ヒートショックプロテイン

熱ショックタンパク質（HSP ）は、ストレス条件にさらされたことに反応して細胞が産生するタンパク質ファミリーです。これらは最初、熱ショックとの関連で説明されましたが、^[1]現在では、寒冷への曝露、^[2]紫外線への曝露^[3]や創傷治癒または組織リモデリングなどの他のストレス時にも発現することがわかっています。 ^[4]このグループのメンバーの多くは、新しいタンパク質を安定化させて正しく折り畳まれるようにしたり、細胞ストレスによって損傷を受けたタンパク質の再折り畳みを助けたりすることで、シャペロン機能を果たします。 ^[5]この発現の増加は転写によって制御されています。熱ショックタンパク質の劇的な上方制御は、熱ショック応答の重要な部分であり、主に熱ショック因子（HSF）によって誘導されます。 ^{[6] HSPは、}細菌からヒトまで、事実上すべての生物に存在します。

熱ショックタンパク質は、分子量に応じて命名されています。たとえば、Hsp60、Hsp70、Hsp90（最も広く研究されているHSP）は、それぞれ60、70、90キロダルトンのサイズの熱ショックタンパク質ファミリーを指します。^[7]タンパク質を分解対象としてマークする、8キロダルトンの小さなタンパク質ユビキチンも、熱ショックタンパク質の特徴を備えています。 ^[8]約80アミノ酸のαクリスタリンの保存されたタンパク質結合ドメインは、小型熱ショックタンパク質（sHSP）として知られています。^[9]

細胞を致死量以下の高温に短時間さらすことで急速な熱硬化が誘発され、それが次に続くより厳しい温度から細胞を保護することが知られています。1962年、イタリアの遺伝学者フェルッチオ・リトッサは、熱と代謝分離剤2,4-ジニトロフェノールがショウジョウバエの染色体に特徴的な「膨らみ」のパターンを誘発することを報告しました。^{[1] [10]}この発見は最終的に、この膨らみの発現を表す熱ショックタンパク質（HSP）またはストレスタンパク質の特定につながりました。熱ショックなどのストレス後のショウジョウバエ細胞における特定のタンパク質の合成増加は、1974年に初めて報告されました。^[11] 1974年、ティシエール、ミッチェル、トレイシー^[12]は、熱ショックが少数のタンパク質の生成を誘発し、他のほとんどのタンパク質の生成を阻害することを発見しました。この最初の生化学的発見は、熱ショックの誘発とその生物学的役割に関する多数の研究を生み出しました。熱ショックタンパク質は、熱ストレスによって損傷したタンパク質のリフォールディングにおいて、シャペロンとして機能することがよくあります。熱ショックタンパク質は、細菌から人間まで、調査されたすべての種で発見されており、非常に早い時期に進化し、重要な機能を持っていることを示唆しています。

Marvinらによると、sHSPは熱ショック反応において独立して発現するだけでなく、哺乳類、硬骨魚類、一部の下等脊椎動物の胚または幼若期のゲノムにおいて発達的役割を果たしている。hspb1（HSP27）はストレス時およびゼブラフィッシュの胚、体節、中後脳、心臓、水晶体の発達時に発現する。αクリスタリンをコードするhspb4遺伝子の発現は、熱ショックに反応して水晶体で大幅に増加する。^[13]

熱ショックタンパク質の高レベル生成は、感染、炎症、運動、細胞への有害物質（エタノール、ヒ素、微量金属など）、紫外線、飢餓、低酸素症（酸素欠乏）、窒素欠乏（植物の場合）、水分欠乏など、さまざまな種類の環境ストレス条件にさらされることによって引き起こされることもあります。その結果、熱ショックタンパク質はストレスタンパク質とも呼ばれ、そのアップレギュレーションは、より一般的にはストレス反応の一部として説明されることがあります。^[14]

熱ショック（または他の環境ストレス）が熱ショック因子を活性化するメカニズムは、細菌で特定されています。熱ストレスの間、外膜タンパク質（OMP）は折り畳まれず、外膜に正しく挿入できません。それらはペリプラズム空間に蓄積します。これらのOMPは、内膜プロテアーゼであるDegSによって検出され、膜を介してシグナルをシグマE転写因子に渡します。^[15] しかし、いくつかの研究では、損傷したタンパク質や異常なタンパク質の増加がHSPの活性化を引き起こすことが示唆されています。

