シグナル伝達

シグナル伝達経路の大部分は、リガンドと呼ばれるシグナル伝達分子が受容体に結合し、細胞内でイベントを引き起こすことによって起こります。シグナル伝達分子が受容体に結合すると、受容体の立体構造が変化し、受容体活性化と呼ばれます。ほとんどのリガンドは細胞外培地由来の可溶性分子で、細胞表面受容体に結合します。これには、成長因子、サイトカイン、神経伝達物質などが含まれます。フィブロネクチンやヒアルロン酸などの細胞外マトリックスの成分も、これらの受容体（それぞれインテグリンとCD44）に結合することができます。さらに、ステロイドホルモンなどの一部の分子は脂溶性であるため、細胞膜を通過して細胞質または核の受容体に到達します。^{[ 9 ]}ステロイドホルモン受容体の場合、その刺激はステロイド応答性遺伝子のプロモーター領域への結合につながります。 ^{[ 10 ]}

シグナル伝達分子の分類は、必ずしも各クラスメンバーの分子的な性質を考慮しているわけではありません。たとえば、匂い物質は幅広い分子クラスに属しており^{[ 11 ]} 、神経伝達物質も同様で、ドーパミンなどの小さな分子^{[ 12 ]}からエンドルフィンなどの神経ペプチド^{[ 13 ]}まで、サイズが様々です。さらに、一部の分子は複数のクラスに該当する場合があります。たとえば、エピネフリンは中枢神経系から分泌されると神経伝達物質であり、副腎髄質から分泌されるとホルモンです^{[ 14 ]}。

HER2などの一部の受容体は、過剰発現または変異するとリガンド非依存的に活性化する能力を持つ。これにより経路が恒常的に活性化され、補償機構によって逆転される場合とされない場合がある。他の上皮成長因子受容体（EGFR）の二量体化パートナーとして機能するHER2の場合、恒常的活性化は過剰増殖と癌につながる。^{[ 15 ]}

真後生動物の組織に基底膜が広く存在するということは、ほとんどの細胞種が生存するために接着を必要とすることを意味します。この要件により、細胞が基質の硬さを感知できる複雑なメカノトランスダクション経路が発達しました。このようなシグナル伝達は主に焦点接着で調整され、そこではインテグリン結合アクチン細胞骨格が変化を検出し、 YAP1を介して下流に伝達します。^{[ 16 ]}カドヘリンやセレクチンなどのカルシウム依存性細胞接着分子もメカノトランスダクションを媒介することができます。^{[ 17 ]}神経系内の特殊な形態のメカノトランスダクションは、聴覚、触覚、固有受容感覚、平衡感覚などの機械感覚を担っています。^{[ 18 ]}

細胞および全身における浸透圧（細胞質と細胞外培地の浸透圧の差）の制御は、恒常性にとって極めて重要である。細胞が浸透圧刺激を感知する方法は3つある。高分子の混雑度の変化、イオン強度の変化、および細胞膜または細胞骨格の特性の変化（後者はメカノトランスダクションの一形態である）である。^{[ 19 ]}これらの変化は、浸透圧センサーまたは浸透圧受容体と呼ばれるタンパク質によって感知される。ヒトでは、最もよく特徴づけられている浸透圧センサーは、ヒト細胞の一次繊毛に存在する一過性受容体電位チャネルである。^{[ 19 ] [ 20 ]}酵母では、HOG経路が広範囲にわたって特徴づけられている。^{[ 21 ]}

細胞における温度感知は温覚と呼ばれ、主に一過性受容体電位チャネルによって媒介される。^{[ 22 ]}さらに、動物細胞には、高温による細胞損傷を防ぐための保存されたメカニズムである熱ショック応答が存在する。このような応答は、高温によって不活性なHSF1が熱ショックタンパク質Hsp40 / Hsp70およびHsp90との複合体から解離すると引き起こされる。ncRNA hsr1 の助けを借りて、HSF1は三量体化して活性化し、標的遺伝子の発現を上方制御する。^{[ 23 ]}原核生物と真核生物の両方に、他にも多くの温覚メカニズムが存在する。^{[ 22 ]}

哺乳類では、光は眼の網膜にある光受容細胞の光感受性タンパク質を活性化することで、視覚と概日時計を制御します。視覚の場合、光は桿体細胞と錐体細胞のロドプシンによって検出されます。^{[ 24 ]}概日時計の場合、別の光色素であるメラノプシンが、内因性光感受性網膜神経節細胞で光を検出する役割を担っています。^{[ 25 ]}

