キープ1

キープ1
利用可能な構造
ＰＤＢ	オルソログ検索: PDBe RCSB
PDB IDコードのリスト
	1U6D、1ZGK、2FLU、3VNG、3VNH、3ZGC、3ZGD、4CXI、4CXJ、4CXT、4IFJ、4IFL、4IFN、4IN4、4IQK、4L7B、4L7C、4L7D、4N1B、4XMB
識別子
エイリアス	KEAP1、INrf2、KLHL19、ケルチ様ECH関連タンパク質1
外部ID	オミム：606016; MGI : 1858732;ホモロジーン: 8184;ジーンカード：KEAP1; OMA :KEAP1 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト）
クロ。	19番染色体（ヒト）
終わり	10,503,558 bp
遺伝子の位置（マウス）
クロ。	9番染色体（マウス）
終わり	21,150,657 bp
RNA発現パターン
	トップの表現
	太ももの筋肉; ; 腓腹筋; ; 心の頂点; ; 腹直筋の骨格筋組織; ; 子宮内膜間質細胞; ; 大腿四頭筋; ; 外側広筋; ; C1セグメント; ; 臀筋; ; 上腕二頭筋の骨格筋組織;
	トップの表現
	視索上核; ; 上行大動脈; ; 太ももの筋肉; ; 大動脈弁; ; 三叉神経節; ; パネートセル; ; 弓状核; ; 腎小体; ; 背側被蓋核; ; 骨格筋組織;
	参照表現データの詳細
	参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー
分子機能	転写因子結合; ユビキチンタンパク質転移酵素活性; タンパク質結合; タンパク質ホモ二量体化活性; 無秩序なドメイン特異的結合; 同一のタンパク質結合;
細胞成分	細胞質; Cul3-RING ユビキチンリガーゼ複合体; 核質; 微小管形成中心; 胴体; 小胞体; アクチンフィラメント; 核; 細胞質; タンパク質含有複合体;
生物学的プロセス	インターロイキン4に対する細胞反応; 表皮細胞分化の調節; 転写の調節、DNAテンプレート; 子宮内胎児発育; プロテアソームユビキチン非依存性タンパク質分解プロセス; DNA結合転写因子活性の負の制御; 転写、DNAテンプレート; タンパク質のユビキチン化; プロテアソームユビキチン依存性タンパク質分解プロセスの正の制御; 転写因子の細胞質隔離; タンパク質の脱ユビキチン化; 翻訳後タンパク質修飾; ウイルスプロセス;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	9817
	50868
	ENSG00000079999
	ENSMUSG00000003308
	Q14145
	翻訳:
	NM_012289 ; NM_203500
	NM_001110305 ; NM_001110306 ; NM_001110307 ; NM_016679
	NP_036421 ; NP_987096
	NP_001103775 ; NP_001103776 ; NP_001103777 ; NP_057888
	ウィキデータ
人間の表示/編集	マウスの表示/編集

ケルチ様ECH関連タンパク質1は、ヒトではKeap1遺伝子によってコードされるタンパク質である。^[5]

構造

Keap1 には 4 つの独立したタンパク質ドメインがあります。N末端の Broad 複合体、Tramtrack、Bric-à-Brac (BTB) ドメインには、ストレス感知において重要なシステインの一つである Cys151 残基が含まれています。介在領域 (IVR) ドメインには、ストレス感知に重要なシステインの第 2 グループである 2 つの重要なシステイン残基、Cys273 と Cys288 が含まれています。二重グリシン反復 (DGR) とC 末端領域ドメインが連携してβ プロペラ構造を形成し、ここで Keap1 はNrf2と相互作用します。

インタラクション

Keap1は抗酸化応答のマスターレギュレーターであるNrf2と相互作用することが示されており、これは酸化ストレスの改善に重要である。^[6]^[7]^[8]

静止状態では、Nrf2はKeap1と結合して細胞質に固定され、Nrf2のユビキチン化とそれに続くタンパク質分解を促進する。このような細胞質でのNrf2の隔離とさらなる分解は、Keap1がNrf2を抑制する効果をもたらすメカニズムである。Keap1は腫瘍抑制遺伝子であるだけでなく、転移抑制遺伝子でもある。^[9]

最近、いくつかの興味深い研究により、NRF2 制御における隠れた回路も特定されています。マウス Keap1 (INrf2) 遺伝子において、Lee ら^[10]は、マイナス鎖に位置する ARE が Nrf2 活性化と Keap1 転写を微妙に結び付けることができることを発見しました。ヒトリンパ球における NRF2 の占有率を調べたところ、Chorley らは、KEAP1 プロモーター領域内の約 700 bp の遺伝子座が、全ゲノム規模でも一貫してトップランクに濃縮されていることを特定しました。^[11]これらの基本的な発見は、NRF2 と KEAP1 の相互影響パターンを示しています。ヒトの癌、特にヒトの扁平上皮癌で特徴付けられる NRF2 駆動型 KEAP1 発現は、^[12] NRF2 シグナル伝達制御を理解するための新しい視点を示しています。

薬物ターゲットとして

Nrf2の活性化は抗酸化および抗炎症反応の協調を導き、Keap1はNrf2の活性化を抑制するため、Keap1は非常に魅力的な薬剤標的となっている。^[13]^[14]^[15]^[16]

抗酸化炎症調節剤（AIM）として知られる一連の合成オレアントリテルペノイド化合物がReata Pharmaceuticals, Inc.によって開発されており、Keap1- Nrf2経路の強力な誘導剤であり、Keap1依存性のNrf2ユビキチン化を阻害し、 Nrf2の安定化と核移行、それに続くNrf2標的遺伝子の誘導につながる。^[要出典]このシリーズのリード化合物であるバルドキソロンメチル（別名CDDO-MeまたはRTA 402）は、 2型糖尿病患者の慢性腎臓病（CKD）の治療薬として後期臨床試験中であり、これらの患者の腎機能マーカーを改善する能力を示した。^[^要出典^]しかし、第3相試験は安全性の懸念のために中止された。

人間の健康

KEAP1の機能喪失につながる変異は家族性癌とは関連がないが、多結節性甲状腺腫になりやすい体質にさせる。甲状腺腫形成につながるメカニズムとして提案されているのは、甲状腺がホルモンを産生する際に経験する酸化還元ストレスがKEAP1のヘテロ接合性の喪失を選択し、甲状腺腫を引き起こすというものである。^[17]

ギャラリー

(a) NRF2とKEAP1タンパク質ドメイン。(b) KEAP1はBTBドメインを介してホモ二量体化し、ケルチドメインを介してKEAP1はETGEおよびDLGモチーフでNRF2と相互作用する^[17]
NRF2/KEAP1経路と細胞代謝の関係^[17]

参考文献

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さらに読む

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