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内分泌系[ 1 ]は、体内の腺から直接循環系に放出されるホルモンのフィードバックループから構成される、生物体内のメッセンジャーシステムであり、遠隔の臓器を標的として調節する。脊椎動物では、視床下部がすべての内分泌系の神経制御センターである。
ヒトにおいて主要な内分泌腺は、甲状腺、副甲状腺、下垂体、松果体、副腎、そして（男性の）精巣と（女性の）卵巣である。視床下部、膵臓、胸腺も、他の機能に加えて内分泌腺として機能する。（視床下部と下垂体は神経内分泌系の器官である。視床下部は脳の下垂体の隣に位置し、その最も重要な機能の一つは、下垂体を介して内分泌系と神経系を結びつけることである。）腎臓などの他の器官も、特定のホルモンを分泌することで内分泌系において役割を果たしている。内分泌系とその疾患を研究する学問は内分泌学として知られている。甲状腺はチロキシンを分泌し、下垂体は成長ホルモンを分泌し、松果体はメラトニンを分泌し、精巣はテストステロンを分泌し、卵巣はエストロゲンとプロゲステロンを分泌する。[ 2 ]
順番に互いに信号を送り合う腺は、視床下部-下垂体-副腎軸のように、しばしば軸と呼ばれます。上記の特殊な内分泌器官に加えて、骨、腎臓、肝臓、心臓、生殖腺など、他の身体システムの一部である多くの器官も二次的な内分泌機能を持っています。たとえば、腎臓は内分泌ホルモンであるエリスロポエチンを分泌します。ホルモンは、アミノ酸複合体、ステロイド、エイコサノイド、ロイコトリエン、またはプロスタグランジンである可能性があります。[ 3 ]
内分泌系は、体外にホルモンを分泌する外分泌腺や、比較的短い距離で細胞間で行われるパラクリンシグナル伝達と呼ばれるシステムとは対照的です。内分泌腺には導管がなく、血管が豊富で、ホルモンを貯蔵する細胞内小胞や顆粒が一般的に存在します。一方、唾液腺、乳腺、消化管内の粘膜下腺などの外分泌腺は、血管がはるかに少なく、導管または中空の管腔を持つ傾向があります。内分泌学は内科の一分野です。[ 3 ]
ヒトの内分泌系は、フィードバックループを介して機能するいくつかのシステムから構成されています。いくつかの重要なフィードバックシステムは、視床下部と下垂体を介して媒介されます。[ 4 ]
内分泌腺は、ホルモンなどの分泌物を導管を通さずに間質空間に直接分泌し、そこで血液に吸収される内分泌系の腺です。内分泌系の主要な腺には、松果体、下垂体、膵臓、卵巣、精巣、甲状腺、副甲状腺、視床下部、副腎などがあります。視床下部と下垂体は神経内分泌器官です。
視床下部と下垂体前葉は、細胞シグナル伝達において重要な役割を果たす3つの内分泌腺のうちの2つです。これらは両方とも視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の一部であり、HPA軸は神経系における細胞シグナル伝達に関与することが知られています。
視床下部は自律神経系の主要な調節器官です。内分泌系には、大細胞系、小細胞系、自律神経介入を含む 3 つの内分泌出力があります[ 5 ]。大細胞系はオキシトシンまたはバソプレシンの発現に関与しています。
下垂体前葉の主な役割は、栄養ホルモンを生成および分泌することです。[ 6 ]下垂体前葉から分泌される栄養ホルモンの例としては、TSH、ACTH、GH、LH、FSHなどがあります。小細胞神経分泌細胞は、下垂体前葉からのホルモン分泌の制御に関与しています。
内分泌系の大きな組織や腺を構成するのは、多くの種類の特殊な内分泌細胞です。これらの内分泌細胞は、ホルモンを分子シグナルとして放出し、より遠くの標的細胞に作用します。動物では、様々な内分泌腺から50種類以上のホルモンが放出されています。
下垂体と視床下部は、内分泌系の大部分を支配しています。下垂体は前葉と後葉の2つの部分に分かれています。後葉はホルモンを産生しませんが、視床下部の視索上核で合成される抗利尿ホルモン（ADH）や、視床下部の室傍核で合成されるオキシトシンなどのホルモンを貯蔵および分泌します。ADHは体内の水分保持を助ける働きをします。これは血液溶液と水分の恒常性バランスを維持する上で重要です。オキシトシンは子宮収縮を誘発し、授乳を刺激し、射精を可能にする働きをします。[ 7 ] [ 8 ]
The follicular cells of the thyroid gland produce and secrete the thyroid hormonesT3 and T4 in response to elevated levels of TRH, produced by the hypothalamus, and subsequent elevated levels of TSH, produced by the anterior pituitary, which further regulates the metabolic activity and rate of all cells, including cell growth and tissue differentiation.
