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| ミクロソームエポキシド加水分解酵素 | |||||||||
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| EC番号 | 3.3.2.9 | ||||||||
| CAS番号 | 9048-63-9 | ||||||||
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| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| 可溶性エポキシド加水分解酵素 | |||||||||
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.png/500px-Epoxide_Hydrolase_B_(2E3J).png) 結核菌由来のエポキシド加水分解酵素。[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.3.2.10 | ||||||||
| CAS番号 | 9048-63-9 | ||||||||
| データベース | |||||||||
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| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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エポキシド加水分解酵素( EH ) はエポキシドヒドラターゼとも呼ばれ、エポキシド残基を含む化合物を代謝する酵素です。この残基をエポキシド加水分解反応によって2 つのヒドロキシル残基に変換し、ジオール生成物を形成します。いくつかの酵素は EH 活性を有します。ミクロソームエポキシド加水分解酵素(エポキシド加水分解酵素 1、EH1、または mEH)、可溶性エポキシド加水分解酵素(sEH、エポキシド加水分解酵素 2、EH2、または細胞質エポキシド加水分解酵素)、および最近発見されたものの機能がまだ十分に定義されていないエポキシド加水分解酵素 3 (EH3) とエポキシド加水分解酵素 4 (EH4) は、構造的に密接に関連したアイソザイムです。エポキシド加水分解酵素活性を持つ他の酵素には、ロイコトリエンA4加水分解酵素、コレステロール-5,6-オキシド加水分解酵素、MEST（遺伝子）（Peg1/MEST）、ヘポキシリンエポキシド加水分解酵素などがあります。[2]これらの加水分解酵素は、基質の好みと、それに直接関連する機能によって区別されます。
分類
mEH (EH1)、sEH (EH2)、EH3、および EH4 アイソザイム
ヒトは、4 つのエポキシド加水分解酵素アイソザイム、mEH、sEH、EH3、および EH4 を発現します。これらのアイソザイムは、アルファ/ベータ加水分解酵素フォールドを含む共通の構造と、エポキシドに水を加えて隣接シス (シス-トランス異性を参照) ジオール生成物を形成する共通の反応機構を共有することが知られています ( EH3 および EH4)。ただし、細胞内位置、基質の好み、組織発現、および/または機能は異なります。
えー
mEH は、 C 末端触媒ドメインが細胞質を向いた小胞体結合型（すなわちミクロソーム結合型）酵素として、事実上すべての哺乳類細胞で広く発現している。しかし、一部の組織では、mEH は細胞表面の細胞膜に結合し、触媒ドメインが細胞外空間を向いていることがわかっている。[3] mEH の主な機能は、潜在的に有毒な異物やエポキシド残基（多くの場合、シトクロム P450酵素によるエポキシドへの初期代謝による）を持つその他の化合物をジオールに変換することである。エポキシドは、DNA やタンパク質と付加物を形成する反応性の高い求電子化合物であり、DHA の鎖切断も引き起こす。その結果、エポキシドは遺伝子変異、がん、重要なタンパク質の不活性化を引き起こす可能性がある。[2]生成されるジオールは通常は毒性がないか、あるいはエポキシドの前身よりもはるかに毒性が低く、容易に代謝されて最終的に尿中に排泄されます。[3] [4] mEH はエポキシエイコサトリエン酸(EET)などの多価不飽和脂肪酸の特定のエポキシドも代謝しますが、その活性は sEH よりもはるかに低いため、これらの細胞シグナル伝達化合物の生物活性を制限する上で、mEH は sEH と比較して小さな役割を果たす可能性があります(ミクロソームエポキシド加水分解酵素を参照)。[3]
sEH
sEH は哺乳類細胞で細胞質酵素として広く発現しており、エポキシエイコサトリエン酸(EET)、エポキシエイコサテトラエン酸(EQA)、エポキシドコサペンタエン酸(DPA) を対応するジオールに変換し、それによって細胞シグナル伝達作用を制限または終了させる機能を主に果たしています。この能力において、sEH は動物モデル、そしておそらくはヒトにおいてこれらのエポキシドの影響を制限する上で、生体内で重要な役割を果たしているようです。 [5] [6]しかし、sEH はリノール酸のエポキシド、すなわちベルノリン酸(ロイコトキシン) とコロナ酸(イソロイコトキシン) を、動物モデル、そしておそらくはヒトに対して非常に有毒な対応するジオールに代謝します (ベルノリン酸#毒性、コロナ酸#毒性、可溶性エポキシド加水分解酵素を参照)。 sEH はヘポキシリンエポキシド加水分解酵素活性も有し、生理活性ヘポキシリンを不活性トリオキシリン生成物に変換します (以下の「ヘポキシリンエポキシド加水分解酵素」セクションを参照)。
EH3
