接着Gタンパク質共役受容体

接着性Gタンパク質共役受容体（接着性GPCR ）は、胚細胞や幼生細胞、生殖器系の細胞、ニューロン、白血球、およびさまざまな腫瘍に広く分布する33種類のヒトタンパク質受容体のクラスです。 ^{[ 1 ]}接着性GPCRは多細胞動物全体に見られ、 Monosiga brevicollisなどの単細胞コロニー形成襟鞭毛虫やFilastereaなどの単細胞生物にも見られます。接着性GPCRを他のGPCRと区別する決定的な特徴は、そのハイブリッド分子構造です。接着性GPCRの細胞外領域は非常に長く、細胞とマトリックスの相互作用を促進する能力で知られているさまざまな構造ドメインを含んでいます。その細胞外領域には、膜近位GAIN（GPCR-Autoproteolysis INducing）ドメインが含まれています。結晶学的データと実験データは、この構造的に保存されたドメインが、最初の膜貫通ヘリックスに近いGPCRタンパク質分解部位（GPS）での自己触媒的処理を媒介することを示している。自己触媒的処理により、細胞外（α）サブユニットと膜貫通（β）サブユニットが生じ、これらは非共有結合で結合し、細胞表面でのヘテロ二量体受容体の発現につながる。^{[ 2 ] [ 3 ]} リガンドプロファイルとin vitro研究は、接着GPCRが細胞接着と移動に関与していることを示している。^{[ 4 ]}遺伝子モデルを用いた研究は、接着GPCRの主要な機能がさまざまな臓器系における細胞の適切な位置決めに関連している可能性があることを示し、この概念を限定した。さらに、接着GPCRが腫瘍細胞の転移に関与しているという証拠が増えつつある。^{[ 5 ]} 接着性GPCRの多くで正式なGタンパク質共役シグナル伝達が実証されているが、^{[ 6 ] [ 7 ]}多くの受容体がオーファン受容体であるため、潜在的なシグナル伝達経路の完全な特性評価は依然として困難である。2011年に接着性GPCRコンソーシアムが設立され、接着性GPCRの生理学的および病理学的機能の研究が促進された。

GPCRスーパーファミリーは、約800個の遺伝子を含むヒトゲノム最大の遺伝子ファミリーです。^{[ 8 ]}脊椎動物のスーパーファミリーは系統発生的に5つの主要なファミリーに分類できるため、グルタミン酸、ロドプシン、接着、Frizzled / Taste2、およびセクレチンGPCRファミリーを含むGRAFS分類システムが提案されています。 ^{[ 9 ]}

ヒト接着GPCRは33種類あり、2つの独立した受容体を持つ8つのグループに分類できます。グループIはLPHN1、LPHN2、LPHN3、ETLで構成されます。グループIIはCD97、EMR1、EMR2、EMR3、EMR4で構成されます。グループIIIはGPR123、GPR124、GPR125で構成されます。グループIVはCELSR1、CELSR2、CELSR3で構成されます。グループVはGPR133とGPR144で構成されます。グループVIはGPR110、GPR111、GPR113、GPR115、GPR116で構成されます。グループVIIはBAI1、BAI2、BAI3で構成されます。グループVIIIは、 GPR56、GPR97、GPR112、GPR114、GPR126、およびGPR64で構成されています。さらに2つの接着GPCR、 VLGR1とGPR128はこれらのグループには当てはまりません。^{[ 10 ]}

接着型GPCRは真菌類に見られる。これらはcAMP受容体ファミリーから進化し 、約12億7500万年前にユニコントが共通祖先から分岐する以前に出現したと考えられている。いくつかの真菌類は、2～66アミノ酸残基の短いものと312～4202アミノ酸残基の長いものの両方を持つ新規の接着型GPCRを持っている。真菌類の分析では、セクレチン受容体ファミリーのGPCRは存在しないことが示されており、これは、それらが後の生物で接着型GPCRから進化したことを示唆している。^{[ 11 ]}

トラフグ（Takifugu rubripes）のゲノム解析により、Ig-hepta/ GPR116と相同性を示す接着性GPCRが2つしかないことが明らかになった。^{[ 12 ]}フグのゲノムは比較的コンパクトで接着性GPCRの数が限られている のに対し、別のフグ種であるテトラオドン・ニグロビリディス（Tetraodon nigroviridis）は、接着性GPCRが29個とかなり多い。^{[ 13 ]}

接着性GPCRの大部分はオーファン受容体であり、これらの受容体の多くをオーファン化解除する研究が進められている。^{[ 14 ]} 接着性GPCRは、EGFなどの接着様ドメインを持つN末端ドメインと、細胞間および細胞と細胞外マトリックスとの相互作用に由来する名称である。^{[ 15 ]}多くの受容体のリガンドはまだ知られていないが、研究者は薬剤ライブラリーを利用してGPCRを活性化できる化合物を調査し、これらのデータを将来のリガンド研究に利用している。

