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| アロックス12 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | ALOX12、12 -LOX、12S-LOX、LOG12、アラキドン酸12-リポキシゲナーゼ、12S型 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 152391; MGI : 87998; HomoloGene : 560; GeneCards : ALOX12; OMA :ALOX12 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ALOX12（EC 1.13.11.31）は、アラキドン酸12-リポキシゲナーゼ、12-リポキシゲナーゼ、12 S -リポキシゲナーゼ、12-LOX、12 S -LOXとしても知られ、ヒトでは他のリポキシゲナーゼとともに染色体17p13.3に位置するALOX12遺伝子によってコードされるリポキシゲナーゼ型酵素です。 [5] [6] ALOX12は、663個のアミノ酸からなる 75キロダルトンのタンパク質です。
命名法
| アラキドン酸12-リポキシゲナーゼ | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.13.11.31 | ||||||||
| CAS番号 | 82391-43-3 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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ALOX12 の他の系統名には、12S-リポキシゲナーゼ、血小板型 12-リポキシゲナーゼ、アラキドン酸:酸素 12-酸化還元酵素、デルタ 12-リポキシゲナーゼ、12 デルタ-リポキシゲナーゼ、および C-12 リポキシゲナーゼがあります。ALOX12 は、血小板型 12-リポキシゲナーゼと呼ばれることが多く、マウス、ラット、牛、豚には見られますが、人間には見られない白血球型 12-リポキシゲナーゼとは区別されます。これらの動物種の白血球型12-リポキシゲナーゼは、ヒトALOX15と73-86%のアミノ酸同一性を共有していますが、ヒト血小板型12-リポキシゲナーゼとの同一性は57-66%に過ぎず、ALOX15と同様に、アラキドン酸を主に15( S )-ヒドロペルオキシ-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -エイコサテトラエン酸（すなわち15( S )-HpETE、15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸を参照）に代謝します。[7]したがって、げっ歯類白血球12-リポキシゲナーゼはALOX15の相同遺伝子とみなされ、 Alox15と命名されています。[8]
ヒト ALOX12 および ALOX15 は、げっ歯類白血球型ALOX12およびALOX15とともに、アラキドン酸を 12( S )-HpETE と 15( S )-HpETE の両方に代謝し、膜リン脂質にエステル化されたアラキドン酸に対して同じ代謝を行う能力に基づいて、一般に 12/15-リポキシゲナーゼと呼ばれています。ヒト ALOX15B は 15( S )-HpETE を生成しますが、12( S )-HpETE は生成しないため、12/15-リポキシゲナーゼとはみなされません。[9] 機能研究の主なモデルであるラットとマウスを用いた病態生理学におけるALOX12の役割に関する研究は複雑である。なぜなら、どちらの種も12( S )-HETEを優位に生成するリポキシゲナーゼを持たず、したがって代謝的にALOX12と同等であるからである。[7] [9]例えば、ノックアウト法を用いてAlox12を欠損させたマウスでAlox12について推定される機能は、これら2つの酵素の代謝活性の相違により、ヒトにおけるALOX12の同様の機能を示さない可能性がある。ALOX12の機能は、アラキドン酸を主に15( S )-HpETEに代謝するが、より少量ではあるが依然としてかなりの量の12( S )-HpETEも生成するヒトALOX15によってさらに不明瞭になっている（ALOX15を参照）。
ALOX12 は、アラキドン酸を12( S )-HpETEのR 立体異性体、すなわち 12( R )-ヒドロペルオキシ-5 Z ,8 Z ,10 E ,14 Z -イコサテトラエン酸 (12( R )-HpETE) に代謝するアラキドン酸 12-リポキシゲナーゼ、12R 型 (ALOX12B) とも区別されます。この生成物は 12( S )-HpETEとは非常に異なる病態生理学的役割を持ちます( ALOX12Bを参照)。
