融合後、PostF）となる。[ 8 ] RSV Gタンパク質とは反対に、RSV Fタンパク質もトール様受容体4（TLR4）に結合して活性化し、自然免疫応答とシグナル伝達を開始する。[ 2 ] [ 42 ]
ウイルス膜と宿主細胞膜の融合後、ウイルスヌクレオカプシド（ウイルスゲノムを含む）とそれに付随するウイルスポリメラーゼが宿主細胞の細胞質に送り込まれる。転写と翻訳は両方とも細胞質内で起こる。RNA依存性RNAポリメラーゼはゲノムを10個のメッセンジャーRNA（mRNA）セグメントに転写し、これが宿主細胞の機構によって構造タンパク質に翻訳される。ネガティブセンスウイルスゲノムの複製中、RNA依存性RNAポリメラーゼはアンチゲノムと呼ばれるポジティブセンス相補鎖を合成する。この相補鎖はゲノムネガティブセンスRNAを構築するためのテンプレートとして使用され、ゲノムネガティブセンスRNAはヌクレオカプシドにパッケージ化され、組み立てと粒子出芽のために細胞膜に輸送される。[ 41 ]
RSVは非常に感染力が強く、地域社会と病院の両方で感染拡大を引き起こす可能性があります。[ 3 ] RSVに感染した人1人につき、平均5～25人の未感染者が感染すると推定されています。[ 43 ] RSVは、感染者が咳やくしゃみをして汚染された飛沫を空気中に放出すると広がる可能性があります。感染は通常、これらの飛沫が他の人の目、鼻、または口に接触したときに起こります。[ 44 ]かつて呼吸器飛沫を介して伝染すると考えられていたすべての呼吸器病原体と同様に、日常の呼吸、会話、さらには歌唱中に発生するエアロゾルによって運ばれる可能性が非常に高いです。[ 13 ] RSVは、汚染された皮膚（つまり手）上で最大25分間、カウンターやドアノブなどの他の表面上で数時間生存することもできます。[ 3 ] [ 43 ]潜伏期間は2～8日です。[ 3 ]感染すると、通常は3～8日間感染力があります。しかし、乳幼児や免疫力が低下している人では、症状がなくなった後でも、ウイルスは最大4週間拡散し続ける可能性があります。[ 44 ]
鼻や目から感染した後、RSVは上気道と下気道の繊毛円柱上皮細胞に感染します。 [ 3 ] RSVはこれらの気管支細胞内で約8日間複製を続けます。 [ 2 ]最初の数日後、RSV感染細胞はより丸くなり、最終的に下気道のより小さな細気管支に剥がれ落ちます。 [ 2 ]この剥離メカニズムは、ウイルスが上気道から下気道に広がる原因とも考えられています。[ 2 ]感染は肺内で全身性の炎症を引き起こし、炎症細胞（単球やT細胞など）の遊走と浸潤、上皮壊死、浮腫、粘液産生の増加などが含まれます。[ 3 ]炎症と細胞損傷はびまん性ではなく斑状になる傾向があります。[ 3 ]剥がれ落ちた上皮細胞、粘液栓、蓄積した免疫細胞が合わさって下気道を閉塞します。[ 2 ] [ 3 ]
RSV感染に関連する呼吸器疾患が回復した後、ウイルスは免疫記憶の確立を妨害し、再感染を繰り返す原因となる。[ 45 ]推定では「36%の人」が「冬季に少なくとも1回」RSVに再感染する可能性がある。[ 45 ]このような再感染は、「RSVとの最初の接触」が「防御記憶リンパ球を生成するための適切な液性免疫応答と細胞性免疫応答を開始できない」ことに起因する可能性がある。[ 45 ]
RSVの再感染は生涯を通じて起こり得ます。そのため、温帯地域では「冬から早春にかけて流行する」ことがありますが、RSVの活動の同期は、個人が住んでいる地域によって大きく異なります。[ 45 ]通常、「免疫不全でない限り」、成人は再感染しても軽度の症状しか示しません。[ 46 ]軽度の症状は、上気道の閉塞であることが多いです。しかし、若い人は「重度の症状」を発症するリスクが非常に高く、重度の症状は通常、下気道に影響を及ぼします。[ 46 ]乳児は子供よりも気道が狭いため、「炎症、浮腫、粘液によって閉塞する可能性があります」。[ 46 ]これにより、「より重篤な下気道疾患」を発症する可能性があります。[ 46 ]前述のように、RSVの再感染はあらゆる年齢層で頻繁に起こり、再感染に対する宿主の反応の種類によって、「どの子供が持続的な喘鳴や喘息を発症するか」が決まります。[ 46 ] RSVに感染した年齢は、「その後のRSV感染に対する気道反応の表現型を決定する」上で重要な要因となる可能性がある。[ 46 ]
