樹状突起棘

樹状突起棘
線条体中型有棘ニューロンの有棘樹状突起。
樹状突起棘の一般的な種類。
詳細
識別子
ラテン	ゲムラ デンドリチカ
メッシュ	D049229
TH	H2.00.06.1.00036
微細解剖学の解剖学用語 [Wikidataで編集]

樹状突起スパイン（またはスパイン）は、ニューロンの樹状突起から突出した小さな膜状の突起で、通常はシナプスで単一の軸索からの入力を受け取ります。樹状突起スパインはシナプス強度の貯蔵場所として機能し、ニューロンの細胞体に電気信号を伝達するのに役立ちます。ほとんどのスパインには球根状の頭部（スパイン頭部）と、スパイン頭部と樹状突起の軸をつなぐ細い首があります。1 つのニューロンの樹状突起には、数百から数千のスパインが含まれることがあります。スパインは記憶の貯蔵とシナプス伝達のための解剖学的基質を提供することに加えて、ニューロン間の可能な接触の数を増やす役割も果たします。^[1]また、ニューロンの活動の変化がスパインの形態に良い影響を与えることも示唆されています。^[2]

樹状突起スパインは小さく、スパインヘッドの体積は 0.01 μm ³から 0.8 μm ³の範囲です。シナプス接触が強いスパインは、通常、膜状のネックを介して樹状突起に接続する大きなスパインヘッドを持っています。スパインの形状で最も顕著なクラスは、「細い」、「ずんぐりした」、「キノコ型」、「二股型」です。電子顕微鏡による研究では、これらのカテゴリの間には連続した形状があることが示されています。^[3]スパインの形状と体積の多様性は、各スパインシナプスの強度と成熟度に相関していると考えられています。

樹状突起棘は通常、軸索から興奮性入力を受け取りますが、時には抑制性と興奮性の両方の接続が同じ棘頭部に形成されることがあります。^{[4] 2015年に}Lichtman研究室によって実証されたように、興奮性軸索が樹状突起棘に近接しているだけではシナプスの存在を予測するのに十分ではありません。^[5]

脳内のほとんどの主要ニューロンの樹状突起にはスパインの突起があり、大脳新皮質の錐体ニューロン、線条体の中型棘ニューロン、小脳のプルキンエ細胞などがこれにあたります。樹状突起スパインの密度は、樹状突起1 μmあたり最大 5 個です。海馬および皮質の錐体ニューロンは、他のニューロンから同数のスパインを介して数万の主に興奮性の入力を受け取ることがありますが、プルキンエニューロンの樹状突起上のスパインの数は桁違いに多くなります。

樹状突起棘の細胞骨格はシナプス可塑性において特に重要であり、動的な細胞骨格がなければ、スパインは刺激に反応して体積や形状を急速に変化させることができない。これらの形状変化はスパインの電気的特性に影響を及ぼす可能性がある。樹状突起棘の細胞骨格は主に繊維状アクチン（F-アクチン）でできている。チューブリンモノマーと微小管関連タンパク質（MAP）が存在し、組織化された微小管が存在している。^[6]スパインは主にアクチンからなる細胞骨格を持っているため、形状とサイズが非常に動的になる。アクチン細胞骨格はスパインの形態を直接決定し、アクチン調節因子であるRac、RhoA、CDC42などの小さなGTPaseがこの細胞骨格を急速に変更する。Rac1が過剰に活性化すると、樹状突起棘は一貫して小さくなる。

電気生理学的活性と受容体を介した活性に加え、スパインは小胞活性があり、タンパク質を翻訳することもあるようです。滑面小胞体(SER)の積み重ねられたディスクが樹状突起スパインで確認されています。この「スパイン装置」の形成はタンパク質シナプトポジンに依存しており、カルシウム処理に重要な役割を果たすと考えられています。「滑面」小胞もスパインで確認されており、樹状突起スパインでの小胞活性を裏付けています。スパインにポリリボソームが存在することは、樹状突起だけでなくスパイン自体でもタンパク質翻訳活性があることを示唆しています。