ヒトEH3は、エポキシエイコサトリエン酸（EET）とベルノール酸（白血球毒素）を対応するジオールに代謝するエポキシ加水分解酵素活性を持つ、最近特徴付けられたタンパク質です。これらの能力により、 EETの細胞シグナル伝達活性を制限し、白血球毒素の毒性に寄与する可能性があります。[2] [7] EH3の mRNAは、マウスの肺、皮膚、上部消化管組織で最も強く発現しています。[7]ヒト、マウス、またはその他の哺乳類におけるEH3の機能はまだ決定されていませんが、EH3遺伝子は、ヒト前立腺癌組織、特に進行した癌や形態学的に（つまりグリーソンスコア）より悪性度の高い癌の組織において、プロモーター領域のCpG部位で高メチル化されていることが確認されています。これは、この高メチル化によるEH3の遺伝子サイレンシングが、前立腺癌の発症や進行に寄与している可能性があることを示唆しています。 [8] EH3遺伝子のプロモーターにおける同様のCpG部位の過剰メチル化は、他の癌でも検証されている。[9]このプロモーターのメチル化パターンは、まだ検証されていないが、ヒトの悪性黒色腫 でも発見されている。[10]
EH4
EH4遺伝子EPHX4は、アミノ酸配列と構造においてmEH、sEH、EH3と密接に関連したエポキシド加水分解酵素をコードすると予測されている。[7] EH4の活性と機能はまだ定義されていない。[2]
その他のエポキシ加水分解酵素
ロイコトリエンA4加水分解酵素
ロイコトリエン A4 加水分解酵素(LTA4H) は、ロイコトリエン A4 (LTA4、すなわち 5S,6S-オキシド-7 E ,9 E ,11 Z ,14 Z -エイコサテトラエン酸、IUPAC名 4-{(2S,3S)-3-[(1E,3E,5Z,8Z)-1,3,5,8-テトラデカテトラエン-1-イル]-2-オキシラニル}ブタン酸) をジオール代謝物であるロイコトリエン B4 (LTB4、すなわち 5 S ,12 R -ジヒドロキシ-6 Z ,8 E ,10 E ,14 Z -イコサテトラエン酸、IUPA 名LTB4 は、炎症反応や疾患の媒介に関与する白血球の重要なリクルーターおよび活性化因子である。この酵素はアミノペプチダーゼ活性も有し、例えば白血球走化性因子トリペプチドである Pro-Gly-Pro (PGP) を分解する。LTA4AH のアミノペプチダーゼ活性の機能は不明であるが、このペプチドまたは他のアミノペプチダーゼ感受性ペプチドによって引き起こされる炎症反応の抑制に関与していると考えられている。[11] [12] [13]
コレステロール-5,6-オキシド加水分解酵素
コレステロールエポキシド加水分解酵素（ChEH）は、様々な細胞種の小胞体と、それよりは少ないが細胞膜に存在し、肝臓で最も多く発現している。この酵素は、コレステロールの特定の3-ヒドロキシ-5,6-エポキシドを3,5,6-トリヒドロキシ生成物に変換する反応を触媒する（コレステロール-5,6-オキシド加水分解酵素を参照）。[14] ChEHの機能は不明である。[2]
ペグ1/MEST
Peg1/MESTの基質と生理機能は不明ですが、このタンパク質は哺乳類の発生に役割を果たしている可能性があり、その遺伝子（PEG1/MEST）による発現の異常（ゲノムインプリンティングの喪失、過剰発現、プロモータースイッチなど）は、浸潤性子宮頸がん、子宮平滑筋腫、乳がん、肺がん、大腸がんなど、ヒトの特定の種類のがんや腫瘍に関連しています（ MEST（遺伝子）を参照）。[2] [15] [16] [17]
ヘポキシリンエポキシド加水分解酵素
ヘポキシリンエポキシド加水分解酵素またはヘポキシリン加水分解酵素は、現在、アラキドン酸ヘポキシリンA3 およびヘポキシリン B3の生物学的に活性なモノヒドロキシエポキシド代謝物を本質的に不活性なトリヒドロキシ生成物であるトリオキシリンに変換する酵素活性として最もよく定義されています。つまり、ヘポキシリン A3 (8-ヒドロキシ-11,12-オキシド-5 Z、9 E 、14 Z -エイコサトリエン酸) はトリオキシリン A3 (8,11,12-トリヒドロキシ-5 Z、9 E、14 Z -エイコサトリエン酸) に代謝され、ヘポキシリン B3 (10-ヒドロキシ-11,12-オキシド-5 Z、8 Z、14 Z -エイコサトリエン酸) はトリオキシリン B3 (10,11,12-トリヒドロキシ-5 Z、8 Z、14 Z -エイコサトリエン酸) に代謝されます。[18]しかし、この活性は精製されたタンパク質や遺伝子レベルでは特徴付けられておらず[2]、最近の研究では、sEHはヘポキシリンA3をトリオキシリンA3に容易に代謝し、ヘポキシリンエポキシド加水分解酵素活性は、少なくともマウスの肝臓で検出された限りでは、sEHによるものであることが示唆されている。[18] [19]
結核菌
結核の原因物質であるMycobacterium tuberculosis は、少なくとも 6 つの異なるエポキシド加水分解酵素 (形態 AF) を発現します。エポキシド加水分解酵素 B の構造は、酵素がモノマーであり、アルファ/ベータ加水分解酵素フォールドを含むことを明らかにしています。酵素のメカニズムに関する洞察を提供することに加えて、この加水分解酵素は現在、強力な阻害剤の合理的な薬物設計のプラットフォームとして機能しています。特に、尿素ベースの阻害剤が開発されています。これらの阻害剤は、触媒空洞を直接標的とします。エポキシド加水分解酵素 B の構造により、同様のアルファ/ベータフォールドを含む限り、他のすべてのMycobacterium tuberculosis加水分解酵素を阻害する薬物設計が可能になるという仮説があります。加水分解酵素 B の構造にはキャップドメインが含まれており、これが加水分解酵素の活性部位を制御すると仮定されています。 [1] さらに、Asp104、His333、およびAsp302はタンパク質の触媒三位一体を形成し、タンパク質の機能に重要です。現在、結核菌加水分解酵素の他の構造は解明されていません。これらのエポキシド加水分解酵素の薬理学的感受性に関するモデル研究が継続されています。 [20]
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のエポキシド + 加水分解酵素
- エポキシド加水分解酵素の特性評価と精製
