シャペロン（タンパク質）

分子生物学では、分子シャペロンは、大きなタンパク質または高分子タンパク質複合体の立体構造の折り畳みや展開を助けるタンパク質です。分子シャペロンにはいくつかのクラスがあり、そのすべてが合成中または合成後、および部分的な変性後に大きなタンパク質が適切に折り畳まれるのを助ける働きをします。シャペロンは、タンパク質分解のためのタンパク質の転座にも関与しています。

最初に発見された分子シャペロンは、折り畳まれたヒストンとDNAからのヌクレオソームの組み立てを助けるアセンブリシャペロンの一種でした。^{[1] [2]}分子シャペロンの主な機能の1つは、誤って折り畳まれたタンパク質の凝集を防ぐことです。そのため、多くのシャペロンタンパク質は、熱ストレスによってタンパク質凝集の傾向が高まるため、 熱ショックタンパク質に分類されます。

分子シャペロンの大部分は、タンパク質の折り畳みに関する立体情報を伝達せず、代わりにポリペプチド鎖が完全に翻訳されるまで折り畳み中間体に結合して安定化させることによってタンパク質の折り畳みを補助する。シャペロンの具体的な機能モードは、標的タンパク質と位置に応じて異なる。シャペロンの構造、ダイナミクス、機能の研究にはさまざまなアプローチが適用されてきた。バルク生化学測定により、タンパク質の折り畳み効率、およびタンパク質の折り畳み中にシャペロンが存在する場合の凝集防止について情報が得られている。単一分子分析の最近の進歩^[3]により、シャペロンの構造的異質性、折り畳み中間体、およびシャペロンの非構造化および構造化タンパク質鎖に対する親和性についての知見がもたらされた。

多くのシャペロンは熱ショックタンパク質、すなわち温度上昇やその他の細胞ストレスに反応して発現するタンパク質です。 ^[4]熱ショックタンパク質シャペロンは、観察された分子量に基づいて、Hsp60、Hsp70、Hsp90、Hsp104、および小型Hspに分類されます。^[5] Hsp60ファミリーのタンパク質シャペロンはシャペロニンと呼ばれ、積み重ねられた二重環構造を特徴とし、原核生物、真核生物の細胞質、およびミトコンドリアに見られます。

いくつかのシャペロンシステムはフォールダーゼとして働き、ATP依存的にタンパク質のフォールディングをサポートします（例えば、GroEL / GroESまたはDnaK / DnaJ / GrpEシステム）。新しく合成されたタンパク質のほとんどはシャペロンがなくてもフォールディングできますが、少数のタンパク質はシャペロンを厳密に必要とします。他のシャペロンはホールダーゼとして働き、例えばDnaJやHsp33のようにフォールディング中間体に結合して凝集を防ぎます。^[6] シャペロンは脱凝集体としても機能し、異常なタンパク質集合体と相互作用してモノマーに戻します。^{[7]一部のシャペロンは}タンパク質分解を助け、真核生物のユビキチン-プロテアソームシステムなどのプロテアーゼシステムにタンパク質を導きます。^[8]シャペロンタンパク質は、哺乳類タンパク質の半分以上のフォールディングに関与しています。^[要出典]

高分子の混雑はシャペロン機能において重要である可能性がある。コンパクトに折りたたまれたタンパク質は折りたたまれていないタンパク質鎖よりも体積が小さいため、細胞質の混雑した環境は折りたたみプロセスを加速することができる。 ^[9]しかし、混雑はタンパク質凝集を増加させ、正しく折りたたまれたタンパク質の収量を減少させる可能性がある。^{[10] [11]混雑はまた、} GroELなどのシャペロンタンパク質の有効性を高め、^[12]この折りたたみ効率の低下を相殺する可能性がある。^[13]一部の高度に特異的な「立体シャペロン」は、自発的に折りたたむことができないタンパク質に固有の構造情報を伝達する。このようなタンパク質は、タンパク質のダイナミクスが正しく折りたたまれることを要求するアンフィンセンの教義に違反している。[ 14 ^]

他の種類のシャペロンは膜を越えた輸送に関与しており、例えば真核生物のミトコンドリアや小胞体（ER）の膜などです。細菌の転座特異的シャペロンSecBは、新しく合成された前駆体ポリペプチド鎖を転座可能な（通常は折り畳まれていない）状態に維持し、トランスロコンに導きます。^[15]

シャペロンの新しい機能は、細菌接着因子活性、非アミロイド凝集体への凝集誘導^[16] 、毒性タンパク質オリゴマーのクラスター形成による抑制^{[17] [18]}、タンパク質凝集に関連する疾患への対応^[19]、癌の維持^{[20]など、発見され続けています。}