細胞外受容体は膜貫通タンパク質であり、ほとんどの受容体を構成しています。これらは細胞の形質膜を貫通しており、受容体の一方の部分が外側に、もう一方の部分が内側にあります。シグナル伝達は、リガンドが受容体の外側領域に結合することによって起こります（リガンドは膜を通過しません）。リガンドと受容体の結合は、受容体の内側部分のコンフォメーションの変化を誘発し、このプロセスは「受容体活性化」と呼ばれることもあります。これにより、受容体の酵素ドメインが活性化されるか、細胞内の他の細胞内シグナル伝達タンパク質の結合部位が露出し、最終的にシグナルが細胞質全体に伝播します。^{[ 26 ]}真核細胞 では、リガンド/受容体相互作用によって活性化されるほとんどの細胞内タンパク質は酵素活性を持ちます。例としては、チロシンキナーゼやホスファターゼなどがあります。多くの場合、このような酵素は受容体に共有結合しています。それらのいくつかは、サイクリックAMPやIP3などのセカンドメッセンジャーを生成し_、後者は細胞内カルシウム貯蔵庫から細胞質への放出を制御します。他の活性化タンパク質は、特定の刺激に応答するために必要なシグナル伝達タンパク質の相互作用とシグナル伝達複合体の協調を促進するアダプタータンパク質と相互作用します。酵素とアダプタータンパク質はどちらもさまざまなセカンドメッセンジャー分子に反応します。^{[ 27 ]}

シグナル伝達の一部として活性化される多くのアダプタータンパク質や酵素は、特定のセカンドメッセンジャー分子に結合する特殊なタンパク質ドメインを持っています。例えば、カルシウムイオンはカルモジュリンのEFハンドドメインに結合し、カルモジュリン依存性キナーゼに結合して活性化させます。PIP3やその他のホスホイノシチド_{も、キナーゼタンパク質}AKTなどのタンパク質のプレクストリン相同ドメインに対して同様の働きをします。

インテグリン

インテグリンは、さまざまな細胞によって産生されます。インテグリンは、他の細胞や細胞外マトリックスへの細胞の接着、およびフィブロネクチンやコラーゲンなどの細胞外マトリックス成分からのシグナルの伝達に役割を果たします。インテグリンの細胞外ドメインへのリガンド結合は、タンパク質のコンフォメーションを変化させ、細胞膜に集積させてシグナル伝達を開始します。インテグリンはキナーゼ活性を持たないため、インテグリンを介したシグナル伝達は、さまざまな細胞内タンパク質キナーゼとアダプター分子を介して行われ、主な調整役はインテグリン結合キナーゼです。^{[ 40 ]}隣の図に示すように、協調的なインテグリン-RTKシグナル伝達は、細胞の生存、アポトーシス、増殖、および分化のタイミングを決定します。

循環血球と上皮細胞などの非循環細胞におけるインテグリンシグナル伝達には重要な違いがあります。循環細胞のインテグリンは通常不活性です。例えば、循環白血球の細胞膜インテグリンは、上皮細胞への付着を避けるために不活性状態に維持されています。これらは、炎症反応部位で受けた刺激などの刺激に応じてのみ活性化されます。同様に、循環血小板の細胞膜にあるインテグリンは、血栓症を避けるために通常は不活性に保たれています。上皮細胞（非循環細胞）は通常、細胞膜に活性インテグリンを持ち、正常な機能を維持するためのシグナルを提供する下層の間質細胞への安定した接着を維持するのに役立っています。^{[ 41 ]}

植物では、現在までに真のインテグリン受容体は特定されていませんが、多細胞動物の受容体との構造的相同性に基づいて、いくつかのインテグリン様タンパク質が提案されています。^{[ 42 ]}植物には、動物のILKと一次構造が非常によく似ているインテグリン結合キナーゼが含まれています。実験モデル植物シロイヌナズナでは、インテグリン結合キナーゼ遺伝子の1つであるILK1が、細菌病原体からのシグナル分子に対する植物の免疫応答と、塩分および浸透圧ストレスに対する植物の感受性の重要な要素であることが示されています。^{[ 43 ]} ILK1タンパク質は、高親和性カリウム輸送体HAK5およびカルシウムセンサーCML9と相互作用します。^{[ 43 ] [ 44 ]}

核内受容体や細胞質受容体などの細胞内受容体は、それぞれの領域に局在する可溶性タンパク質である。核内受容体の典型的なリガンドは、テストステロンやプロゲステロンといったステロイドホルモン、およびビタミンAやビタミンDの誘導体などの非極性ホルモンである。シグナル伝達を開始するには、リガンドは受動拡散によって細胞膜を通過する必要がある。受容体と結合すると、リガンドは核膜を通過して核内に入り、遺伝子発現を変化させる。

