Loading article…
キラーT細胞（T C、細胞傷害性Tリンパ球、CTL、Tキラー細胞、細胞溶解性T細胞、CD8 + T細胞、またはcd8とも呼ばれる）は、がん細胞、ウイルスや細菌などの細胞内病原体に感染した細胞、またはその他の方法で損傷を受けた細胞を殺すTリンパ球（白血球の一種）である。[ 1 ]
ほとんどの細胞傷害性T細胞は、特定の抗原を認識できるT細胞受容体（TCR）を発現しています。抗原とは、免疫応答を刺激する能力を持つ分子であり、多くの場合、がん細胞、ウイルス、細菌、または細胞内シグナルによって産生されます。細胞内の抗原はクラスI MHC分子に結合し、クラスI MHC分子によって細胞表面に運ばれ、そこでT細胞によって認識されます。TCRがその抗原に特異的であれば、クラスI MHC分子と抗原の複合体に結合し、T細胞はその細胞を破壊します。
TCRがクラスI MHC分子に結合するためには、TCRにはCD8と呼ばれる糖タンパク質が伴う必要があり、CD8はクラスI MHC分子の定常部分に結合する。そのため、これらのT細胞はCD8 + T細胞と呼ばれる。
CD8とMHC分子の親和性により、抗原特異的活性化の間、T細胞と標的細胞は密接に結合した状態を維持します。CD8 + T細胞は活性化されるとT細胞として認識され、一般的に免疫系内であらかじめ定義された細胞傷害性役割を持つ細胞傷害性細胞として分類されます。しかし、CD8 + T細胞は、抗腫瘍作用や抗菌作用を持つTNF-αやIFN-γなどのサイトカインを産生する能力も持っています。
免疫系は10億を超える潜在的な抗原を認識しなければなりません。人体には3万個未満の遺伝子しかないため、すべての抗原に対応する遺伝子を持つことは不可能です。その代わりに、骨髄にある数百万個の白血球のDNAが組み換えられ、それぞれ異なる抗原に結合できる独自の受容体を持つ細胞が作られます。受容体の中には人体自身の組織に結合するものもあるため、体が自分自身を攻撃するのを防ぐために、これらの自己反応性白血球は胸腺でのさらなる発達の過程で破壊されます。胸腺の発達と活動にはヨウ素が必要です。[ 2 ]
TCRは通常、α鎖とβ鎖の2つの部分から構成されています。（一部のTCRはγ鎖とδ鎖を持ち、ストレスに対抗する役割を担い、上皮バリアの一部を形成します[ 3 ]）。骨髄の造血幹細胞は胸腺に移動し、そこでβ鎖TCR DNAのV(D)J組換えを起こして、pre-TCRと呼ばれるTCRタンパク質の発生段階を形成します。この再編成が成功すると、細胞はα鎖TCR DNAを再編成して、機能的なα-βTCR複合体を形成します。TCR遺伝子におけるこの高度に可変な遺伝子再編成産物は、異なるTCRを持つ数百万もの異なるT細胞の生成を助け、体の免疫システムが侵入者のほぼすべてのタンパク質に反応できるようにします。T細胞の大部分はαβTCR（αβT細胞）を発現するが、腸などの上皮組織の一部のT細胞はγδTCR（γδT細胞）を発現し、非タンパク質抗原を認識する。後者の特徴は、提示されていない抗原を認識する能力である。さらに、微生物の毒性ショックタンパク質や自己細胞ストレスタンパク質も認識できる。[ 4 ] Tγδ細胞は、感染細胞や形質転換細胞を認識した後、サイトカイン（ IFN-γ、TNF-α、IL-17）やケモカイン（IP-10、リンホタクチン）を産生し、標的細胞の細胞溶解（パーフォリン、グランザイムなど）を誘発し、上皮細胞、単球、樹状細胞、好中球、B細胞などの他の細胞と相互作用できるため、幅広い機能的可塑性を持つ。ヒトサイトメガロウイルスなどの感染症では、特定のTCRを持つ末梢γδT細胞のクローン増殖が見られ、これらの細胞によって媒介される免疫応答の適応性を示している。[ 5 ]
機能的に安定したTCRを持つT細胞は、CD4とCD8の両方の共受容体を発現するため、「ダブルポジティブ」（DP）T細胞（CD4 + CD8 +）と呼ばれます。ダブルポジティブT細胞は胸腺内で様々な自己抗原に曝露され、2つの選択基準を受けます。