ヒト細胞株では、シャペロンタンパク質が総プロテオーム質量の約10％を占めていることがわかっており、^[21]ヒト組織全体に遍在して高発現しています。

タンパク質合成は小胞体（ER）で頻繁に起こる ため、シャペロンは小胞体で広く見られます。

小胞体 (ER) には、タンパク質の折り畳みを調整する一般的な分子シャペロン、レクチン分子シャペロン、非古典的な分子シャペロンが存在します。

• 一般的なシャペロン: GRP78/BiP、GRP94、GRP170。
• レクチンシャペロン：カルネキシンとカルレティキュリン
• 非古典的な分子シャペロン：HSP47とERp29
• 折りたたみ式シャペロン:
  • タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ（PDI）^[22]
  • ペプチジルプロリルシス-トランスイソメラーゼ（PPI）、プロリルイソメラーゼ^[23]
  • ERp57 ^[24]

シャペロンには多くの異なるファミリーがあり、各ファミリーは異なる方法でタンパク質の折り畳みを補助します。大腸菌などの細菌では、細菌が高温に置かれたときなど、ストレスの高い条件下でこれらのタンパク質の多くが高度に発現するため、熱ショックタンパク質シャペロンが最も広範囲に及んでいます。

シャペロンにはさまざまな命名法が使われている。熱ショックタンパク質の場合、その名前は「Hsp」に続いてキロダルトン単位のおおよその分子量がつけられるのが一般的で、このような名前は酵母などの真核生物によく使われている。細菌の名前はより多様な形式があり、発見時の明らかな機能を直接指している。たとえば、「GroEL」はもともと「ファージ遺伝子Eの大きなサブユニットの変異によって克服されたファージ成長欠陥」の略である。^[25]

Hsp10/60 （大腸菌のGroEL/GroES複合体）は、最もよく特徴付けられた大型（約1MDa）シャペロン複合体です。GroEL （Hsp60）は、開口部に疎水性パッチを備えた二重環14量体です。非常に大きいため、その内腔に54kDaのGFPのネイティブフォールディングを収容できます。GroES（Hsp10）は、ATPまたはADPの存在下でGroELに結合する単一環7量体です。GroEL/GroESは以前の凝集を元に戻すことはできないかもしれませんが、ミスフォールディングと凝集の経路で競合します。^[26]ミトコンドリアマトリックスで分子シャペロンとして も機能します。

Hsp70 （大腸菌ではDnaK ）は、おそらく最もよく特徴づけられた小型（約70kDa）シャペロンです。Hsp70タンパク質はHsp40タンパク質（大腸菌ではDnaJ）によって補助され、ATP消費率とHsp70の活性を高めます。この2つのタンパク質は、当初大腸菌のDNA複製に必要であると特定されたため、細菌では「Dna」と名付けられています。^[27]

細胞内での Hsp70 タンパク質の発現が増加すると、アポトーシスの傾向が減少することが指摘されています。正確なメカニズムはまだ解明されていませんが、Hsp70 はADPに結合すると変性タンパク質に高親和性結合状態になり、 ATPに結合すると低親和性結合状態になることがわかっています。

多くのHsp70は折り畳まれていない基質の周りに集まり、それを安定化させ、折り畳まれていない分子が適切に折り畳まれるまで凝集を防ぐと考えられています。折り畳まれた時点で、Hsp70は分子に対する親和性を失い、拡散します。^[28] Hsp70は真核生物のミトコンドリアと葉緑体の分子シャペロンとしても機能します。

Hsp90 （大腸菌のHtpG ^[a]）は、最も理解されていないシャペロンかもしれません。その分子量は約90kDaで、真核生物（おそらく原核生物も）の生存に必要です。熱ショックタンパク質90（Hsp90）は、真核細胞内の多くのシグナル伝達タンパク質を活性化するために不可欠な分子シャペロンです。

各Hsp90には、ATP結合ドメイン、中間ドメイン、および二量体化ドメインがあります。もともとATPに結合すると基質タンパク質（クライアントタンパク質とも呼ばれる）に固定されると考えられていましたが、最近VaughanらとAliらによって発表された構造は、クライアントタンパク質がHsp90のN末端ドメインと中間ドメインの両方に外部結合する可能性があることを示唆しています。^{[29] [30]}