接着性GPCRであるGPR56には、神経細胞の移動阻害に関与するコラーゲンIIIという既知のリガンドが存在する。 ^{[ 16 ]} GPR56はヒトの多小脳回症の原因であることが示されており、癌の転移に関与している可能性がある。コラーゲンIIIとGPR56の結合はN末端で起こり、短いアミノ酸配列に絞り込まれている。GPR56のN末端は自然にグリコシル化されているが、このグリコシル化はコラーゲンIIIの結合には必要ない。コラーゲンIIIは、GPR56がGα12/13を介してRhoAを活性化するシグナル伝達を引き起こす。

接着型GPCRは、標準的なGPCRシグナル伝達モードに従うことができ^{[ 4 ]} 、 Gαs、Gαq、Gαi、およびGα12/13を介してシグナル伝達を行うようです^{[ 14 ]}。現在、接着型GPCRの多くは依然としてオーファン受容体であり、そのシグナル伝達経路は特定されていません。研究グループは、化学スクリーニングや過剰発現細胞におけるセカンドメッセンジャーレベルの分析など、いくつかの方法を用いて下流のシグナル伝達分子を解明しようとしています。細胞が接着型GPCRを過剰発現している状態で、 in vitroで薬剤を添加することで、GPCRを活性化する分子と利用されているセカンドメッセンジャーを特定することが可能になりました^{[ 14 ] 。}

GPR133はGαsを介してシグナル伝達を行い、アデニル酸シクラーゼを活性化する。^{[ 15 ]} GPCRを試験管内で過剰発現させると、リガンドやアゴニストが存在しない場合でも受容体が活性化されることが示されている。GPR133を試験管内で過剰発現させると、レポーター遺伝子とcAMPの上昇が観察された。過剰発現させたGPR133のシグナル伝達には、N末端またはGPSの切断は必要なかった。7TM領域のミスセンス変異はシグナル伝達の喪失をもたらした。^{[ 15 ]}

ラトロフィリン相同体LPHN1はC. elegansにおいてシグナル伝達にGPSを必要とするが、GPS部位での切断は必須ではないことが示された。 ^{[ 17 ]}さらに、7回膜貫通ドメインが短縮されているがGPSドメインは無傷である場合、シグナル伝達が失われる。このことから、GPSと7回膜貫通ドメインの両方が無傷であることがシグナル伝達に関与しており、GPS部位は内因性リガンドとして機能するか、または内因性リガンドの必須部分である可能性があることが示唆される。

GPR56はGPS部位で切断され、その後7TMドメインと結合したままになることが示されている。^{[ 18 ]} N末端をN342（GPSの開始点）まで除去した研究では、受容体が恒常的に活性化し、Gα12/13の発現上昇が見られた。受容体が活性化するとユビキチン化され、N末端を欠くGPR56は高度にユビキチン化されていた。

多くの接着型GPCRは、最初の膜貫通領域の隣にある、高度に保存されたシステインリッチモチーフ（GPCRプロテオリシス部位（GPS）として知られる）において、翻訳後にタンパク質分解を受ける。この部位はHL-S(T)部位と呼ばれる。このタンパク質が切断されると、断片はヘテロ二量体として細胞表面に発現する。この切断は、保存されたGAINドメインを介して、タンパク質内部から起こると考えられている。このプロセスは、Ntnヒドロラーゼやヘッジホッグタンパク質などの他の自己分解性タンパク質に見られるプロセスと類似しているようだ。

接着型GPCRの特徴の一つは、その拡張された細胞外領域である。この領域はモジュール構造を持ち、多くの場合、構造的に定義された様々なタンパク質ドメインと膜近傍のGAINドメインを有する。適切に名付けられたVery Large G protein-coupled Receptor 1 VLGR1では、細胞外領域は最大で約6000アミノ酸に及ぶ。ヒト接着型GPCRは、 EGF様ドメイン（Pfam PF00053）、カドヘリンドメイン（Pfam PF00028 ） 、トロンボスポンジンドメイン（Pfam PF00090 ） 、免疫グロブリンドメイン（Pfam PF00047）、ペントラキシンドメイン（Pfam PF00354）、カルクスβドメイン（Pfam PF03160）、ロイシンリッチリピートドメイン（Pfam PF00560）などのドメインを有する。無脊椎動物種では、クリングル、ソマトメジンB（Pfam PF01033）、SRCR（Pfam PF00530）など、他の複数の構造モチーフが細胞外領域に含まれている可能性がある。^{[ 19 ]} これらのドメインの多くは、他のタンパク質内でタンパク質間相互作用を媒介することが実証されているため、接着GPCRでも同じ役割を果たしていると考えられている。実際、接着GPCRのリガンドは多数発見されている（リガンドの項を参照）。接着GPCRの多くは、既知のタンパク質ドメインとの相同性がほとんどない長いアミノ酸配列を有しており、細胞外領域内に新しい構造ドメインが解明される可能性を示唆している。^{[ 2 ]}