MHC-自己抗原複合体に弱く結合するT細胞のみが正の選択を受ける。正の選択と負の選択を生き残った細胞は、TCRがMHCクラスI提示抗原（CD8）を認識するか、MHCクラスII提示抗原（CD4）を認識するかに応じて、シングルポジティブT細胞（CD4 +またはCD8 + ）に分化する。CD8 + T細胞は、クラスI拘束性抗原による活性化を経て成熟し、細胞傷害性T細胞へと分化する。
成熟したT細胞は、抗原との接触回数に応じてさまざまな段階を経ます。まず、ナイーブ（未熟）Tリンパ球は、胸腺に存在するT細胞の初期段階であり、まだTCRに親和性のある抗原に遭遇していません。抗原に少なくとも1回接触したが、その後静止状態または不活性状態に戻ったT細胞は、メモリーT細胞として知られています。この特定の段階は、刺激を受けた特定の抗原に再び反応する準備ができています。最後に、免疫応答が引き起こされると、これらのナイーブT細胞とメモリーT細胞が活性化され、病原体や腫瘍細胞を殺す能力を持つエフェクターT細胞が生じます。[ 6 ] [ 7 ]
これらの細胞の活性化の閾値は非常に高く、そのプロセスは2つの経路で起こり得る。すなわち、胸腺非依存性（感染したAPCによる）経路と胸腺依存性（CD4+ T細胞による）経路である。胸腺非依存性経路では、APCが感染しているため、高度に活性化され、共活性化のための多数の共受容体を発現する。APCが感染していない場合、CD4細胞が関与する必要がある。CD4細胞は、共刺激によってAPCを活性化するか（より一般的）、IL-2を分泌することによってTc細胞を直接活性化する。
活性化が起こると、リンパ球は顆粒をシナプス部位に向けて極性化し、顆粒を放出して「致命的な攻撃」を引き起こします。この時点で、リンパ球は標的細胞から分離し、別の細胞、さらに別の細胞へと移動することができます。標的細胞は約6時間後に死滅し、通常はアポトーシスによって死に至ります。[ 8 ]
クラスI MHCは、赤血球などの無核細胞を除くすべての宿主細胞で発現しています。これらの細胞が細胞内病原体に感染すると、細胞は抗原処理によって外来タンパク質を分解します。その結果、ペプチド断片が生成され、その一部がMHCクラスIによってCD8 + T細胞上のT細胞抗原受容体（TCR）に提示されます。
細胞傷害性T細胞の活性化は、T細胞表面に発現する分子と抗原提示細胞（APC）表面の分子との間の複数の同時相互作用に依存している。例えば、T C細胞活性化の2シグナルモデルを考えてみよう。
ナイーブ CD8 + T 細胞の単純な活性化には、主に成熟した樹状細胞などの専門的な抗原提示細胞との相互作用が必要です。長期記憶 T 細胞を生成し、細胞傷害性 T 細胞の反復刺激を可能にするには、樹状細胞は活性化された CD4 +ヘルパー T 細胞と CD8 + T 細胞の両方と相互作用する必要があります。[ 9 ] [ 7 ]この過程で、CD4 +ヘルパー T 細胞は樹状細胞に「ライセンス」を与え、ナイーブ CD8 + T 細胞に強力な活性化シグナルを与えます。[ 10 ] CD4 + T ヘルパー細胞による抗原提示細胞のライセンス付与は、免疫シナプス形成中に T ヘルパー細胞上の CD154/CD40L と抗原提示細胞上の CD40 受容体との間のシグナル伝達によって進行します。[ 11 ]
ほとんどの場合、活性化は抗原に対するTCRの認識に依存しているが、活性化のための代替経路も報告されている。例えば、細胞傷害性T細胞は、他のCD8 T細胞に標的とされると活性化され、後者の寛容化につながることが示されている。[ 12 ]
活性化されたT細胞は、 T細胞の増殖・分化因子であるサイトカインインターロイキン2 （IL-2）の助けを借りてクローン増殖を起こします。これにより、標的抗原に特異的な細胞の数が増加し、これらの細胞は体内を移動して抗原陽性の体細胞を探し出すことができます。