発見
ALOX12は、もともとアラキドン酸12-リポキシゲナーゼと呼ばれていましたが、1974年にノーベル賞受賞者のベングト・I・サミュエルソンと彼の有名な同僚であるマッツ・ハンバーグによって初めて特徴付けられ、ヒト血小板はアラキドン酸を、よく知られたシクロオキシゲナーゼ経路によってプロスタグランジンと12-ヒドロキシヘプタデカトリエン酸に変換するだけでなく、シクロオキシゲナーゼに依存しない経路によって12( S )-ヒドロペルオキシ-5,8,10,14-エイコサテトラエン酸に変換することを示しました。この活性は、特徴付けられた最初の哺乳類のリポキシゲナーゼ活性でした。[10] 1975年、この代謝物がヒト好中球の走化性をシミュレートすることを示す研究で、この代謝物に最初の生物学的活性が関連付けられました。[11]その後数年間で、ヒトALOX12は精製され、生化学的に特徴付けられ、その遺伝子が分子的にクローニングされました。[7] [12]
組織分布
主にmRNAの存在に基づくと、ヒトALOX12は主に血小板と白血球に分布しており、表皮基底層（特に乾癬の皮膚病変）、膵臓内のランゲルハンス島、および特定の癌にも低レベルで分布しています。[13]
酵素活性
ALOX12 活性の制御は、主に細胞刺激によって膜リン脂質の貯蔵庫から放出される多価不飽和脂肪酸 (PUFA) 基質の利用可能性に依存しているようです。[ 14 ]この酵素は、アラキドン酸(アラキドン酸とも呼ばれ、化学的には 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -エイコサテトラエン酸とも呼ばれる) と O 2 (すなわち酸素)を基質とし、その生成物が12 S -ヒドロペルオキシ-5 Z ,8 Z ,10 E ,14 Z -エイコサテトラエン酸 (すなわち 12 S -ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸または 12 S -HpETE) である以下の化学反応を行うことでアラキドン酸代謝に関与します。[10] [15]
- アラキドン酸 + O 2 → 12 S -ヒドロペルオキシ-5 Z ,8 Z ,10 E ,14 Z -エイコサテトラエン酸
細胞内では、12 S HpETEはALOX12自体、ALOXE3、またはおそらくまだ完全には特定されていない他のヘポキシリン合成によってさらに代謝され、ヘポキシリンA3（8 R/S -ヒドロキシ-11,12-オキシド-5 Z、9 E、14 Z -エイコサトリエン酸）およびB3（10 R/S -ヒドロキシ-11,12-オキシド-5 Z、8 Z、14 Z -エイコサトリエン酸）になる可能性がある：[16] [17] [18]
- 12 S -ヒドロペルオキシ-5Z,8Z,10E,14Z-エイコサテトラエン酸 → 8 R/S -ヒドロキシ-11,12-オキシド-5 Z ,9 E ,14 Z -エイコサトリエン酸 + 10 R/S -ヒドロキシ-11,12-オキシド-5 Z ,8 Z ,14 Z -エイコサトリエン酸
ヘポキシリンは、特定の炎症反応を促進し、痛みの知覚（すなわち触覚異痛症）を高め、局所血流を調節し、動物モデルにおける血圧の調節に寄与することができる（ヘポキシリンを参照）。しかし、より一般的には、12 S -HpETEは、遍在する細胞ペルオキシダーゼ活性によって急速にヒドロキシル生成物に還元され、12 S -ヒドロキシ-5 Z、8 Z、10 E、14 Z -エイコサテトラエン酸、すなわち12-ヒドロキシエイコサテトラエン酸または12 S -HETEを形成する： [19]
- 12 S -ヒドロペルオキシ-5( Z ),8( Z ),10( E ),14( Z )-エイコサテトラエン酸 → 12 S -ヒドロキシ-5( Z ),8( Z ), 10( E ),14( Z )-エイコサテトラエン酸
12 S -HETE は炎症反応を促進し、皮膚の痒み（つまり、かゆみ）の知覚に関与している可能性があり、動物モデルでは局所的な血流を調節します。また、培養されたヒト癌細胞の悪性行動や、動物モデルにおける特定の癌の増殖を促進します（ 12-HETEを参照）。アラキドン酸と 12( S )-HETE はそれぞれ ALOX12 の主な基質と生成物ですが、この酵素は他の PUFA も代謝します。
オメガ3脂肪酸であるドコサヘキサエン酸（DHA、すなわち4( Z )、7( Z )、10( Z )、13( Z )、16( Z )、19( Z )-ドコサヘキサエン酸を14( R )-ヒドロペルオキシ-4( Z )、8( Z )、10( Z )、12( E )、16( Z )、19( Z )-ドコサヘキサエン酸）（すなわち17-ヒドロペルオキシ-DHA）に代謝する。