樹状突起棘の形態形成は、長期増強（LTP）の誘導に極めて重要である。 ^{[7] [8]棘の形態は、}アクチンの状態（球状（G-アクチン）または糸状（F-アクチン）のいずれか）に依存する。RhoファミリーのGTPaseの役割と、アクチンの安定性および棘の運動性に対するその影響^[9]は、記憶にとって重要な意味を持つ。樹状突起棘が情報記憶の基本単位である場合、棘が自発的に伸縮する能力は制限されなければならない。そうしないと、情報が失われる可能性がある。RhoファミリーのGTPaseは、アクチンの重合を刺激するプロセスに大きく貢献し、その結果、棘のサイズと形状が増加する。^[10] 大きなスパインは小さなスパインよりも安定しており、追加のシナプス活動による変更に対して抵抗性がある可能性がある。^[11]樹状突起棘の形状とサイズの変化は興奮性シナプス結合の強さと相関しており、その基礎となるアクチン細胞骨格のリモデリングに大きく依存するため、^[12]アクチン調節の特定のメカニズム、したがってRhoファミリーのGTPaseは、樹状突起棘の形成、成熟、可塑性、および学習と記憶に不可欠です。

スパイン形態形成に関与する主要な Rho GTPase の 1 つがRhoAで、これは細胞分裂の調節とタイミングも調節するタンパク質です。ニューロンの活動の文脈では、RhoA は次のように活性化されます。カルシウムがNMDA 受容体を介して細胞内に入ると、カルモジュリンに結合してCaMKII を活性化し、それが RhoA の活性化につながります。^{[10] RhoA タンパク質の活性化は、RhoA キナーゼである ROCK を活性化し、それが}LIM キナーゼを刺激し、それがタンパク質コフィリンを阻害します。コフィリンの機能は、細胞のアクチン細胞骨格を再編成することです。つまり、アクチンセグメントを脱重合し、成長円錐の成長と軸索の修復を阻害します。^[13]

2011年に村越らが実施した研究では、Rho GTPase RhoAとCdc42が樹状突起棘の形態形成に関与していることが示唆された。長期増強刺激によって引き起こされた構造可塑性の間、ラット海馬CA1領域の錐体ニューロンの単一樹状突起棘では、両方のGTPaseが急速に活性化された。RhoAとCdc42の同時活性化により、5分間で最大300%の一時的な棘成長の増加がもたらされ、その後30分間、より小さいながらも持続的な成長に減少した。^[10] RhoAの活性化は刺激を受けている棘の周辺に拡散し、RhoAは棘成長の過渡期だけでなく、おそらく持続期にも必要であることが判明した。

Cdc42 は、樹状突起の成長、分岐、分岐の安定性など、さまざまな機能に関与していると考えられています。^[14] NMDA 受容体を介して細胞内に流入したカルシウムはカルモジュリンに結合し、Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ II (CaMKII) を活性化します。次に、CaMKII が活性化され、これが Cdc42 を活性化します。その後、カルシウムと CaMKII の上流ではフィードバックシグナル伝達は発生しません。モノマー増強緑色蛍光タンパク質でタグ付けすると、Cdc42 の活性化が樹状突起の刺激されたスパインだけに限定されていることがわかります。これは、分子が可塑性中に継続的に活性化され、スパインから拡散するとすぐに不活性化するためです。区画化された活動にもかかわらず、Cdc42 は RhoA と同様に、刺激されたスパインから移動可能です。 Cdc42はPAKを活性化します。PAKはタンパク質キナーゼであり、ADF/コフィリンを特異的にリン酸化して不活性化します。^[15] コフィリンの不活性化はアクチンの重合の増加と脊椎の体積の拡大につながります。この脊椎の体積増加を持続させるには、Cdc42の活性化が必要です。