感染または機能不全の体細胞に曝されると、T C細胞は細胞毒素であるパーフォリン、グランザイム、グラニュリシンを放出します。パーフォリンの作用により、グランザイムは標的細胞の細胞質に入り込み、そのセリンプロテアーゼ機能がカスパーゼカスケードを誘発します。カスパーゼカスケードは一連のシステインプロテアーゼであり、最終的にアポトーシス（プログラム細胞死）を引き起こします。これは「致死的なヒット」と呼ばれ、標的細胞の波状死を観察することができます。[ 13 ] T C細胞は、細胞膜に存在する高い脂質秩序と負に帯電したホスファチジルセリンのため、パーフォリンとグランザイムの細胞毒素の影響に対して耐性があります。[ 14 ]
アポトーシスを誘導する2つ目の方法は、T C細胞と感染細胞との細胞表面相互作用によるものです。T C細胞が活性化されると、表面タンパク質であるFASリガンド（FasL）（Apo1L）（CD95L）を発現し始め、これが標的細胞上に発現しているFas （Apo1）（CD95）分子に結合します。しかし、このFas-Fasリガンド相互作用は、T Cエフェクター細胞の細胞溶解活性よりも、発生過程における不要なTリンパ球の除去や特定のT H細胞の溶解活性にとってより重要であると考えられています。FasとFasLの結合により、死誘導シグナル伝達複合体（DISC）が動員されます。[ 15 ] Fas関連死ドメイン（FADD）はDISCとともに転座し、プロカスパーゼ8および10のリクルートを可能にする。[ 15 ]これらのカスパーゼは次にエフェクターカスパーゼ3、6、および7を活性化し、ラミンA、ラミンB1、ラミンB2、PARP（ポリADPリボースポリメラーゼ）、およびDNA-PKcs（DNA活性化プロテインキナーゼ）などの死基質の切断につながる。最終的な結果は、Fasを発現した細胞のアポトーシスである。CD8 T細胞は、CD3受容体複合体によって媒介される活性化誘導細胞死（AICD）も示すことができる。最近、血小板放出タンパク質TLT-1がCD8 T細胞でAICD様細胞死を誘導することが示されている[ 16 ]
転写因子Eomesoderminは、適応免疫応答における調節遺伝子として、 CD8 + T細胞機能において重要な役割を果たすと考えられている。 [ 17 ] Eomesoderminの機能喪失の影響を調べた研究では、この転写因子の発現低下により、CD8 + T細胞によって産生されるパーフォリンの量が減少することがわかった。[ 17 ]
ウイルス感染と細菌感染の両方に有効な抗体とは異なり、細胞傷害性T細胞は主にウイルスに対して有効である。[ 18 ]
B型肝炎ウイルス（HBV）感染中、細胞傷害性T細胞は感染細胞を殺し、生存可能な肝細胞からHBVを除去できる抗ウイルス性サイトカインを産生する。また、HBV感染に伴う肝障害のほぼすべてに関与する重要な病原性役割も担っている。[ 19 ]血小板は、ウイルス特異的細胞傷害性T細胞の感染肝への蓄積を促進することが示されている。[ 20 ]マウスを用いたいくつかの研究では、CXCR5+ CD8+T細胞の注射によりHBsAgが有意に減少することが示されている。また、 CXCL13レベルの上昇は肝内CXCR5+CD8+T細胞の動員を促進し、これらの細胞はHBV特異的インターフェロン（IFN）-γおよびIL-21を高レベルで産生し、慢性HBV感染の制御改善に役立つ可能性がある。[ 21 ]