いくつかの細菌熱ショックタンパク質は、 FourU温度計、ROSEエレメント、Hsp90シス調節エレメントなどのRNA温度計が関与するメカニズムによってアップレギュレーションされる。^[16]

ピーターセンとミッチェル^[17]は、ショウジョウバエにおいて、熱ショック遺伝子の発現を誘導する （そしてその後の高温熱ショック後の生存率を大幅に高める）軽度の熱ショック前処理は、主にRNAの転写よりもメッセンジャーRNAの翻訳に影響を与えることを発見した。熱ショックタンパク質は、ショウジョウバエにおいて、熱ショックがない状態での長時間の寒冷曝露からの回復中にも合成される。^[18]その後の熱ショックによる死を防ぐのと同じ種類の軽度の熱ショック前処理は、寒冷曝露による死も防ぐ。^[18]

いくつかの熱ショックタンパク質は、他のタンパク質の細胞内シャペロンとして機能します。それらは、折り畳みや適切なタンパク質の立体構造（形状）の確立の補助、望ましくないタンパク質凝集の防止など、タンパク質間相互作用において重要な役割を果たします。部分的に折り畳まれていないタンパク質を安定化させることにより、HSPは細胞内の膜を越えたタンパク質の輸送を助けます。^{[19] [20]}

HSP ファミリーの一部のメンバーは、タンパク質の維持に不可欠な役割を果たすため、 すべての生物において低レベルから中程度のレベルで発現しています。

熱ショックタンパク質は、ストレスのない状況でも発生し、単に細胞のタンパク質を「監視」します。「監視」としての役割の例として、古いタンパク質を細胞の「リサイクル ビン」（プロテアソーム）に運ぶことや、新しく合成されたタンパク質が適切に折り畳まれるのを助けることが挙げられます。

これらの活動は、細胞自身の修復システムの一部であり、「細胞ストレス反応」または「熱ショック反応」と呼ばれます。

最近、LDM-MED マシンの使用によって実証されたように、HSP と二重周波数超音波との相関関係を示唆する研究がいくつかあります。

ヒートショックタンパク質は、タンパク質分解作用が遅いため、他のタンパク質よりも自己分解を受けやすいようです。^[21]

熱ショックタンパク質は心臓血管において重要な役割を果たしているようです。Hsp90、hsp84、hsp70、hsp27、hsp20、およびアルファBクリスタリンはすべて心臓血管系において役割を果たしていると報告されています。^[22]

Hsp90は血管内皮型一酸化窒素合成酵素と可溶性グアニル酸シクラーゼの両方に結合し、血管の弛緩に関与している。^[23]

hsp70のサブセットである細胞外hsp70（ehsp70）と細胞内hsp70（ihsp70）は、酸化ストレスやその他の生理学的因子の管理に重要な役割を果たすことが示されている。^[24]

Kriefらは、hspb7（cvHSP - 心血管熱ショックタンパク質）を心臓熱ショックタンパク質と呼んでいます。Gata4は心臓の形態形成に必須の遺伝子です。また、hspb7とhspb12の遺伝子発現も制御します。Gata4の枯渇はhspb7とhspb12の転写レベルの低下をもたらし、Gabrielらが観察したように、ゼブラフィッシュの胚で心筋症を引き起こす可能性があります。^[25]

hspb7 は、ゼブラフィッシュの心臓の左右非対称性の調節を担うクッパー小胞のダウンレギュレーションにも作用する。hspb7 とともに、hspb12 は心臓の左右差の決定に関与している。^[9]一酸化窒素細胞シグナル伝達経路のキナーゼであるタンパク質キナーゼ G は、小さな熱ショックタンパク質 hsp20 をリン酸化します。Hsp20 のリン酸化は平滑筋の弛緩とよく相関しており、このプロセスに関与する重要なリン酸化タンパク質の 1 つです。^[26] Hsp20 は、発達中の平滑筋表現型の発達に重要であると思われます。Hsp20 は、血小板凝集の防止、心筋細胞の機能と虚血性障害後のアポトーシスの防止、骨格筋の機能と筋肉のインスリン反応にも重要な役割を果たします。^[27]

Hsp27は女性の収縮時の主要なリン酸化タンパク質である。Hsp27は小さな筋肉の移動に機能し、重要な役割を果たしていると思われる。^[28]