ウイルスエピトープおよび隣接領域の遺伝的変異は、タンパク質の折り畳み、転写後修飾、および抗原処理に影響を与え、ウイルス感染中のB細胞およびT細胞免疫に影響を及ぼします。[ 47 ]この構造の変化は免疫回避につながり、疾患の重症度、アウトブレイク、および再感染に影響を与える可能性があります。特に、G遺伝子、続いてSH遺伝子およびF遺伝子で観察される多様性は、タンパク質の構造的差異と免疫原性との相関関係を示唆しています。[ 47 ]具体的には、Gタンパク質の不規則なカールと低い結合エネルギーは、構造変化を起こしやすく、免疫原性に影響を与え、免疫応答を調節する可能性があります。[ 47 ]
RSVの異なる遺伝子型は、G、SH、Fなどの主要タンパク質の構造的コンフォメーションに差異を示し、免疫応答に影響を与える。ON1やBA9などの新規遺伝子型の出現は、特にGタンパク質における明確な構造的差異と関連しており、免疫回避に寄与する可能性がある。証拠は、RSV糖タンパク質Gが感染中の免疫調節において重要な役割を果たし、サイトカイン発現と抗ウイルス応答に影響を与えることを示唆している。[ 47 ]さらに、正の選択圧により、特定の遺伝子型が他の遺伝子型よりも優勢になるが、これはG遺伝子の特定領域内の変異によって引き起こされる可能性がある。
Fタンパク質は中和抗体の主要な標的ですが、その多様性によりウイルスは中和を回避し、パリビズマブなどの抗体の有効性に影響を与えます。[ 47 ] RSVのサブタイプと遺伝子型の間には交差反応が見られますが、免疫応答はサブタイプまたは遺伝子型に特異的であり、特にGタンパク質の遺伝子変異が免疫回避に及ぼす影響を示しています。さらに、サイトカイン発現と免疫細胞応答の違いは、RSV感染中の免疫相互作用の複雑さを浮き彫りにします。RSVのゲノム変異、特にGやFなどのタンパク質の変異は、免疫応答に影響を与え、免疫回避に寄与します。この多面的な免疫調節兵器庫は、ほとんどの場合RSVが軽度の呼吸器症状を引き起こす能力に寄与していると考えられますが、乳幼児や高齢者などの脆弱な集団には深刻な脅威となり、免疫調節異常を特徴とする生命を脅かす肺疾患につながる可能性があります。 RSVは宿主の抗ウイルス反応を回避するために数多くの戦略を進化させており、そのタンパク質の半分以上が免疫調節作用を発揮する。
RSV感染症の診断にはさまざまな臨床検査が利用可能です。米国小児科学会（AAP）は、RSV細気管支炎（治療は主に支持療法）の診断に臨床検査をルーチンで使用することを推奨していませんが[ 9 ] 、結果が臨床上の意思決定に役立つ場合は、高リスク群でRSV感染症の確認が正当化される場合があります。一般的な同定技術には、抗原検査、分子検査、ウイルス培養などがあります[ 3 ] 。
抗原検査では、通常、鼻咽頭スワブまたは吸引液からRSV抗原断片（またはウイルス分子構造の断片）を検出します。これは、蛍光標識抗原を顕微鏡で観察する（直接蛍光アッセイ、またはDFA）か、市販の迅速抗原検出テスト（RADT）を使用することで実施できます。[ 3 ]全体として、抗原検査は幼児では感度が高い（80～90％）ですが、ウイルス排出量が少ない年長の子供や成人では信頼性が著しく低下します。 [ 3 ]また、抗原検査は、RSVのピークシーズン以外、例えば夏季には偽陽性率が高くなる傾向があります。このような場合、ウイルス培養または核酸増幅検査（NAAT）を使用することで、正確なRSV診断に役立つ可能性があります。
