C3a（補体）

C3a は補体成分 3の分解により形成されるタンパク質の 1 つで、もう 1 つはC3bです。C3a は 77 残基のアナフィラトキシンで、クラス A G タンパク質共役受容体である C3a 受容体 (C3aR) に結合します。免疫応答に大きな役割を果たします。

C3a分子はGPCR C3a受容体を介して反応を誘発します。他のアナフィラトキシンと同様に、C3aはカルボキシ末端アルギニンの切断によって制御され、炎症機能が低下した分子（C3aデスアルギニン）になります。^[1]

C3aは補体系のエフェクターであり、T細胞の活性化と生存、^[2] 血管新生の刺激、^[3] 走化性、肥満細胞の脱顆粒、^[4]マクロファージの活性化など、さまざまな機能を持っています。^{[5]炎症誘発反応と抗炎症反応の両方を持つことが示されており、その活性は}C5aの炎症誘発効果を打ち消すことができます。^[6]

マウスを使った初期研究では脳卒中後の効果的な治療法が実証されており、人間への応用の可能性があるかどうかを判断するためのさらなる調査が行われています。^[7]

C3aは、分子量が約10kDaの、強塩基性で高カチオン性の77残基タンパク質です。^[8]残基17-66は、3つの反平行ヘリックスと3つのジスルフィド結合で構成されており、タンパク質に安定性を与えています。N末端は4番目の柔軟なヘリックス構造で構成され、C末端は無秩序です。^[9] C3aには調節プロセスと相同構造があり、補完成分C5aと36%の配列同一性を共有しています。^[1]

C3aは、 C3a受容体（C3aR）と呼ばれる482残基のGタンパク質共役受容体を介して免疫応答を誘導する。C3aRはC5aRと同様に構造的に相同であるが、160を超えるアミノ酸を含む細胞外ドメインを含む。 ^[10] C3aとC3aR間の相互作用の特定の結合部位は不明であるが、細胞外ドメインのアミノ酸の1つであるチロシン174の硫酸化がC3aの結合に必要であることが示されている。^[11]また、C3aRのN末端はリガンド結合に必要ではないことも実証されている。^[12]

C3a の形成は、C3 転換酵素によって触媒される反応で補体成分 3が活性化および切断されることによって起こります。活性化には 3 つの経路があり、それぞれが抗原オプソニン化に関与する C3a とC3bの形成につながります。常に活性な代替経路以外に、C3a の形成は病原体感染によって引き起こされます。

補体活性化の古典的経路は、C1rおよびC1sセリンプロテアーゼからなるC1複合体が、病原体に結合したIgMまたはIgG抗体のFc領域を認識することで開始されます。C1qはC1複合体を活性化することで古典的経路を媒介し、C4とC2をより小さな断片（C4a、C4b、C2a、C2b）に切断します。C4aとC2bはC4bC2bを形成し、C3コンバーターゼとしても知られています。^[13]

レクチン経路は、マンナン結合レクチンやフィコリンなどのパターン認識受容体が抗原上の糖を含む病原体関連分子パターンを認識して結合すると活性化されます。 ^[14]これらの結合した受容体は、C1複合体と同様のタンパク質分解活性を持つマンノース結合レクチン関連セリンプロテアーゼ（MASP）と複合体を形成します。MASPはC4とC2を切断し、C3コンバーターゼの形成を引き起こします。^[15]

補体活性化の代替経路は、通常、血漿中の低濃度で、ティックオーバーと呼ばれるプロセスを通じて常に活性化しており、このプロセスでは、C3 が自発的に活性型 C3(H _{2 O) に加水分解されます。この活性化により、C3(H 2} O)のチオエステルドメインの構造変化が誘発され、因子 B と呼ばれる血漿タンパク質に結合できるようになります。この複合体は、その後、セリンプロテアーゼである因子 Dによって切断され、C3b(H _{2 O)Bb、つまり液相 C3 変換酵素を形成します。この複合体は、グロブリンタンパク質である}プロペルジンに結合して安定化した後、C3a と C3b の形成を触媒する能力があります。 ^[16]

アナフィラトキシンは、組織内で炎症誘発反応を誘発する小さな補体ペプチドです。C3a は主に、アナフィラトキシンとして自然免疫および獲得免疫反応において、複数の炎症経路を緩和および活性化する役割を果たすと考えられています。

C3aがC3aRに結合すると、自然免疫において、内皮細胞の収縮による血管拡張の増加、血管透過性の増加、肥満細胞と好塩基球のヒスタミン脱顆粒、呼吸バーストの誘導とそれに続く好中球、マクロファージ、好酸球による病原体の分解、カチオン性好酸球タンパク質の移動、接着、産生の調節などの役割を果たす。^[17] C3aは肥満細胞と好酸球の走化性にも役割を果たすことができるが、C5aの方がより強力な走化性因子である。^[18]

従来は厳密に炎症促進作用があると考えられていましたが、最近の研究ではC3aはC5aに対抗して抗炎症作用も果たす可能性があることが示されています。さらに、C3aの存在下では好中球の移動と脱顆粒が抑制されます。^[6]

C3a は適応免疫においても重要な役割を果たし、白血球の産生と増殖を調節する。C3a は B 細胞と単球の IL-6 と TNF-α の産生を調節することができ、ヒト C3a は B 細胞分子の産生を用量依存的に調節することでポリクローナル免疫応答を弱めることがわかっている。^[19]抗原提示細胞の CD28 と CD40L 経路に沿った C3aR シグナル伝達も T 細胞の増殖と分化に関与している。^[2] C3aR は TH1 細胞の生成に必要であり、TH1 IL-10 の発現を調節することがわかっているが、樹状細胞上の活性 C3aR が欠如すると、制御性 T 細胞の産生がアップレギュレーションされる。C3 が欠如すると、T 細胞上の IL-2 受容体の発現も減少することがわかっている。^[19]

補体レベルは、コンバターゼ形成と酵素活性を調節することによって調節される。C3コンバターゼ形成は、主に活性C3bとC4bのレベルによって調節される。補因子によって活性化されるセリンプロテアーゼである因子Iは、C3bとC4bを切断し、コンバターゼ形成を防ぐことができる。C3コンバターゼ活性は、C3コンバターゼの半減期を早め、コンバターゼ形成を回避する機能を持つ崩壊促進因子を含む補体制御タンパク質を介して、C3bを不活性化することなく調節される。^[14]

C3a は、他のアナフィラトキシンと同様に、C 末端にアルギニン残基を持っています。血清カルボキシペプチダーゼ Bはプロテアーゼであり、C3a からアルギニン残基を切断して、C3a の desArg 誘導体を形成します。これはアシル化刺激タンパク質 (ASP)としても知られています。C5a desArg とは異なり、このバージョンの C3a には炎症誘発活性はありません。^[1]しかし、ASP は脂肪組織でホルモンとして機能し、脂肪細胞への脂肪酸の移動とトリアシルグリセロールの合成を緩和します。^[20]さらに、ASP は C3a と同様にポリクローナル免疫応答をダウンレギュレーションすることが示されています。^[14]

• Dinasarapu, AR; Chandrasekhar, A; Sahu, A; Subramaniam, S (2012). 「補体 C3 (ヒト)」. UCSD 分子ページ(2). doi :10.6072/H0.MP.A004235.01.

• http://www.merck.com/mmpe/sec13/ch163/ch163d.html