その後、ALOX12または未確認のエポキシダーゼ型酵素がこの中間体をエポキシド、13,14-エポキシ-4( Z )、7( Z )、9( E )、11( E )、16( Z )、19( Z )-ドコサヘキサエン酸（すなわち13,14-e-マレシン）に代謝する可能性がある。
これはさらに、未確認のエポキシド加水分解酵素型酵素によって、7 R、14 S -ジヒドロキシ-4 Z、8 E、10 E、12 Z、16 Z、19 Z -ドコサヘキサエン酸（すなわち、マレシン1）に代謝されます。
- DHA → 17-ヒドロペルオキシ-DHA → 13,14-e-マレシン → マレシン-1
マレシン 1 は、12( S )-HETE およびヘポキシリンの活性に対抗する可能性のある一連の活性を有し、抗炎症、鎮痛、およびその他の防御活性を有する特殊プロ解決メディエーター(SPM) と呼ばれる PUFA 代謝物のクラスのメンバーです。[20] ALOX12は、細胞間代謝と呼ばれる2つの細胞反応においてロイコトリエンA4 （LTA4）にも作用します。ヒト好中球はアラキドン酸を5,6-エポキシドであるLTA4に代謝し、この中間体を近くの好中球に放出し、好中球はそれをリポキシンA4（5 S、6 R、15 S -トリヒドロキシ-7 E、9 E、11 Z、13 Z -エイコサテトラエン酸）とリポキシンB4（5 S、14 R、15 S -トリヒドロキシ-6 E、8 Z、10 E、12 E -エイコサテトラエン酸）に代謝します。両方のリポキシンは、多くのSPM様活性を持つSPMです（リポキシンを参照）。[21] ALOX12 は、少量の DHA を 17-ヒドロペルオキシ-DHA、11-ヒドロペルオキシ-DHA、8,14-ジヒドロキシ-DHA などの二次産物に代謝する可能性もあります。 [20] ALOX12 は同様に、5( S )-HETE を 5 S ,12 S -ジヒドロキシエイコサテトラエン酸 (12,15-ジHETE) に、15 S -HETE を 14,15 S -ジETE に代謝する可能性もあります。[14] これらの化合物の生物活性は十分に評価されていませんが、17-ヒドロペルオキシ-HDHA と、細胞内で急速に変換される還元生成物である 17-ヒドロキシ-HDHA は、培養されたヒト前立腺癌細胞をアポトーシスに誘導することで、その増殖を阻害することが示されている。[22]
動物実験
白血球型12-リポキシゲナーゼであるAlox12（ヒトのALOX15に最も近縁）を欠く、または欠損させたげっ歯類の研究では、この酵素が、a）食事誘発性および/または遺伝誘発性の糖尿病、脂肪細胞/組織機能不全、および肥満の発症および合併症の予防、 b）アテローム性動脈硬化症および脂肪性肝炎の発症 、b）血管収縮、拡張、圧力、リモデリング、および血管新生の調節、c）正常な腎臓、神経、および脳機能の維持、およびd）アルツハイマー病の発症に関与していることが示唆されています。[8] [9] [23]これらの研究では、 Alox12の代謝物が関与していたとしても、どの代謝物が関与していたかは通常不明です。
前臨床研究
メタボリックシンドローム
メタボリックシンドロームは、腹部（中心性）肥満、高血圧、空腹時血糖値の上昇（または顕性糖尿病）、血清トリグリセリドの高値、高密度リポタンパク質（HDL）値の低さという5つの病状のうち少なくとも3つが重なった状態です。ALOX12とその代謝物である12( S )-HETEは、 1型糖尿病または2型糖尿病患者のランゲルハンス島、および病的肥満の2型糖尿病患者の白色脂肪組織の脂肪細胞で増加しています。[8]膵臓島のPP細胞（ガンマ細胞）は、これらの患者でALOX12が発現する唯一の部位ではないにしても、主要な部位であると思われます。[8]研究では、ランゲルハンス島ではALOX12とその12( S )-HETE産物が過剰な活性酸素種と炎症を引き起こし、インスリン分泌β細胞の減少につながり、それによって1型および2型糖尿病が発生すると提唱されており、脂肪組織では、ALOX12、12( S )-HETE、活性酸素種、炎症の過剰が脂肪細胞の機能不全につながるとされています（12-HETE#炎症と炎症性疾患および12-HETE#糖尿病も参照）。実際、ある研究では、ALOX12遺伝子のイントロン領域に位置する一塩基多型rs2073438 [24]が、肥満の若い中国人男性と非肥満の若い男性との比較で、総脂肪量と脂肪率に有意に関連していました。[8] [13] [18] ALOX12と12( S )-HETEも同様に本態性高血圧に関与していることが示唆されている（次のセクションを参照）。したがって、ALOX12とその代謝物は、肥満、糖尿病、高血圧、および/またはメタボリックシンドロームの発症および/または進行に寄与している可能性がある。