核酸増幅検査（NAAT）などの分子アッセイは、鼻咽頭スワブや吸引液中のごく微量のウイルスを感度よく検出できます。ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）などのNAATアッセイは、ウイルス抗原ではなく、ウイルス特異的な遺伝物質を検出します。感度と特異度は100%に近づいています。[ 48 ]ただし、他の検査方法よりも高価で複雑な機器が必要となるため、資源が限られた地域では実用的ではありません。RSVの分子検査は、呼吸器症状のあるすべての人にルーチンで推奨されているわけではありません。ただし、乳幼児、高齢者、慢性疾患のある人など、RSV合併症のリスクが高い人には推奨される場合があります。RT -PCRの感度は90～95%、特異度は98～99%ですが、LAMPの感度は95～100%、特異度は99～100%です。
従来のウイルス培養では、ウイルスのサンプルをさまざまな細胞株に導入して複製させ、研究します。この技術の利点としては、遺伝子特性解析、株型分類、抗ウイルス薬感受性試験を実施できることが挙げられます。しかし、3～7日という長い所要時間によって制限され、患者ケアではあまり一般的ではなく、研究環境でより一般的です。[ 3 ]
血清学的検査（血清中のウイルス特異的抗体の測定）は、RSVの診断にはあまり使用されません。体内で有意な血清学的反応（血清中で検出可能な抗体の有意な増加を示すこと）が起こるのに必要な時間は、通常、患者の治療方針を決定する上で役立ちません。[ 2 ] RSV感染が確認された患者の最大30%は、血清学的検査で陰性となります。[ 48 ]そのため、この方法は一般的に研究やサーベイランス調査に限定されています。[ 2 ]
RSV細気管支炎の小児における胸部X線所見は一般的に非特異的であり、肺門周囲の陰影、斑状過膨張、無気肺などが含まれる。[ 24 ]しかし、米国小児科学会（AAP）は、臨床転帰を変えず、抗生物質の使用増加と関連しているため、RSV細気管支炎が疑われる小児に対するルーチン画像検査を推奨していない。[ 24 ] [ 9 ]細気管支炎の診断が不明確な場合、または予期せぬ悪化がある場合には、胸部X線検査が検討されることがある。[ 9 ] RSV感染の成人では、胸部X線写真は正常であることが多いか、斑状両側浸潤など、ウイルス性肺炎と一致する非特異的な変化を示す。[ 49 ]
上気道および下気道感染症の兆候や症状を示す患者の鑑別診断には、他のウイルス感染症（ライノウイルス、メタニューモウイルス、インフルエンザなど）や原発性細菌性肺炎が含まれます。小児の場合、吸入異物や嚢胞性線維症や喘息などの先天性疾患が一般的に考慮されます。[ 3 ]
ワクチン接種以外の主な予防策は、感染者との密接な接触を避けることです。[ 9 ]呼吸器、換気、HEPA /高MERVフィルターなどの空気感染対策は、RSVを含むエアロゾルに対する防御に有効であると考えられます。[ 13 ]
2023年5月、米国食品医薬品局（FDA）は、初のRSVワクチンであるArexvy（ GSK plc開発）とAbrysvo（ファイザー）を承認した。[ 14 ] [ 15 ] Mresviaは、2024年5月に米国で医療用途として承認されたmRNAワクチンである。 [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]
主要な製薬開発企業であるGSKとファイザーは、 60歳以上の成人を対象としたRSVワクチンについて米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得しました。GSKのArexvyは、この年齢層において重症RSVに対して94%、症候性RSVに対して83%の有効性を誇り、ファイザーのAbrysvoは、60歳以上の成人において重症症状に対して86%、症候性疾患に対して67%の有効性を示しています。[ 54 ]
より困難な側面である新生児用ワクチンの必要性に対処するため、研究者らはRSV感受性の重要な期間である生後6か月間に乳児を保護するために妊娠中に投与するアプローチを採用した。[ 54 ] FDAの諮問委員会はファイザーの親RSVワクチンを承認し、生後3か月までの新生児の重症RSVに対する有効性が82%、生後6か月までの有効性が69%であることを認めた。委員会は有効性については満場一致で賛成したが、安全性については10対4で投票し、ワクチン接種群で早産率がわずかに高いことを懸念した。GSKはワクチン接種群で早産の可能性が38%高かったため、独自の治験を中止した。[ 54 ]