村越、王、安田（2011）は、Rho GTPase活性化が単一樹状突起棘の構造可塑性に及ぼす影響を調べ、一過性段階と持続性段階の違いを明らかにした。^[10]

単一の樹状突起スパインに低周波の2光子グルタミン酸アンケージングトレインを適用すると、RhoAとCdc42の両方が急速に活性化されます。次の2分間で、刺激を受けたスパインの体積は元のサイズの300％まで拡大します。ただし、このスパインの形態の変化は一時的なもので、5分後にはスパインの体積は減少します。Rho阻害剤であるC3トランスフェラーゼ、またはRock阻害剤であるグリシルH1152を投与すると、スパインの一時的な拡大が阻害され、このプロセスには何らかの形でRho-Rock経路の活性化が必要であることが示されています。^[10]

上記の一時的な変化が起こった後、脊椎の容積は減少し、元の容積の 70 ～ 80 パーセント増加します。この構造可塑性の持続的な変化は約 30 分間続きます。ここでも、C3 トランスフェラーゼとグリシル H1152 の投与によりこの成長が抑制されたことから、脊椎容積のより持続的な増加には Rho-Rock 経路が必要であることが示唆されます。さらに、Wasp の Cdc42 結合ドメインまたは Pak1 活性化 3 (IPA3) を標的とする阻害剤の投与により、この持続的な容積増加が減少し、この脊椎容積増加にも Cdc42-Pak 経路が必要であることが実証されます。これは、構造可塑性の持続的な変化が記憶のエンコード、維持、および検索のメカニズムを提供する可能性があるため、重要です。観察結果から、Rho GTPase がこれらのプロセスに必要であることが示唆されます。^[10]

樹状突起棘は、表面にグルタミン酸受容体（ AMPA受容体やNMDA受容体など）を発現している。BDNFのTrkB受容体も棘表面に発現しており、棘の生存に役割を果たしていると考えられている。棘の先端には、「シナプス後密度」（PSD）と呼ばれる電子密度の高い領域がある。PSDはシナプス軸索の活性領域に直接接しており、棘の膜表面積の約10％を占める。活性領域から放出された神経伝達物質は、棘のシナプス後密度の受容体に結合します。シナプス軸索と樹状突起棘の半分は、カルシウム依存性カドヘリンによって物理的に繋がれており、2つのニューロンの間に細胞間接着結合を形成します。

グルタミン酸受容体 (GluR) はシナプス後密度に局在し、細胞骨格要素によって膜に固定されています。これらはシグナル伝達機構の真上に位置し、シグナル伝達機構は通常は細胞膜の下側につながれており、GluR によって細胞質に伝達されたシグナルが近くのシグナル伝達要素によってさらに伝播され、シグナル伝達カスケードが活性化されます。シグナル伝達要素が GluR に局在することは、シグナルカスケードの活性化を確実にする上で特に重要です。なぜなら、GluR は近くにシグナル伝達要素がなければ特定の下流効果に影響を与えることができないからです。

GluR からのシグナル伝達は、シナプス後肥厚部に局在する多数のタンパク質、特にキナーゼの存在によって媒介されます。これらには、カルシウム依存性カルモジュリン、CaMKII (カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ II)、PKC (タンパク質キナーゼ C)、PKA (タンパク質キナーゼ A)、タンパク質ホスファターゼ-1 (PP-1)、およびFyn チロシンキナーゼが含まれます。CaMKII などの特定のシグナル伝達物質は、活動に応じてアップレギュレーションされます。

スパインは、生化学的シグナルを区画化することで、ニューロンにとって特に有利です。これにより、同じニューロンの他のシナプスの状態に必ずしも影響を与えることなく、個々のシナプスの状態の変化をエンコードできます。スパインの首の長さと幅は区画化の程度に大きな影響を与え、細いスパインは最も生化学的に分離されたスパインです。