血管
ALOX12の選択的だが完全特異的ではない阻害剤は、培養されたヒト内皮細胞の塩基性線維芽細胞増殖因子および血管内皮増殖因子（VEGF）に対する増殖反応を減少させた。この減少は12( S )-HETEによって部分的に回復した。12( S )-HETEはまた、ヒト前立腺細胞株を刺激してVEGFを産生させる。[19]これらの結果は、2つの増殖因子に対する増殖反応には、内皮細胞による12( S )-HETE産生の刺激が関与しており、したがってALOX12は、関節炎や癌疾患を促進する新生血管形成を減少させる標的となり得ることを示唆している。12( S )-HETEはまた、これらの血管の平滑筋BKcaカリウムチャネルを活性化することにより、ヒト冠状動脈の微小循環を拡張させることから、内皮由来過分極因子であることが示唆されている。[9] [19]最後に、ALOX12遺伝子の一塩基変異（R261Q [3957 G>A]）は、ヒトにおける本態性高血圧および尿中12( S )-HETE排泄量の上昇と関連しており、本態性高血圧の一因となっている可能性がある（12-HETE#血圧も参照）。[9] [25]
アルツハイマー病
アルツハイマー病や他の認知症の患者は、年齢を合わせた正常人と比較して、脳脊髄液中の12( S )-HETE（および15( S )-HETE）のレベルが有意に高い。アルツハイマー型認知症様症候群を引き起こすアミロイド前駆体タンパク質および/またはタウタンパク質（タウタンパク質#臨床的意義を参照）のヒト変異遺伝子を有するげっ歯類モデルでの補完的な研究では、12( S )-HETE、15( S )-HETE、および12/15-リポキシゲナーゼ型酵素が、これらの動物におけるアルツハイマー病様症状および所見の発症および進行に関与していることが示唆されている。[23]ある研究では、アルツハイマー病患者の脳組織では対照患者と比較してALOX12 mRNAが増加していることが判明した。[13]これらの結果は、ALOX12（またはALOX15）がヒトのアルツハイマー病の発症に寄与する可能性があることを示唆している。
癌
前立腺がんの研究では、培養されたヒト前立腺がん細胞株がALOX12を過剰発現し、12( S )-HETEを過剰産生し、12( S )-HETEに反応して増殖率の増加、細胞表面のインテグリン発現の増加、生存率の上昇とアポトーシスの遅延、血管内皮増殖因子とMMP9（すなわちマトリックスメタロペプチダーゼ9）の産生の増加がみられることがわかった。選択的（ただし完全ではない）ALOX12阻害剤はこれらの細胞の増殖と生存を低下させた（12-HETE#前立腺がんも参照）。これらの知見は、ALOX12とその12( S )-HETE産物がヒトの前立腺がんの増殖と拡散に寄与している可能性を示唆している。[19]最近、前立腺がん組織におけるALOX12遺伝子の過剰メチル化は、再発率の高さの臨床予測因子と関連していた。[26]いくつかの研究では、12( S )-HETEは他の様々な培養癌細胞株の増殖や関連する悪性化を促進することもわかっています（12-HETE#その他の癌を参照）。[19] ALOX12は、酵母ツーハイブリッド相互作用ライブラリーでスクリーニングされたヒト類表皮癌A431細胞からケラチン5およびLMNAと相互作用することが示されており、これらのタンパク質は、特に腫瘍細胞において12-LOXを制御する候補です。[27]
血小板機能
ALOX12とその主要代謝物である12( S )-HpETEおよび12( S )-HETEはヒト血小板で初めて同定されましたが、血小板機能における役割は依然として議論の余地があり不明です。ALOX12-12( S )-HETE代謝経路は、研究対象の刺激剤と反応に応じて血小板反応を促進または阻害するという二重の機能を果たす可能性がありますが、最終的にはALOX12を阻害することが血小板関連の血液凝固を阻害するのに有用であることが証明される可能性があります。[19]
その他の協会
ALOX12遺伝子には、寄生虫病であるヒト先天性トキソプラズマ症に対する感受性対立遺伝子（rs6502997、[28] rs312462、[29] rs6502998、[30] rs434473 [31]）がある。[13] [32]これらの対立遺伝子を持つ胎児は、この疾患に対する感受性が増加する。
参考文献
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外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト ALOX12 ゲノムの位置と ALOX12 遺伝子の詳細ページ。
さらに読む
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