ウイルスの疾病負担と疾患特異的な治療法の欠如は、ワクチン開発への関心と研究を促したが、[ 56 ]その進展を阻む障害に直面した。これらの障害の中には、乳児の未熟な免疫システムや母体抗体の存在など、乳児特有の要因があり、乳児の免疫化を困難にしている。[ 3 ]
RSV感染症は幼児期に広く蔓延しており、世界的な疾病負担に大きく寄与している。重度の小児感染症とその後の呼吸器疾患との関連性は完全には解明されておらず、特に細気管支炎、反復性乳児喘鳴、小児喘息との関連性については不明な点が多い。他のワクチンで予防可能な呼吸器病原体とは異なり、RSVはワクチン開発が困難であることが証明されている。現在、持続的な防御効果をもたらすワクチンの開発に注力しており、臨床試験が切望されている。効果的な抗ウイルス薬が待たれる中、RSV疾患の治療には支持療法が依然として中心となっている。抗ウイルス薬の導入は、ワクチンや高度な診断技術と相まって、今後数年間でRSVの世界的な影響を軽減する有望な手段となるだろう。これらの介入は感染動態を変化させ、世界中のコミュニティにおけるRSVの影響力を軽減する可能性がある。[ 3 ]
研究中のワクチン候補は、大きく分けて生弱毒化ワクチン、タンパク質サブユニットワクチン、ベクターワクチン、ウイルス粒子サブユニットワクチン、メッセンジャーRNAワクチンの5つのカテゴリーに分類されます。それぞれ異なる免疫応答を標的とするため、リスクの高いグループによって病気の予防に適している可能性があります。生弱毒化ワクチンは、RSVに感染したことのない乳児に対して一定の効果を示しています。他のワクチン候補は、妊婦や高齢者を含む、生涯を通じて脆弱な集団を対象とすることを期待しています。[ 57 ] [ 3 ]
歴史的に、RSV特異的静脈内免疫グロブリン（IVIG）は、最もリスクの高い乳児のRSV感染と入院を予防するための受動免疫を提供するために使用されていました。これには、病気から回復したヒトドナーからのRSV中和抗体（または免疫グロブリン）を毎月投与することが含まれていました。この抗体の移送は、リスクのある乳児に短期的な免疫を与えるのにそれなりに効果的でしたが、静脈内投与とコストの両方によって制限されていました。[ 58 ]
RSV-IVIGはその後、筋肉注射で投与できるモノクローナル抗体（MAb）の使用に置き換えられました。パリビズマブ（シナジス）は、RSVウイルスの表面融合（F）タンパク質に対するモノクローナル抗体です。1998年に認可され、RSV AとBの両方に対する一時的な予防に効果があります。RSVシーズンの直前に開始され、通常5か月間継続される月1回の注射で投与されます。パリビズマブは、特定の高リスク小児グループ（慢性肺疾患、先天性心疾患、早産児など）において、入院率と全死因死亡率の両方を減少させることが示されています。[ 43 ] [ 59 ]しかし、そのコストが世界の多くの地域での使用を制限しています。その後、この抗体のより強力な誘導体（モタビズマブを含む）が開発されましたが、かなりの副作用が伴いました。[ 60 ]
米国小児科学会（AAP 2014）は、RSV流行期にパリビズマブによるRSV予防を推奨しています。[ 9 ]
AAPのガイドラインによると、パリビズマブによる予防は、以下の乳児にも検討される可能性がある。[ 9 ]
ニルセビマブ（ベイフォルタス）は、新生児および乳児の最初のRSVシーズン中のRSV下気道疾患の予防に承認された別の抗ウイルスモノクローナル抗体です。[ 61 ]ニルセビマブは、効果を維持するために最大4回まで月に1回注射する必要があるパリビズマブとは異なり、RSVシーズン全体にわたって1回の投与で済みます。[ 16 ]ニルセビマブは、2022年11月に欧州連合[ 62 ] [ 63 ]および英国[ 64 ]で、2023年4月にカナダで医療用途として承認されました。[ 16 ]