The parathyroid glands produce and secrete parathyroid hormone in response to low calcium. The epithelial cells of the parathyroid glands are richly supplied with blood from the Inferior thyroid artery and superior thyroid artery. Parathyroid hormone acts on bone, the kidneys, and the GI tract to increase calciumreabsorption and phosphate excretion. In addition, it also stimulates the conversion of vitamin D to its most active variant, 1,25-dihydroxyvitamin D3, which further stimulates calcium absorption in the GI tract.[3]
The pancreas contains nearly 1 to 2 million pancreatic islets the organ's endocrine cells that secrete hormones, and acini. The acini secrete digestive enzymes. The pancreatic endocrine cells include alpha cells that produce and secrete the glucagon to maintain homeostatic blood sugar. In response to low blood sugar levels, the release of glucagon stimulates glycogen stores in the liver to release sugar into the bloodstream to raise blood sugar to normal levels.[9] Pancreatic beta cells make up 60% of the cells in the islets. Along with alpha cells, beta cells help to maintain glucose levels in the body. In response to high blood sugar, beta cells secrete insulin, a hypoglycemic hormone. Insulin decreases blood glucose level by helping cells to take up and metabolize glucose, and by stopping the liver from releasing more glucose. Insulin also performs other metabolic functions: causing muscle cells to take up amino acids, and inhibiting the breakdown and release of fats.[10]Delta cells (5%) in the islets produce regulatory somatostatin.
胎児内分泌系は、出生前発達期に最初に発達するシステムの1つである。
胎児の副腎皮質は妊娠4週以内に確認できる。副腎皮質は中間中胚葉の肥厚から生じる。妊娠5～6週目には、中腎が生殖隆起と呼ばれる組織に分化する。生殖隆起は、生殖腺と副腎皮質の両方のステロイド産生細胞を産生する。副腎髄質は外胚葉細胞から生じる。副腎組織となる細胞は、後腹膜を通って中腎の上部に移動する。妊娠7週目には、副腎細胞に神経堤由来の交感神経細胞が加わり、副腎髄質が形成される。妊娠8週目の終わりには、副腎は被膜に包まれ、発達中の腎臓の上に独立した器官として形成される。出生時の副腎の重さは約8～9グラム（成人の副腎の2倍）で、体重の0.5%を占めます。妊娠25週になると、成人の副腎皮質が発達し、出生後の初期段階におけるステロイドの主要な合成を担うようになります。
甲状腺は、胚細胞の2つの異なる集まりから発生する。1つは咽頭底の肥厚から発生し、これはチロキシン（T4）を産生する濾胞細胞の前駆体となる。もう1つは第4咽頭鰓嚢の尾側への伸長から発生し、これは傍濾胞カルシトニン分泌細胞となる。これら2つの構造は妊娠16～17日目までに明らかになる。妊娠24日目頃には、正中原基の薄いフラスコ状の憩室である盲孔が発達する。妊娠24～32日目頃には、正中原基は二葉構造に発達する。妊娠50日目までに、正中原基と外側原基は融合する。妊娠12週目には、胎児の甲状腺はTRH、TSH、遊離甲状腺ホルモンの産生に必要なヨウ素を貯蔵する能力を持つ。妊娠20週目には、胎児は甲状腺ホルモン産生のためのフィードバック機構を作動させることができる。胎児の発育中は、T4が主要な甲状腺ホルモンとして産生されるが、トリヨードチロニン（T3）とその不活性誘導体であるリバースT3は、妊娠後期になるまで検出されない。
胚発生6週目の胚の側面図と腹面図。第3（下）副甲状腺と第4（上）副甲状腺が示されている。
胎児が妊娠4週目に達すると、副甲状腺の発達が始まります。ヒトの胎児は、内胚葉で覆われた5組の咽頭嚢を形成します。第3および第4咽頭嚢は、それぞれ下副甲状腺と上副甲状腺に発達する役割を担います。第3咽頭嚢は発達中の甲状腺と接触し、甲状腺葉の下極へと移動します。第4咽頭嚢は後に発達中の甲状腺と接触し、甲状腺葉の上極へと移動します。妊娠14週目には、副甲状腺は 直径0.1mmから 出生時には約1～2mmまで大きくなり始めます。発達中の副甲状腺は、妊娠第2期から生理的に機能し始めます。