樹状突起棘は非常に「可塑性」が高い。つまり、棘は短時間で形状、体積、数が大きく変化する。棘は主にアクチン 細胞骨格を持つため動的であり、アクチンリモデリングの動的性により、棘の大部分は数秒から数分以内に形状を変える。さらに、棘の数は非常に多様で、棘は現れたり消えたりする。数時間のうちに、10～20%の棘が大脳皮質の錐体細胞上に自発的に現れたり消えたりするが、最も安定しているのは、より大きな「キノコ」形の棘である。

スパインの維持と可塑性は活動依存的^[16]および活動非依存的である。BDNFはスパインのレベルを部分的に決定し^{[17] 、} AMPA受容体の低レベルの活動はスパインの生存を維持するために必要であり、NMDA受容体を含むシナプス活動はスパインの成長を促進する。さらに、2光子レーザー走査顕微鏡法と共焦点顕微鏡法は、シナプスに提示される刺激の種類に応じてスパインの体積が変化することを示している。

スパイン可塑性は、動機、学習、記憶に関係している。^{[18] [19] [20]}特に、長期記憶は、特定の神経経路を強化するために、新しい樹状突起スパインの成長（または既存のスパインの成長）によって部分的に媒介される。樹状突起スパインは可塑性構造であり、その寿命は入力活動によって影響を受けるため、^[21]スパインダイナミクスは生涯にわたる記憶の維持に重要な役割を果たす可能性がある。

年齢に依存したスパイン回転率の変化は、スパイン安定性が発達学習に影響を与えることを示唆している。青少年期には、樹状突起スパインの回転率は比較的高く、スパインが純減する。^{[1] [22] [23]}この高いスパイン回転率は、発達の重要な時期を特徴づけ、青年期の学習能力を反映している可能性がある。発達中の皮質領域によってシナプス回転率が異なり、特定の脳領域の重要な時期が異なることを反映している可能性がある。 ^{[19] [22]}しかし、成人期には、ほとんどのスパインが残存し、スパイン半減期が長くなる。^[1]この安定化は、発達的に制御されたスパイン除去の減速によって起こり、このプロセスが成熟期の記憶の安定化の根底にある可能性がある。^{[1] [22]}

経験によって樹状突起棘の安定性が変化することも、長期記憶の維持に関与するメカニズムとして棘のターンオーバーを示唆しているが、感覚経験が神経回路にどのような影響を与えるかは不明である。経験が構造可塑性に与える影響を説明する一般的なモデルは 2 つある。一方では、経験と活動が、学習を可能にするために意味のある情報を保存する関連するシナプス接続の個別形成を促進する可能性がある。他方では、シナプス接続が過剰に形成され、経験と活動が無関係なシナプス接続の刈り込みにつながる可能性がある。^[1]

あらゆる年齢の実験動物において、環境エンリッチメントは樹状突起の分岐、スパイン密度、シナプスの総数と関連している。^[1]さらに、スキルトレーニングは新しいスパインの形成と安定化につながる一方で、古いスパインを不安定にすることが示されており、^{[18] [24]}新しいスキルの学習には神経回路の再配線プロセスが関与していることを示唆している。スパインの再モデリングの程度は学習の成功と相関しているため、これは記憶形成におけるシナプス構造の可塑性の重要な役割を示唆している。^[24]さらに、スパインの安定性と強化の変化は急速に起こり、トレーニング後数時間以内に観察されている。^{[18] [19]}

逆に、エンリッチメントとトレーニングはスパインの形成と安定性の増加に関連しているが、長期にわたる感覚遮断はスパイン除去率の増加につながるため^{[1] [22]}、長期的な神経回路に影響を与える。思春期に感覚遮断後に感覚経験を回復すると、スパイン除去が加速され、経験が発達中のスパイン純損失に重要な役割を果たしていることを示唆している。^[22]さらに、ひげのトリミングなどの他の感覚遮断パラダイムは、新しいスパイン安定性を高めることが示されています。^[25]