活性化された核内受容体は、ホルモン受容体複合体によって活性化される遺伝子のプロモーター領域にある受容体特異的なホルモン応答エレメント（HRE）配列でDNAに結合します。遺伝子転写を可能にするため、これらは遺伝子発現誘導因子とも呼ばれます。遺伝子発現の調節によって作用するすべてのホルモンは、その作用機序において2つの結果をもたらします。すなわち、その効果は特徴的に長い期間を経て発現し、受容体へのリガンド結合を不活性化または終結させるほとんどの酵素やタンパク質のターンオーバーが比較的遅いため、濃度がゼロになった後でも、その効果はさらに長い期間持続します。

核内受容体は、亜鉛フィンガーを含むDNA結合ドメインとリガンド結合ドメインを有しています。亜鉛フィンガーは、DNAのリン酸骨格を保持することでDNA結合を安定化させます。受容体と結合するDNA配列は、通常、あらゆる種類の六量体反復配列です。これらの配列は類似していますが、その配向と距離によって区別されます。リガンド結合ドメインは、結合前に核内受容体の二量体化を促進し、翻訳装置とのコミュニケーションに用いられる転写活性化のための構造を提供する役割も担っています。

ステロイド受容体は、主に細胞質に存在する核内受容体のサブクラスです。ステロイドが存在しない場合、ステロイド受容体はシャペロンまたはヒートショックタンパク質（HSP）を含むアポレセプター複合体を形成します。HSPは、受容体が核内へ移行するためのシグナル配列にアクセスできるようにタンパク質を折り畳むのを助けることで、受容体を活性化するために必要です。一方、ステロイド受容体は、転写活性化ドメインが隠されている場合、遺伝子発現を抑制する可能性があります。受容体の活性は、クロストークと呼ばれる別のシグナル伝達経路の結果として、N末端のセリン残基のリン酸化によって増強されることがあります。

レチノイン酸受容体は、核内受容体のもう一つのサブセットです。これらは、拡散によって細胞内に入り込んだ内分泌合成リガンド、血流を介して細胞内に運ばれてきたレチノールなどの前駆体から合成されたリガンド、またはプロスタグランジンなどの完全に細胞内で合成されたリガンドによって活性化されます。これらの受容体は核内に存在し、HSP（熱ショックタンパク質）を伴いません。リガンドが結合していないときは、特定のDNA配列に結合することで遺伝子発現を抑制し、リガンドが結合しているときは活性化します。

免疫系の特定の細胞内受容体は細胞質受容体です。最近同定されたNOD様受容体（NLR）は、一部の真核細胞の細胞質に存在し、TLRと同様のロイシンリッチリピート（LRR）モチーフを使用してリガンドと相互作用します。NOD2のようなこれらの分子の一部は、 NF-κBシグナル伝達を活性化するRIP2キナーゼと相互作用しますが、 NALP3のような他の分子は炎症性カスパーゼと相互作用し、インターロイキン-1βなどの特定のサイトカインの処理を開始します。^{[ 49 ] [ 50 ]}

小胞体から細胞質へのカルシウムイオンの放出は、シグナル伝達タンパク質との結合を引き起こし、シグナル伝達タンパク質が活性化されます。その後、カルシウムは滑面小胞体^{[ 52 ]}とミトコンドリアに隔離されます。カルシウムの輸送は、2つの受容体/イオンチャネルタンパク質によって制御されています。1つは、細胞質側でイノシトール三リン酸と相互作用してカルシウムを輸送するInsP3受容体_{です。もう1}つは、アルカロイドのリアノジンにちなんで名付けられたリアノジン受容体で、InsP3受容体と似ていますが、結合するとより多くのカルシウムを放出するフィードバック機構を備えています。細胞質内のカルシウムの性質上、活性状態にある時間は非常に短いため、遊離状態の濃度は非常に低く、不活性状態では主にカルレティキュリンなどの細胞小器官分子に結合しています^{[ 53 ]。}

カルシウムは、筋肉の収縮、神経終末からの神経伝達物質の放出、細胞の移動など、数多くの細胞プロセスに関与しています。その活性化は主に、Gタンパク質共役受容体（GPCR）経路、受容体チロシンキナーゼ（RTK）経路、ゲート型イオンチャネルの3つの主要な経路を介して行われます。カルシウムは、カルモジュリン依存性キナーゼなどの酵素に結合することによって、直接的または間接的にタンパク質を調節します。^{[ 54 ]}

親油性セカンドメッセンジャー分子は、細胞膜に存在する脂質から生成されます。活性化された受容体によって刺激された酵素は、脂質を修飾することによって活性化します。例としては、ジアシルグリセロールとセラミドがあり、前者はプロテインキナーゼCの活性化に必要です。

