SARM1

SARM1は、ヒトではSARM1遺伝子によってコードされる酵素です。これは、Toll/インターロイキン受容体-1（TIR）ファミリーの中で最も進化的に保存されているメンバーです。 ^{[ 5 ] [ 6 ]} SARM1のTIRドメインは、古細菌、植物、線虫、ショウジョウバエ、ヒトから高度に保存されている固有のNADase酵素活性を持っています。 ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}哺乳類では、SARM1はニューロンで高発現しており、細胞体と軸索の両方に存在し、ミトコンドリアと関連付けられることがあります。^{[ 10 ]}

SARM1は免疫の文脈ではToll様受容体アダプタータンパク質として研究されてきたが、哺乳類におけるその最もよく研​​究されている機能は、代謝ストレスのセンサーおよび神経細胞体と軸索の死の実行因子としてである。 ^{[ 5 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} SARM1は神経系で高発現しているため、SARM1の研究のほとんどは神経変性に焦点を当てているが、SARM1は他の組織、特にマクロファージとT細胞にも見られる。^{[ 16 ] [ 17 ]} cADPRまたはNAADPを生成することにより、SARM1はCD38と同様のCa2 ⁺シグナル伝達酵素として機能する可能性がある。^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}

SARM1のTIRドメインは、 NAD ⁺またはNADPを加水分解し、NAD ⁺またはNADPを環化してcADPRまたはcADPRPを形成し、NAD+またはNADPを遊離ピリジンとトランスグリコシド化（塩基交換）してNAADPなどの分子を形成できる多機能NAD ⁽ P)ase酵素である。^{[ 6 ] [ 8 ] [ 23 ] [20 ] [ 24 ] [ 21 ] [ 25 ]} NAD ⁺の場合、SARM1のトランスグリコシド化（塩基交換）活性は単純なピリジンにとどまらず、多くの複素環式求核塩基を^{含む。[ 26 ]}

SARM1の酵素活性は、ニコチンアミド、NADP、ニコチン酸リボシドなどの天然代謝物によってTIRドメインのオルソステリック部位で調節される。 ^{[ 6 ] [ 21 ] [ 27 ]}また、非内因性の低分子化合物も、オルソステリック部位またはその近傍でSARM1の酵素活性を阻害することが示されている。^{[ 26 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}

さらに、SARM1の酵素活性は、ARMドメインのアロステリック部位によって調節され、この部位はNMNまたはNAD ⁺と結合することができる。^{[ 13 ] [ 26 ]}細胞内のNMN / NAD ⁺の比率がSARM1の酵素活性を決定する。^{[ 13 ] [ 21 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}化学的に修飾された細胞透過性NMNであるCZ-48は、このアロステリック領域と相互作用することによってSARM1を活性化すると考えられる。^{[ 20 ] [ 35 ]}長年研究されてきた2つの神経毒、Vacorと3-アセチルピリジンは、SARM1を活性化することによって神経変性を引き起こす。Vacorと3-アセチルピリジンはどちらもNAMPTによって修飾され、SARM1のアロステリックARMドメイン領域に結合してTIRドメインNADase活性を活性化するモノヌクレオチドバージョン（Vacor-MNまたは3-AP-MN）になる。^{[ 36 ] [ 37 ]} NAD ⁺レベルが低い場合、ニコチン酸モノヌクレオチド（NaMN）はアロステリック領域に結合してSARM1活性を阻害することができる^{[ 38 ]} 。したがって、 NAMPTを阻害しながらNaMN前駆体であるニコチン酸リボシド（NaR）でニューロンを処理することによって強力な軸索保護が得られることが説明される。^{[ 39 ]}化学スクリーニングアプローチによって、SARM1のアロステリックARMドメイン領域の共有結合阻害剤も同定されている。^{[ 24 ] [ 40 ]}

MAPキナーゼ経路などの他の変性促進シグナル伝達経路は、SARM1の活性化と関連付けられています。MAPKシグナル伝達はNMNAT2の喪失を促進し、それによってSARM1の活性化を促進することが示されています。^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]} SARM1の活性化はMAPキナーゼカスケードも引き起こし、何らかのフィードバックループが存在する可能性を示唆しています。^{[ 44 ]}

SARM1 経路がヒトの健康に及ぼす可能性のある影響は、神経変性の動物モデルで見出される可能性があり、SARM1 の喪失は、外傷性脳損傷モデル^{[ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 31 ] [ 50 ] [ 51 ]}、化学療法誘発性神経障害^{[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 29 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 31 ]} 、糖尿病性神経障害^{[ 56 ] [ 57 ]}、変性眼疾患^{[ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ]、}薬剤誘発性シュワン細胞死^{[ 65 ]} 、シャルコー・マリー・トゥース病^{[ ] において神経保護作用を示す。 66 ]}および遺伝性痙性対麻痺。^{[ 67 ]}

SARM1遺伝子の機能喪失型アレルはヒト集団にも自然に存在し、様々な神経疾患に対する感受性を変化させる可能性がある。^{[ 68 ]}

SARM1活性の重要な調節因子をコードするヒトNMNAT2遺伝子の特定の変異は、ワラー変性メカニズムを2つのヒト神経疾患、胎児無動変形シーケンス^{[ 69 ]}および小児期発症多発神経障害と紅斑性肢痛^{[ 70 ]}に関連付けている。構成的NADase活性を持つSARM1タンパク質をもたらすヒトSARM1遺伝子の変異は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者で報告されている^{[ 71 ] [ 72 ] 。}

• SARM1（Wikigenes共同出版）