神経疾患や外傷の研究により、脊柱回転の本質と重要性がさらに明らかになった。脳卒中後、外傷部位付近で構造可塑性が著しく増加し、脊柱回転率が対照群の 5 ～ 8 倍に増加することが観察されている。^{[26]樹状突起は}虚血中に急速に崩壊して再構築され、脳卒中と同様に、生存者では樹状突起脊柱回転の増加が見られた。^[27]アルツハイマー病や知的障害の症例では脊柱の純損失が観察されるが、コカインやアンフェタミンの使用は前頭前皮質と側坐核における樹状突起の分岐と脊柱密度の増加に関連している。^[28]脊柱密度の大幅な変化はさまざまな脳疾患や脊髄疾患で起こるため、これは正常な状況では脊柱ダイナミクスのバランスの取れた状態を示唆しているが、さまざまな病理学的条件下では不均衡の影響を受けやすい可能性がある。^{[28] [29]}

加齢による樹状突起棘の喪失を示す証拠もいくつかある。マウスを使ったある研究では、加齢に伴う海馬の棘密度の減少と、加齢に伴う海馬学習・記憶力の低下との間に相関関係があることが指摘されている。^[30]また、脊髄痛覚系の痛み処理領域、特に背角の表層および中間領域における樹状突起棘の異常を示す新たな証拠も出てきている。^{[31] [29] [32] [33]}

全体的に、樹状突起棘は正常な脳と脊髄の機能に非常に重要であることが証拠から示唆されています。棘の形態の変化はシナプス可塑性や情報処理に影響を与えるだけでなく、多くの神経疾患において重要な役割を果たしている可能性があります。さらに、樹状突起棘の密度やサイズのわずかな変化でも神経ネットワークの特性に影響を与える可能性があり、^[34]認知や気分の変化、学習や記憶の障害、痛みの過敏症につながる可能性があります。^[29]さらに、この研究結果は、運動、認知刺激、ライフスタイルの変更などの治療法を通じて脊椎の健康を維持することが、ニューロンの可塑性を維持し、神経症状を改善するのに役立つ可能性があることを示唆しています。

樹状突起棘のダイナミクスが学習と記憶の媒介に役割を果たしていることを示唆する実験結果があるにもかかわらず、構造可塑性の重要性の程度は依然として議論の余地がある。例えば、研究では、トレーニング中に形成された棘のごく一部だけが実際に生涯学習に貢献すると推定されている。 ^[24]さらに、新しい棘の形成は脳の接続性に大きく貢献しない可能性があり、棘の形成は、棘頭のサイズの増加など、構造可塑性の他の特性ほど記憶保持に影響を与えない可能性がある。^[35]

理論家たちは何十年もの間、脊髄の潜在的な電気的機能について仮説を立ててきたが、その電気的特性を調べることができないため、最近まで理論的研究はあまり進展しなかった。近年の画像化技術の進歩と2光子グルタミン酸アンケージングの使用増加により、多くの新しい発見がもたらされ、脊髄頭部には電圧依存性のナトリウム、 ^[36]、カリウム、^[37]、カルシウム^{[38]チャネルがあるのではないかと疑われている。 [39]}

ケーブル理論は、受動的な神経繊維に沿った電流の流れをモデル化する最も「単純な」方法の背後にある理論的枠組みを提供します。各脊椎は、1 つは首を表し、もう 1 つは脊椎の頭を表す 2 つのコンパートメントとして扱うことができます。脊椎の頭を表すコンパートメントのみが、能動的なプロパティを持つ必要があります。

多数のスパイン間の相互作用の解析を容易にするために、BaerとRinzelは、スパイン分布を連続体として扱う新しいケーブル理論を定式化した。^[40]この表現では、スパインヘッドの電圧は、隣接するスパイン内の膜電位の局所空間平均である。この定式化は、隣接するスパイン間に直接的な電気的結合がないという特徴を維持している。スパインが相互作用する唯一の方法は、樹状突起に沿って広がる電圧である。