RSV感染症の治療は、主に支持療法に重点が置かれています。これには、患者の呼吸をモニタリングしたり、吸引器を使用して上気道から分泌物を除去したりする場合があります。気流を改善するために、鼻カニューラまたはフェイスマスクを介して酸素を補給することもあります。重度の呼吸不全の場合、呼吸を補助するために気管挿管と人工呼吸器が必要になる場合があります。脱水症状が見られる場合は、経口または静脈内輸液を行うこともあります。[ 58 ]
RSV細気管支炎で入院した乳児に対して、追加の支持療法が検討されてきた。これらには以下が含まれる。
RSVの治療薬として多くの抗ウイルス薬が研究されてきたが、現在承認されている唯一の治療薬はリバビリンであり、プレサトビル、シスナトビル、ジレソビルなどの他の潜在的な治療薬は、まだ臨床試験中か、より初期の前臨床研究段階にある。[ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ]
気管支拡張薬は、喘息の治療によく用いられる薬ですが、RSV感染に伴う喘鳴の治療にも用いられることがあります。これらの薬（サルブタモール（アルブテロール）など）は、気道の筋肉を弛緩させて気流を改善するβ作動薬です。しかし、気管支拡張薬は、RSV感染者の感染の臨床的重症度や入院率を改善する効果は認められていません。効果が限定的であること、および副作用のプロファイルを考慮すると、RSV細気管支炎への使用はルーチンでは推奨されていません。[ 58 ] [ 79 ]
抗生物質療法は、RSV関連の細気管支炎やウイルス性肺炎の治療には適していません。[ 81 ]抗生物質は細菌性病原体を標的としており、 RSVなどのウイルス性病原体には効果がありません。ただし、二次的な細菌感染が発症したという明確な証拠がある場合は、抗生物質の使用を検討してもよいでしょう。RSV細気管支炎の乳児のごく一部では耳の感染症を発症することもあり、その場合は経口抗生物質が使用されることがあります。[ 58 ]
ワクチン以外にも、アストラゼネカとサノフィは、1歳未満の乳児のRSV感染症に対して75%の有効性を持つ予防用モノクローナル抗体であるニルセビマブを発売した。欧州は2022年11月にニルセビマブを承認し、FDAも2023年7月にそれに続いた。メルクのクレスロビマブは、同様のモノクローナル抗体であり、後期臨床試験段階にある。[ 54 ]
世界的に、RSVは乳幼児および5歳未満の小児における細気管支炎および肺炎の主な原因です。重篤な感染症のリスクは生後最初の6か月間が最も高くなります。RSVに感染した人のうち、2～3%が細気管支炎を発症し、入院が必要となります。[ 82 ]毎年、世界中で約3,000万人の急性呼吸器疾患と6万人以上の小児死亡がRSVによって引き起こされています。推定では、乳幼児の87%が18か月までにRSV感染を経験し、ほぼすべての子供が3歳までに感染します。米国では、RSVは5歳未満の小児の急性呼吸器感染症による入院の最大20%の原因となっています。しかし、RSV関連の死亡の大部分は、基本的な支援ケアを受けられない低所得国で発生しています。[ 3 ]
パリビズマブまたはニルセビマブ（いずれもモノクローナル抗体製剤）の予防投与により、高リスク乳児におけるRSウイルス感染を予防できる。最もリスクの高い乳児においては、RSウイルス感染および入院を予防するための受動免疫療法も利用可能である。
2024年のJAMA Openの記事では、乳幼児突然死症候群（SUID）の増加は、2021年のRSVの異常な急増と関連している可能性があると示唆されました。[ 83 ]研究者らは、 CDCの記録を使用して14,000件以上のSUID症例を分析し、出生10万人あたりの発生率が2019年から2021年の間に10%増加したことを発見しました。[ 84 ]この研究では、SUIDのリスクが2021年6月から12月にかけて最も高かったことが明らかになり、これは2020年にウイルスが典型的な冬のパターンから逸脱した後、RSV入院のオフシーズンの急増と一致していました。[ 84 ]
