S-ニトロシル化

生化学において、S-ニトロシル化は、一酸化窒素基（−NO）がタンパク質内のシステインチオールに共有結合してS-ニトロソチオール（SNO）を形成することです。S-ニトロシル化は、細菌、酵母、植物、およびすべての哺乳類細胞において多様な調節的役割を果たしています。^[1]そのため、系統発生全体にわたって細胞シグナル伝達の基本的なメカニズムとして機能し、 NOの生物活性の大部分を占めています。

S -ニトロシル化は、正確に標的化され、^[2]可逆的で、^[3]時空間的に制限され^{[4] [5] 、}脊椎動物の生命に不可欠な赤血球を介した血流の自己調節という典型的な例を含む、広範囲の細胞応答に必要です。^{[7]もともと}生体内で複数の化学経路が関与していると考えられていましたが、蓄積された証拠は、S -ニトロシル化が酵素活性に依存し、ユビキチン化に類似して、協調してNOをタンパク質に結合させる3つのクラスの酵素（S -ニトロシラーゼ）を必要とすることを示唆しています。^[8] 酵素活性のほかに、疎水性と低いpka値も、プロセスの制御に重要な役割を果たしています。^[6] S -ニトロシル化は、Stamlerらによって最初に説明され、内因性および外因性のNO源によるタンパク質の能動的およびアロステリック制御の例を含む、タンパク質機能の制御の一般的なメカニズムとして提案されました。 ^{[9] [10] [11]}生物系におけるS -ニトロシル化の酸化還元化学的メカニズムも同時に説明されました。 ^{[12]その後}S -ニトロシル化によって活動が制御されることが示されたタンパク質の重要な例としては、脳内のNMDA 型グルタミン酸受容体があります。 ^{[13] [14]} NMDA 受容体の刺激後に起こる異常なS -ニトロシル化は、疾患におけるS -ニトロシル化の関与の典型的な例となるでしょう。^[15] S -ニトロシル化は同様に、心臓、気道、骨格筋、免疫系の生理機能と機能不全に寄与し、細胞と組織の幅広い機能を反映しています。^{[16] [17] [18]プロテオームの約 70% が}S -ニトロシル化を受けており、それらの部位の大部分は保存されていると推定されています。 ^[19] S-ニトロシル化はパーキンソン病の病原性媒介にも現れることが知られている。^[20] S-ニトロシル化は生物学において普遍的なものとして確立されており、すべての系統界で発生することが実証されており^[21]、プロトタイプの酸化還元シグナル伝達機構として説明されている。^[22]

S -ニトロシル化の逆は脱ニトロシル化であり、主に酵素制御プロセスです。現在までに複数の酵素が説明されており、それぞれタンパク質と低分子量SNOの脱ニトロシル化を媒介する2つの主要なクラスに分類されます。S -ニトロソグルタチオン還元酵素( GSNOR ) は低分子量クラスの代表例であり、S -ニトロソグルタチオン(GSNO) とGSNOと平衡状態にあるSNOタンパク質の分解を促進します。この酵素は細菌からヒトに至るまで高度に保存されています。^{[23]哺乳類のTrx1および2を含む} チオレドキシン(Trx) 関連タンパク質は、 S -ニトロソタンパク質の直接脱ニトロシル化を触媒します^{[24] [25] [26]} (トランスニトロシル化における役割に加えて^[27] )。異常なS-ニトロシル化（および脱ニトロシル化）は、心臓病^{[18] 、癌、喘息[28] [ 29] [17] 、脳卒中[30]} 、慢性変性疾患（パーキンソン病やアルツハイマー病など）^{[31] [32] [33]} 、筋萎縮性側索硬化症（ALS）^[34]などの神経疾患を含む複数の疾患に関与していることが示唆されている。

S -ニトロシル化のもう一つの興味深い側面は、タンパク質のトランスニトロシル化です。これは、SNOから別のタンパク質の遊離チオールへのNO部分の転移です。細胞質のタンパク質ジスルフィド酸化還元酵素であるチオレドキシン（Txn）とカスパーゼ3は、トランスニトロシル化が細胞死の制御に重要である良い例です。^[6]別の例としては、酸素欠乏条件下での哺乳類HbのSNO-Hbへの構造変化が、AE1（アニオン交換、膜タンパク質）への結合を助け、次に後者でトランスニトロシル化されます。^[35] Cdk5（神経特異的キナーゼ）は、ADなどのさまざまな神経変性疾患でシステイン83と157でニトロシル化されることが知られています。このSNO-Cdk5は次にニトロシル化されたDrp1であり、そのニトロシル化された形態は治療ターゲットと見なすことができます。^[36]