熱ショックタンパク質の免疫における機能は、タンパク質全体だけでなくペプチドにも結合する能力に基づいています。この相互作用の親和性と特異性は通常低いです。^[29]

少なくともいくつかのHSP、主にhsp70、hsp90、gp96、カルレティキュリンがこの能力を持っていることが示されており、それらのペプチド結合部位が特定されています。^[29] gp96の場合、ペプチド結合部位は見つかっているものの、生体内でペプチドに結合できるかどうかは明らかではありません。 ^[30]しかし、gp96の免疫機能はペプチドに依存しない可能性があります。なぜなら、gp96はTLRやインテグリンなどの多くの免疫受容体の適切な折り畳みに関与しているからです。^[29]

それ以外にも、HSPは免疫受容体を刺激し、炎症誘発シグナル伝達経路に関与するタンパク質の適切な折り畳みに重要な役割を果たします。^{[30] [31]}

HSPは抗原提示経路（古典的なもの^{[29] [32] [33]}だけでなく、クロスプレゼンテーション^[30]やオートファジー^[33] ）に欠かせない構成要素です。

この経路の簡略化された見方では、HSP は通常言及されません。抗原ペプチドはプロテアソームで生成され、タンパク質トランスポーターTAPを介してERに輸送され、 MHCIにロードされ、その後、細胞膜上の分泌経路を通過します。

しかし、HSPは折り畳まれていないタンパク質をプロテアソームに、生成されたペプチドをMHCIに転送する上で重要な役割を果たします。^[29] Hsp90はプロテアソームと会合し、生成されたペプチドを引き継ぎます。その後、 hsp70と会合し、ペプチドをさらにTAPに運ぶことができます。TAPを通過した後、ERシャペロンが重要になります。カルレティキュリンはペプチドに結合し、 gp96と一緒にMHCIのペプチドローディング複合体を形成します。

ペプチドによるこの受け渡しは重要である。なぜなら、HSPは、そうでなければ水中の細胞質では問題となるペプチド中の疎水性残基を保護することができるからである。また、ペプチドの単純な拡散はあまり効果的ではない。^[29]

MHCII提示において、HSPはクラスリン依存性エンドサイトーシスに関与している。^[33]また、HSPが細胞外にある場合、関連するペプチドをMHCII経路に導くことができるが、交差提示されたものとどのように区別されるかはわかっていない（下記参照）。^[30]

HSPは、タンパク質凝集体が二重膜で囲まれてその後分解される古典的なマクロオートファジーに関与している。^{[33]また、HSPは}シャペロン媒介オートファジーと呼ばれる特殊なタイプのオートファジーにも関与しており、細胞質タンパク質がリソソームに入ることを可能にする。^[33]

HSPが細胞外にある場合、樹状細胞（DC）上の特定の受容体に結合し、運ばれるペプチドのクロスプレゼンテーションを促進することができる。この場合の最も重要な受容体はスカベンジャー受容体であり、主にSRECIとLOX-1である。^[30] CD91スカベンジャー受容体は、以前に一般的なHSP受容体として提案された。しかし、現在ではその関連性は議論の余地があり、DCタイプの大多数は適切な量のCD91を発現しておらず、多くのHSPに対する結合能力は証明されていない。^[30]一部のスカベンジャー受容体の刺激は免疫抑制を引き起こすことさえあり、これはSRAの場合に当てはまる。^[30]

LOX-1とSRECIは刺激を受けると、HSPをその関連ペプチドとともにクロスプレゼンテーションに誘導する。LOX-1は主にhsp60とhsp70に結合する。SRECIはhsp60、hsp70、hsp90、hsp110、gp96、GRP170に結合するため、現在では共通の熱ショックタンパク質受容体と考えられている。^[30]

このタイプのクロスプレゼンテーションの関連性は、特に腫瘍免疫監視において高い。^{[30] [29]} HSPのおかげで、結合したペプチドは樹状細胞区画での分解から保護され、クロスプレゼンテーションの効率が高くなります。また、HSPペプチド複合体の内部化は、可溶性抗原の内部化よりも効率的です。腫瘍細胞は通常、免疫系によって標的とされる可能性のある少数の新抗原のみを発現し、すべての腫瘍細胞がそれらを発現するわけではありません。そのため、腫瘍抗原の量は制限されており、強力な免疫応答を開始するにはクロスプレゼンテーションの高い効率が必要です。