細胞傷害性T細胞は関節炎の進行に関与している。関節リウマチの主な関与は関節の関与である。滑膜は過形成、血管新生の増加、炎症細胞の浸潤を特徴とする。炎症細胞は主にCD4+ Tリンパ球であり、細胞性免疫応答の主要な組織者である。さまざまな研究で、関節リウマチは主要組織適合性複合体（MHC）クラスII抗原と強く関連している。MHCクラスII抗原を発現する体内の唯一の細胞は構成的抗原提示細胞である。これは、関節リウマチが未同定の関節炎誘発性抗原によって引き起こされることを強く示唆している。抗原は、ウイルス蛋白質などの外因性抗原、または内因性蛋白質である可能性がある。[ 22 ]最近、ヒト軟骨糖蛋白質39、重鎖結合蛋白質、シトルリン化蛋白質など、いくつかの可能性のある内因性抗原が同定されている。活性化された CD4+ T リンパ球は、単球、マクロファージ、滑膜線維芽細胞を刺激して、サイトカインであるインターロイキン-1、インターロイキン-6、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα) を産生させ、メタロプロテアーゼを分泌させる。最初の 3 つは、関節リウマチの炎症を促進する上で重要である。これらの活性化されたリンパ球は、B 細胞を刺激して、リウマチ因子を含む免疫グロブリンを産生させる。[ 23 ]その病原性役割は不明であるが、免疫複合体形成による補体活性化が原因である可能性がある。さらに、いくつかの動物実験では、細胞傷害性 T 細胞が疾患において主に炎症促進効果を持つ可能性が示唆されている。また、CD8+ 細胞によるサイトカインの産生が関節炎の進行を加速させる可能性も研究されている。[ 24 ]
CD8 + T 細胞はHIV感染において役割を果たしていることがわかっています。HIV は、宿主細胞の免疫系を回避するために、長年にわたって多くの戦略を発達させてきました。たとえば、HIV は CD8 + T 細胞による認識を逃れるために、非常に高い変異率を採用しています。[ 25 ]また、感染した細胞の表面 MHC クラス I タンパク質の発現を下方制御することで、CD8 + T 細胞による破壊をさらに回避することができます。[ 25 ] CD8 + T 細胞が感染細胞を見つけて認識し結合できない場合、ウイルスは破壊されずに増殖し続けます。
さらに、CD8 + T 細胞は1 型糖尿病に関与している可能性がある。[ 26 ]糖尿病マウスモデルでの研究では、CD4+ 細胞が膵島への単核白血球の大量浸潤に関与していることが示された。しかし、CD8+ 細胞はエフェクターとして働き、最終的に膵島 β 細胞を破壊することが示された。しかし、β-2 ミクログロブリン(B2M) 遺伝子座にヌル変異を持ち、主要組織適合性複合体クラス I 分子と CD8+ T 細胞を欠く NOD マウスを用いた研究では、糖尿病を発症しないことがわかった。[ 27 ]
CD8 + T 細胞は、化学療法誘発性末梢神経障害(CIPN) を解消するために必要である可能性がある。[ 28 ] [ 29 ] CD8 + T 細胞を持たないマウスは、正常なマウスと比較して CIPN が長引き、教育された CD8 + T 細胞を注射すると CIPN が解消または予防される。
細胞傷害性Tリンパ球は、さまざまな疾患や障害の発症に関与していることが示唆されており、例えば、移植拒絶反応（ドナーとレシピエント間のHLAの差異により、細胞傷害性Tリンパ球が新しい臓器を異物として認識し、攻撃する）[ 30 ] 、重症SARS-CoV-2感染における過剰なサイトカイン産生（リンパ球の過剰な反応により、大量の炎症性サイトカインが生成され、被験者に損傷を与える）[ 31 ] [ 32 ] 、多発性硬化症などの中枢神経系の炎症性および変性疾患（T細胞がミエリンなどの特定のタンパク質に感作され、健康な細胞を攻撃し、より多くの免疫細胞を動員して疾患を悪化させる）[ 33 ]などが挙げられる。
ヘルパーT細胞/CD4+ •細胞表面にCD4糖タンパク質を発現し、侵入病原体の表面にあるペプチド抗原の存在下で活性化します。 •免疫系を保護するために即座に反応します。 •免疫応答に応じてさまざまなサイトカインタンパク質を分泌します。
{{cite book}}: CS1メンテナンス: 場所の発行元が見つかりません (リンク)
ウィキメディア・コモンズにある細胞傷害性T細胞関連のメディア