Hsp90は共シャペロン様免疫フィリン、Sti1、p50（Cdc37）、Aha1も必要とし、Hsp70シャペロンシステムとも協力する。^{[31] [32]}

Hsp100 （大腸菌の Clp ファミリー）タンパク質は、タグ付けされたタンパク質や誤って折り畳まれたタンパク質を標的にして展開する能力について、 生体内および生体外で研究されてきました。

Hsp100/Clp ファミリーのタンパク質は、ATP の存在下でアンフォールダーゼ活性を持つ大きな六量体構造を形成します。これらのタンパク質は、クライアントタンパク質を 20 Å (2 nm ) の小さな孔に連続的に通すことでシャペロンとして機能すると考えられており、これにより各クライアントタンパク質に 2 度目の折り畳みの機会が与えられます。

ClpA や ClpX などの Hsp100 シャペロンの一部は、二重環状テトラデカマー セリンプロテアーゼClpP と結合します。これらの複合体は、クライアントタンパク質の再折り畳みを触媒するのではなく、タグ付けされたタンパク質や誤って折り畳まれたタンパク質を標的として破壊する役割を担います。

サッカロミセス・セレビシエの Hsp100 であるHsp104 は、多くの酵母プリオンの増殖に不可欠です。HSP104 遺伝子が欠失すると、特定のプリオンを増殖できない細胞が生じます。

バクテリオファージ（ファージ） T4の構造を決定する役割を果たすタンパク質をコードする遺伝子は、条件致死変異体を使用して特定されました。^[33]これらのタンパク質の ほとんどは、完成したファージ粒子の主要なまたはマイナーな構造成分であることが判明しました。しかし、ファージの組み立てに必要な遺伝子産物（gp）の中で、Snustad ^{[34]は、ファージ構造に組み込まれるのではなく}触媒として作用するgpのグループを特定しました。これらのgpは、gp26、gp31、gp38、gp51、gp28、およびgp4でした[遺伝子4は遺伝子50および65と同義であるため、gpはgp4（50）（65）と指定できます]。これら6つの遺伝子産物の最初の4つは、その後シャペロンタンパク質であると認識されました。さらに、gp40、gp57A、gp63、およびgpwacもシャペロンとして特定されています。

ファージT4の形態形成は、 YapとRossmanによって詳述されているように、頭部、尾部、およびロングテールファイバー経路の3つの独立した経路に分けられます。^[35]頭部の形態形成に関しては、シャペロンgp31が細菌宿主シャペロンGroELと相互作用して、主要な頭部カプシドタンパク質gp23の適切な折り畳みを促進します。 ^{[36] [35]}シャペロンgp40はgp20の組み立てに関与し、頭部プロカプシドの組み立てを開始するコネクタ複合体の形成を助けます。^{[36] [35]} Gp4(50)(65)は、シャペロンとして具体的には記載されていませんが、パッケージ化されたDNAを切断して頭部と尾部の結合を可能にすることで、形態形成に不可欠と思われるヌクレアーゼとして触媒的に作用します。^[37]

尾部全体の組み立てにおいては、シャペロンタンパク質gp26とgp51がベースプレートハブの組み立てに必要である。^[38] gp57Aはベースプレート短尾繊維の構造成分であるgp12の正しい折り畳みに必要である。^[38]

長い尾繊維の合成は、尾繊維の主要構造タンパク質であるgp34とgp37の三量体化に必要なシャペロンタンパク質gp57Aに依存しています。 ^{[36] [35]} シャペロンタンパク質gp38は、gp37の適切な折り畳みにも必要です。^{[38] [39]} シャペロンタンパク質gp63とgpwacは、長い尾繊維を尾の基底板に付着させるために使用されます。^[38]

シャペロンの研究には長い歴史がある。^[40]「分子シャペロン」という用語は、1978年に初めて文献に登場し、ヌクレオソームの組み立て中に折りたたまれたヒストンタンパク質とDNAの凝集を防ぐ核タンパク質ヌクレオプラスミンの能力を説明するためにロン・ラスキーによって考案された。 ^{[41]この用語は、後に1987年に}R・ジョン・エリスによって拡張され、タンパク質複合体の翻訳後組み立てを媒介するタンパク質を説明するために使用された。^[42] 1988年に、同様のタンパク質が原核生物と真核生物の両方でこのプロセスを媒介することがわかった。^{[43]このプロセスの詳細は、ATP依存性タンパク質折りたたみが}in vitroで実証された1989年に決定された。^[44]

シャペロンをコードする遺伝子の変異に関連する疾患は数多くあり（多系統タンパク質症など）、筋肉、骨、中枢神経系に影響を及ぼす可能性があります。^[45]

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