一酸化窒素（NO）は、細胞膜を透過して近傍の細胞に影響を与えるフリーラジカルであるため、セカンドメッセンジャーとして機能します。NOは、 NO合成酵素によってアルギニンと酸素から合成され、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化を介して作用します。活性化されたグアニル酸シクラーゼは、別のセカンドメッセンジャーであるcGMPを生成します。NOは、タンパク質またはその金属補因子の共有結合修飾を介しても作用します。一部のNOは酸化還元機構を持ち、可逆的です。高濃度では毒性があり、脳卒中時に損傷を引き起こしますが、血管の弛緩、アポトーシス、陰茎勃起など、他の多くの機能の原因となります。

一酸化窒素に加えて、他の電子的に活性化された種も、レドックスシグナリングと呼ばれるプロセスにおいてシグナル伝達剤として機能します。例としては、スーパーオキシド、過酸化水素、一酸化炭素、硫化水素などが挙げられます。レドックスシグナリングには、半導体性生体高分子における電子の流れの能動的な調節も含まれます。^{[ 55 ]}

このセクションの目的は、膜貫通シグナル伝達の初期段階に関連する、1960年代と1970年代の免疫学におけるいくつかの発展について簡単に説明し、それらが免疫学、ひいては細胞生物学の他の分野に対する私たちの理解にどのように影響を与えたかを示すことです。

関連する出来事は、多発性骨髄腫患者の尿中に豊富に存在する骨髄腫タンパク質軽鎖の配列決定から始まった。生化学的実験により、これらのいわゆるベンス・ジョーンズタンパク質は、分子ごとに異なるドメイン（Vドメイン）と、そうでないドメイン（Fcドメインまたは結晶化可能フラグメント領域）の2つの独立したドメインから構成されていることが明らかになった。^{[ 74 ] WuとKabat [ 75 ]} による複数のV領域配列の解析により、V領域内に超可変な場所が特定され、折り畳まれたタンパク質内でこれらの場所が組み合わさって抗原認識部位を形成すると彼らは仮説を立てた。こうして、比較的短期間のうちに、免疫学的特異性の分子基盤とFcドメインを介した生物学的機能の媒介に関するもっともらしいモデルが開発された。IgG分子の結晶化がすぐに続き^{[ 76 ]}、配列決定に基づく推論が確認され、最高レベルの解像度で免疫学的特異性の理解が得られた。

これらの発展の生物学的意義はクローン選択の理論^{[ 77 ]}に集約されており、この理論では、B細胞の表面には、抗原に遭遇したときに細胞が分泌する抗体の抗原結合部位と同一の抗原結合部位を持つ免疫グロブリン受容体があり、より具体的には、特定のB細胞クローンは同一の配列を持つ抗体を分泌する、とされている。物語の最後のピースである細胞膜の流動モザイクモデルは、 シグナル伝達の開始に関する新しいモデル、すなわち受容体の二量体化に必要なすべての要素を提供した。

このことを最初に示唆したのは、Becker ら ^{[ 78 ]}であり、二価免疫グロブリン E (IgE) が表面受容体として機能するヒト好塩基球の脱顆粒の程度は、曝露される抗 IgE 抗体の濃度に依存し、表面分子の再分布をもたらすが、一価リガンドを使用した場合にはこの再分布は起こらないことを実証した。後者の観察は、Fanger ら^{[ 79 ]}による以前の発見と一致していた。これらの観察は、生物学的応答を細胞表面の分子の事象と構造の詳細に結びつけた。受容体の二量体化が応答を開始するという証拠がすぐに多数出現し ( ^{[ 80 ]}でレビュー)、B 細胞を含むさまざまな細胞型で応答が開始されることが明らかになった。

こうした観察結果から、多くの理論的（数学的）発展がもたらされた。その最初のものは、ベル ^{[ 81 ]}が提案した単純なモデルで、明らかなパラドックスを解決した。すなわち、クラスター形成は安定したネットワークを形成する。つまり、結合は本質的に不可逆的であるのに対し、B細胞から分泌される抗体の親和性は免疫応答の進行とともに増加する。リンパ球膜上の細胞表面クラスター形成のダイナミクスの理論は、デリシとペレルソン^{[ 82 ]}によって開発され、彼らはクラスターのサイズ分布を時間の関数として、またリガンドの親和性と価数への依存性を発見した。好塩基球と肥満細胞に関するその後の理論は、ゴールドスタインとソボトカ、および彼らの共同研究者によって開発された^{[ 83 ] [ 84 ]。}これらはすべて、免疫細胞の用量反応パターンとその生物学的相関の分析を目的としていた^{[ 85 ] 。免疫系におけるクラスター形成の最近のレビューについては、 [ 86 ]}を参照のこと。

細胞表面受容体へのリガンド結合は運動性にも重要であり、この現象は単細胞生物で最もよく理解されている。例としては、細菌による濃度勾配の検出と応答が挙げられる^{[ 87 ]。古典的な数学理論は[ 88 ]}に掲載されている。最近の記述は^{[ 89 ]}にある。