Hsp70とhsp90は細胞質内のクロスプレゼンテーション経路にも関与しており、抗原がエンドソームから細胞質へ移行するのを助けます。^[29]

細胞外熱ショックタンパク質は、損傷関連分子パターン（DAMP）として免疫によって感知される。^[30]これらはTLR2やTLR4などのパターン認識受容体と相互作用し、共刺激分子（CD80、CD86、CD40）、MHC分子、炎症誘発性サイトカインおよびTh1サイトカインのアップレギュレーションによって抗原提示細胞を活性化することができる。 ^{[29] [32]} HSP70はDAMPの放出に反応し、抗腫瘍免疫シグナル伝達カスケードを開始するHSP70陽性T-EV（腫瘍細胞）の流入を引き起こすことが示された。^[34]

熱ショックタンパク質はスカベンジャー受容体を介してシグナルを伝達し、TLRと結合するか、MAPKやNF- _κBなどの炎症誘発性細胞内経路を活性化する。免疫応答をダウンレギュレーションするSRAは例外である。^[29]

熱ショックタンパク質は、タンパク質を小胞体に導くリーダーペプチドを持たないため、非標準的な分泌経路、またはリーダーレス経路によって免疫細胞または腫瘍細胞から分泌される可能性がある。非標準的な分泌は、IL1 _bで起こる分泌と似ており、ストレス条件によって誘導される。^[30]

もう一つの可能​​性は、細胞壊死中のHSPの放出、またはエクソソーム中のHSPの分泌である。^[30]特殊なタイプのアポトーシス細胞死（例えば、一部の化学療法薬によって誘発される）の間、HSPは細胞膜の細胞外側にも現れることがある。^[32]

HSPがペプチドを細胞外空間にどれくらい長く保持できるかについては議論があるが、少なくともHSP70の場合、ペプチドとの複合体は非常に安定している。^[30]

細胞外HSPの役割は多岐にわたります。HSPが免疫系を刺激するか抑制するかは組織の状況に大きく依存します。抗原提示細胞に応じてTh17、Th1、Th2、Tregの反応を促進することができます。^[29]

その結果、熱ショックタンパク質の臨床的用途は、癌治療（免疫反応の増強）と自己免疫疾患の治療（免疫の抑制）の両方に使用されています。^{[35] [29]}

アルファクリスタリン（α4クリスタリン）またはhspb4は、ゼブラフィッシュの胚の発生段階における熱ショックに反応して発現するため、ゼブラフィッシュの水晶体の発達に関与している。^[13]

熱ショック因子1（HSF1）は、Hsp70タンパク質発現の一般的な維持とアップレギュレーションに関与する転写因子である。^{[36] [37]最近、HSF1が}発癌の強力な多面的修飾因子であることが発見された。HSF1ノックアウトマウスは、変異原であるDMBA （ 7,12-ジメチルベンズアントラセン）の局所適用後に皮膚腫瘍の発生率が大幅に減少した。^[38] さらに、強力なRNAアプタマーによるHSF1阻害は、有糸分裂（MAPK）シグナル伝達を弱め、癌細胞のアポトーシスを誘導する。[ ^39]

糖尿病（DM）は高血糖を特徴とする免疫疾患です。通常、これらの症状はインスリン欠乏によって引き起こされます。^[40] しかし、最近ではhsp70、場合によってはhsp60とDMの相関関係を示唆する記事が多くあります。^{[41] [42]最近の別の記事では、ehsp70とihsp70の比率がDMに影響を与える可能性があり、十分な}バイオマーカー につながることが発見されました。^[43]糖尿病患者では、血清中のhsp70レベルも時間の経過とともに増加することが示されています。^[44]

HSPの発現は癌の特定において極めて重要な役割を果たしている。最近の発見では、eHSPの高濃度は、腫瘍の存在を示す可能性があることが示された。^[45]さらに、HSPは口腔癌の診断において腫瘍医に有益であることが示された。^{[46]ドット}免疫測定法やELISA試験 などの技術を使用することで、研究者はHSP特異的ファージ抗体が有益なin vitro癌診断マーカーとなり得ることを突き止めることができた。 ^{[47] HSPはまた、薬剤耐性、腫瘍細胞の生成と寿命、}オンコマーのアップレギュレーションとダウンレギュレーションなどの癌の適応と相互作用することが示された。^[48]