健康な若年成人がRSVによる重篤な疾患を発症し入院を要することはまれである。しかし、高齢者や基礎疾患として心臓や肺の疾患を持つ人など、特定の成人集団では、RSVは罹患率と死亡率の重要な原因として認識されている。高齢者におけるRSVの臨床的影響はインフルエンザと同程度と推定されている。[ 31 ]毎年、介護施設の入居者の約5～10%がRSVに感染し、肺炎や死亡率がかなり高い。RSVは、成人の市中肺炎の2～5%の原因でもある。[ 31 ]
成人および小児ともに、免疫抑制はRSV感染に対する感受性を高めます。HIV感染児は急性疾患を発症しやすく、HIV非感染児に比べて入院が必要となる可能性が3.5倍高くなります。[ 3 ]骨髄移植患者は骨髄生着前が特にリスクが高く、この集団におけるウイルス感染症のほぼ半分がRSVによるものです。この集団では、RSV肺炎患者の死亡率が最大80%に達することも示されています。[ 31 ]感染は地域社会で発生する可能性がありますが、免疫不全者における症例の30～50%は院内感染であると考えられています。[ 31 ]
RSVの季節性は世界中で異なります。温帯気候では、感染率は寒い冬の月に最も高くなる傾向があります。これは、屋内の混雑の増加と低温でのウイルスの安定性の増加に起因することが多いです。しかし、熱帯および北極圏の気候では、年間の変動は明確ではなく、雨季に多く見られるようです。[ 2 ] [ 3 ]毎年流行するのは、一般的に複数の異なるウイルス株の存在によるものです。サブタイプAとBのウイルスは、特定の地理的地域内で同時に流行することがよくありますが、グループAのウイルスの方がより一般的です。[ 31 ]
ある研究では、RSV細気管支炎で入院した55人の乳児におけるRSV特異的T細胞応答を調査し、これらの応答は急性期と回復期の両方で同様であり、その後のRSV感染後には増加しないことがわかった。[ 46 ]これは、RSV特異的T細胞応答が再感染を防げず、再感染後に体内で効果的に増殖しない可能性があることを示唆している。しかし、これらの細胞は肺の特定の領域に存在し、動物実験で見られるように、二次感染に対してより強く反応する可能性がある。例えば、マウスを用いた研究では、「成人期における再感染に対するBALF炎症反応の程度は、初回感染時の年齢によって決定される」ことが示された。[ 46 ]また、この研究では、「新生児感染は宿主をTh2偏向応答を発達させるように準備する」という点でパターンが異なることも明らかになった。 [ 46 ]この現象の背後にある正確なメカニズムは依然として不明である。新生児がRSVに初めて遭遇した際にIFN-γ産生が不足していることが、おそらく未熟な免疫系が原因で、Th2偏向反応の出現を可能にし、それが持続し、その後のRSV感染時に再び引き起こされる可能性がある。[ 46 ]しかし、IFN-γレベルの変動だけでこの感受性期間を説明できるとは考えにくい。IL-13はこのプロセスにおいて調節因子として重要な役割を果たしているようだ。IL-13は肺に存在するタンパク質である。これは「アレルギー性喘息のメディエーター」であり、「好酸球性炎症、粘液分泌、気道過敏性の調節」を担当している。[ 85 ]
COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2感染は、 RSV感染のリスクを高める可能性がある。[ 86 ] 2022年11月、新生児のRSV入院率は2018年の7倍だった。[ 87 ]これに加えてインフルエンザの流行が拡大したため、米国オレゴン州は非常事態宣言を出した。[ 87 ]小児病院協会と米国小児科学会は、ジョー・バイデン米大統領に非常事態宣言を出すよう要請した。[ 88 ]
2024年に実施されたRSV感染症で入院した成人6,248人を対象とした横断研究の結果から、急性心臓イベントはRSV感染症で入院した高齢者に多く見られ、重篤な臨床転帰と関連していることが示唆された。RSVで入院した50歳以上の人のほぼ4分の1が急性心臓イベント（最も多いのは急性心不全）を経験しており、その中には既往の心血管疾患がない成人の12人に1人（8.5%）も含まれていた。急性心臓イベントを経験した患者は、経験しなかった患者に比べて重篤な転帰となるリスクがほぼ2倍高かった。[ 89 ] [ 90 ]