シグナル伝達経路 AhRシグナル伝達経路 [ 16 ] アリール炭化水素受容体（AhR、青）、AhR相互作用タンパク質 （XAP2、黄）、および熱ショックタンパク質90β （Hsp90、赤）の複合体。AhRとHsp90はそれぞれ インジルビン とADP に結合している。
TGF-βサイトカインは、アクチビン、Nodalサブファミリー、骨形成タンパク質、成長および分化因子、およびミュラー管阻害因子サブファミリーを含むシグナル伝達タンパク質ファミリーのメンバーです。TGF-βシグナル伝達は、脊椎動物および無脊椎動物において、細胞増殖の抑制、アポトーシスの促進、分化の誘導、および発生運命の決定により、細胞生理学および発生において重要な役割を果たします。[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]
受容体活性化 リガンドがAhRに結合すると、AIPが放出され、bHLH領域に位置するNLSが露出し、[ 47 ] [ 48 ] [ 40 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 40 ] [ 50 ] [ 52 ]
AhR/ARNT複合体の古典的な認識モチーフは、AhR応答性遺伝子のプロモーター領域にあるコンセンサス配列5'-T/GNGCGTGA/CG/CA-3' [ 54 ] [ 55 ] 領域 にあるコンセンサス配列5'-T/GNGCGTGA/CG/CA-3' [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]
生理学および毒性学における機能的役割
開発における役割 進化の観点から見ると、AhR の最も古い生理的役割は発生にある。AhR は無脊椎動物 から進化し、正常な発生過程においてリガンド非依存的な役割を果たしていたと考えられている。[ 61 ] ショウジョウバエ spineless (ss) は、触角と脚の遠位節の発生に必要である。[ 62 ] [ 63 ] Ss は 、哺乳類の Arnt のホモログであるtango (tgo)と二量体を形成し、遺伝子転写を開始する。脊椎動物 における受容体の進化は 、リガンド結合能力をもたらし、煙の多い火災に対する耐性を人間が獲得するのに役立った可能性がある。発生中の脊椎動物では、AhR は細胞増殖と分化に役割を果たしているようだ。[ 64 ]明確な内因性リガンドがないにもかかわらず、AhR は造血、 [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] 69 ] および肝細胞 [ 70 ] よう は [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]
適応的反応と生得的反応 適応応答は、異物代謝酵素の誘導として現れる。この応答の証拠は、TCDD曝露の結果として生じるシトクロムP450ファミリー1サブファミリーAポリペプチド1（Cyp1a1）の誘導から最初に観察され、これはAhRシグナル伝達経路の活性化に直接関係していることが判明した。[ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] CYP1A1 、CYP1A2 、CYP1B1 、NQO1、ALDH3A1、UGT1A2、およびGSTA1からなるフェーズIおよびフェーズII代謝酵素の「AhR遺伝子バッテリー」が同定された。[ 77 ] 脊椎動物は、AhRが結合して生体内変換 と排泄を促進できる基質の範囲が広いことからわかるように、幅広い化学物質を検出できるこの機能を持っていると考えられます。AhRはまた、食品中の有毒化学物質の存在を知らせ、そのような食品に対する嫌悪感を引き起こす可能性があります。[ 78 ]
AhRの活性化は、インターロイキン22 のアップレギュレーション[ 79 ] Th17 応答のダウンレギュレーション[80]を介して、免疫応答と炎症の抑制にも重要であるようです[67]。AHRの ノック ダウン は 、 主 にTHP-1細胞 における自然免疫遺伝子の発現をダウンレギュレーションします[ 81 ]
毒性反応 適応応答の延長として、AhR活性化によって引き起こされる毒性応答があります。毒性は、AhRシグナル伝達の2つの異なる経路から生じます。1つ目は、適応応答の副作用であり、代謝酵素の誘導によって毒性代謝物が生成されることです。例えば、AhRのリガンドである多環芳香族炭化水素ベンゾ[ a ]ピレン（BaP）は、いくつかの組織で CYP1A1 とCYP1B1 を誘導することにより、自身の代謝と生物活性化を誘導し、毒性代謝物を生成します。[ 82 ] [ 83 ] マイクロアレイ解析は 、この応答を理解し特徴付ける上で最も有益であることが証明されています。[ 64 ] [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ]
異物代謝酵素は、化学物質の変換と排泄によって代謝プロセスを助けます。CYP1A1の最も強力な誘導物質は2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン （TCDD）です。さらに、TCDDは催奇形性、免疫抑制、腫瘍促進など、広範囲にわたる生化学的および毒性効果を誘発します。TCDDおよびその他の多環芳香族炭化水素（PAH）によって引き起こされる効果のほとんどすべては、TCDDに対する高い結合親和性を持つAhRを介して媒介されることが知られています。[ 44 ]
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