提示におけるその役割を考えると、^{[49] HSPは}ワクチンへの反応を高める免疫学的アジュバント（DAMPS）として有用である。^[50] さらに、一部の研究者は、HSPが死んだ悪性細胞からのタンパク質断片を結合し、それを免疫系に提示することに関与しているのではないかと推測している。^[51] Sedlacekらによって発表された最近の研究では、HSPはSTAT1活性化、gp96活性化マクロファージ、NK細胞の活性化など、発癌反応に関与するさまざまなシグナル伝達経路に影響を与えることが示された。^[52]したがって、HSPは癌ワクチンの有効性を高めるのに役立つ可能性がある。^{[49] [53]}

また、腫瘍細胞から分離されたHSPは、それ自体が特異的抗腫瘍ワクチンとして機能することができる。^{[32] [30]腫瘍細胞は、変異して過剰発現した}癌遺伝子をシャペロンする必要があるため、多くのHSPを発現し、腫瘍細胞も永続的なストレス下にある。腫瘍からHSPが分離されると、HSPが結合するペプチドレパートリーは、これらの特定の腫瘍細胞の指紋のようになる。このようなHSPを患者に再び投与すると、腫瘍に対して特異的に免疫系が刺激され（効率的な抗原提示を促進し、DAMPとして作用する）、腫瘍の退縮につながる。この免疫化は、別の腫瘍に対しては機能しない。gp96とhsp70の臨床試験では自己免疫的に使用されたが、in vitroでは免疫関連HSPすべてに有効である。^{[30] [29]}

細胞内熱ショックタンパク質は癌細胞で高度に発現しており、変異および過剰発現した癌遺伝子の存在により、これらの細胞タイプの生存に不可欠です。^[31]多くのHSPは、腫瘍の浸潤性および転移形成を促進し、アポトーシスを阻害し、抗癌剤に対する耐性を促進することもできます。^{[54] [32]} そのため、HSP、特にHsp90の低分子阻害剤は抗癌剤として有望です。^[55] 強力なHsp90阻害剤17-AAGは、いくつかの種類の癌の治療薬として臨床試験中でしたが、有効性とは無関係のさまざまな理由により、第3相試験に進みませんでした。 ^{[56] [57]} HSPgp96も抗癌治療薬として有望であり、現在、非小細胞肺癌に対する臨床試験中です。^[58]

HSPはDAMPとして作用し、細胞外で自己免疫反応を促進し、関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどの疾患を引き起こす可能性があります。^[29]それにもかかわらず、一部のHSPを患者に適用すると、免疫寛容を誘導し、自己免疫疾患を治療できることがわかっています。根本的なメカニズムは不明です。HSP（特にhsp60とhsp70）は、関節リウマチや1型糖尿病の治療に臨床研究で使用されています。^[35] DM治療の現在の治療研究分野には、長期の身体運動、温水浴槽療法（HTT）、アルファルファ由来HSP70（aHSP70）などがあります。^[59]

Hsp90は多くの炎症誘発性タンパク質（ PI3K、MAPK、NF- _κBカスケードの構成要素）の適切な折り畳みに必要であるため、Hsp90阻害剤は自己免疫疾患のもう一つの治療法となる可能性がある。^[31]

研究者たちはまた、干ばつや農業における土壌条件の悪さに対処するために、交配植物にストレス耐性を与えるHSPの役割を調査している。^[60]

シャペロン活性を持つ主要な熱ショックタンパク質は、 HSP33、HSP60、HSP70 /HSP110、HSP90、HSP100、および小型熱ショックタンパク質（sHSP）の5つの保存されたクラスに属します。^[11]ヒトHSP遺伝子の標準的な命名法が利用可能です。^[61]

ここでは各ファミリーの最も重要なメンバーが一覧に示されていますが、一部の種では、記載されていない追加のシャペロン、コシャペロン、および熱ショックタンパク質を発現している可能性があります。さらに、これらのタンパク質の多くには、複数のスプライスバリアント(たとえば、Hsp90α と Hsp90β) や命名法の矛盾 (Hsp72 が Hsp70 と呼ばれることがある) がある可能性があります。

• 細胞ストレス反応
• シャペロン
• シャペロニン
• 共同監視員
• コールドショックドメイン
• フォーユー温度計
• Hsp90シス調節エレメント
• ROSE要素
• HSF1

ウィキメディア・コモンズには、熱ショックタンパク質に関連するメディアがあります。

• 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)の「ヒートショック+タンパク質」