SDSモデルは、BaerとRinzelの完全なモデルの計算が簡単なバージョンとして意図されていました。^[41]このモデルは、解析的に扱いやすく、スパインネックの抵抗などの最も重要なパラメータを保持しながら、可能な限り少ない自由パラメータを持つように設計されました。このモデルは連続体近似を放棄し、代わりに離散点で興奮性スパインに結合された受動樹状突起を使用します。スパイン内の膜ダイナミクスは、積分プロセスと発火プロセスを使用してモデル化されます。スパイクイベントは、波形が従来どおり矩形関数として表される離散形式でモデル化されます。

スパインにおけるカルシウムのトランジェントはシナプス可塑性の重要な引き金である。^[42] カルシウムの透過性が高いNMDA受容体は、膜電位が十分に脱分極した場合にのみイオンを伝導する。したがって、シナプス活動中にスパインに入るカルシウムの量は、スパインヘッドの脱分極に依存する。カルシウムイメージング実験（ 2光子顕微鏡）とコンパートメントモデリングからの証拠は、抵抗の高いネックを持つスパインではシナプス活動中にカルシウムトランジェントがより大きくなることを示している。^{[39] [43]}

樹状突起スパインは、樹状突起幹から直接発生することもあれば、樹状突起フィロポディアから発生することもある。^[44]シナプス形成の間、樹状突起は急速に発芽し、膜小器官を欠く小さな膜状突起であるフィロポディアを退縮させる。最近、I-BARタンパク質MIMが開始プロセスに寄与することが明らかになった。 ^[45]生後1週間は、脳はフィロポディアが優勢で、最終的にシナプスを発達させる。しかし、この1週間後、フィロポディアは棘状樹状突起に置き換わるが、棘状樹状突起から突出する小さくて短いスパインも生じる。特定のフィロポディアがスパインに発達する際、フィロポディアは樹状突起へのシナプス前接触を促進し、これがシナプス前突起との特殊なシナプス後接触を処理するためのスパインの生成を促す。

しかし、棘は形成後に成熟する必要があります。未熟な棘はシグナル伝達能力が損なわれており、通常は「頭部」が欠如しており（または非常に小さい頭部）、首のみがありますが、成熟した棘は頭部と首の両方を維持しています。

新たな研究では、不安障害における脊柱密度の異常が示唆されている。^[4]

ADHD、アルツハイマー病、自閉症、知的障害、脆弱X症候群などの認知障害は、樹状突起棘の異常、特に棘の数と成熟度に起因している可能性がある。^{[46] [47]}成熟した棘と未熟な棘の比率は、そのシグナル伝達において重要であり、未熟な棘はシナプスシグナル伝達に障害を与える。脆弱X症候群は、皮質樹状突起に複数の糸状仮足を持つ未熟な棘が過剰に存在することを特徴とする。

樹状突起棘は、19世紀末にサンティアゴ・ラモン・イ・カハールが小脳ニューロンで初めて記述しました。^[48]その後、ラモン・イ・カハールは、樹状突起棘がニューロン間の接触部位として機能する可能性があると提唱しました。これは、50年以上後に電子顕微鏡の出現により実証されました。^[49]生体組織に対する共焦点顕微鏡が開発されるまで、棘は胚発生中に形成され、出生後も安定したままであると一般に認められていました。このパラダイムでは、シナプス重量の変化は、細胞レベルでの記憶プロセスを説明するのに十分であると考えられていました。しかし、約10年前から、共焦点顕微鏡の新しい技術により、樹状突起棘は確かに運動性があり、出生後も一定のターンオーバーを起こす動的構造であることが実証されました。^{[50] [51] [44]}

• 棘状樹状突起 - 細胞中心データベース