マウスを用いた研究では、 HOX15遺伝子に干渉すると副甲状腺形成不全を引き起こすことが示されており、この遺伝子が副甲状腺の発達において重要な役割を果たしていることが示唆されている。TBX1 、CRKL、GATA3、GCM2、SOX3遺伝子もまた、副甲状腺の形成において重要な役割を果たすことが示されている。TBX1およびCRKL遺伝子の変異はディジョージ症候群と関連しており、GATA3遺伝子の変異もディジョージ症候群様の症状を引き起こす。GCM2遺伝子の奇形は副甲状腺機能低下症を引き起こす。SOX3遺伝子の変異に関する研究では、SOX3遺伝子が副甲状腺の発達に役割を果たしていることが示されている。これらの変異は、程度の差こそあれ下垂体機能低下症も引き起こす。
ヒト胎児の膵臓は妊娠4週目までに発達し始めます。5週間後には、膵臓のα細胞とβ細胞が現れ始めます。発達が8～10週に達すると、膵臓はインスリン、グルカゴン、ソマトスタチン、膵ポリペプチドの産生を開始します。胎児の発達の初期段階では、膵臓のα細胞の数は膵臓のβ細胞の数を上回ります。α細胞は妊娠中期にピークに達します。妊娠中期から出産まで、β細胞はα細胞とほぼ1：1の比率になるまで増加し続けます。胎児の膵臓内のインスリン濃度は、7～10週では3.6 pmol/gですが、16～25週では30 pmol/gに上昇します。出産間近になると、インスリン濃度は93 pmol/gまで上昇します。内分泌細胞は10週間以内に全身に分散します。発生31週目には、ランゲルハンス島が分化している。
胎児の膵臓には妊娠14～24週までに機能的なβ細胞が存在するが、血流中に放出されるインスリンの量は比較的少ない。妊娠中期から出産間近の胎児を妊娠している女性を対象とした研究では、胎児は高濃度のグルコースを注射しても血漿インスリン濃度の上昇を示さなかった。インスリンとは対照的に、胎児の血漿グルカゴン濃度は比較的高く、発達中に上昇し続ける。妊娠中期のグルカゴン濃度は6μg/gであり、成人の2μg/gと比較して高い。インスリンと同様に、胎児の血漿グルカゴン濃度はグルコースの注入によって変化しない。しかし、妊娠中の女性にアラニンを注入した研究では、臍帯血および母体のグルカゴン濃度が上昇することが示され、胎児がアミノ酸に反応することが実証された。
そのため、胎児の膵臓α細胞とβ細胞は胎児期の残りの成熟期間中に完全に発達し、ホルモン合成能力を備えているものの、グルカゴンとインスリンの産生能力は比較的未熟である。これは、胎盤を介した母体からのグルコース移行によって胎児血清グルコース濃度が比較的安定していることが原因と考えられている。一方、胎児血清グルコース濃度が安定しているのは、授乳中にインクレチンによって開始される膵臓シグナル伝達が欠如しているためとも考えられる。さらに、胎児の膵臓細胞はグルカゴンとインスリンの分泌に必要なcAMPを十分に産生できず、ホスホジエステラーゼによってcAMPを急速に分解することもできない。
胎児の発育中、グリコーゲンの貯蔵は胎児グルココルチコイドと胎盤ラクトゲンによって制御されます。胎児インスリンは、出生に至るまでの段階でグルコースの取り込みと脂肪生成を増加させる役割を担っています。胎児細胞は成人細胞に比べてインスリン受容体の量が多く、高インスリン血症の場合でも胎児インスリン受容体はダウンレギュレーションされません。一方、胎児の触覚グルカゴン受容体は成人細胞に比べて少なく、グルカゴンの血糖値上昇作用は鈍化します。この一時的な生理的変化は、妊娠後期における胎児の発育速度の増加を助けます。管理不良の母体糖尿病は、胎児巨大症、流産リスクの増加、胎児の発育異常と関連しています。母体の高血糖は、過期産児のインスリンレベルの上昇とβ細胞過形成とも関連しています。糖尿病の母親から生まれた子供は、多血症、腎静脈血栓症、低カルシウム血症、呼吸窮迫症候群、黄疸、心筋症、先天性心疾患、臓器の発育異常などの疾患を発症するリスクが高くなります。
生殖器系は、妊娠4～5週目に生殖細胞の移動とともに発達を開始する。両性分化能を持つ生殖腺は、尿生殖隆起の腹側中央部が集まって形成される。妊娠5週目には、発達中の生殖腺が副腎原基から分離する。生殖腺の分化は、受精後42日目に始まる。
男性の場合、精巣は胎生6週目に形成され、セルトリ細胞は妊娠8週目までに発達し始めます。性決定遺伝子座であるSRYは、セルトリ細胞の分化に関与しています。セルトリ細胞は抗ミュラー管ホルモンの産生源です。合成された抗ミュラー管ホルモンは、同側のミュラー管の退縮を開始し、女性の内性器の発達を抑制します。妊娠10週目には、ライディッヒ細胞がアンドロゲンホルモンの産生を開始します。アンドロゲンホルモンであるジヒドロテストステロンは、男性の外性器の発達に関与しています。
精巣は、妊娠8週目から始まり、妊娠後期中期まで続く2段階の過程を経て胎児期の発達中に下降します。経腹段階（妊娠8～15週）では、精巣導帯が収縮して肥厚し始めます。頭蓋懸垂靭帯は分解し始めます。この段階は、精巣で産生されるリラキシン様因子であるインスリン様3（INSL3）と、INSL3 Gタンパク質共役受容体であるLGR8の分泌によって調節されます。経鼠径段階（妊娠25～35週）では、精巣は陰嚢に下降します。この段階は、アンドロゲン、陰部大腿神経、およびカルシトニン遺伝子関連ペプチドによって調節されます。第2および第3三半期には、胎児ライディッヒ細胞の減少と精細管の伸長および巻き込みによって精巣の発達が完了します。
女性の場合、卵巣は妊娠8週目までに形態学的に確認できるようになります。テストステロンの欠如により、ウォルフ管構造は縮小します。ミュラー管構造は残り、卵管、子宮、および膣の上部領域に発達します。尿生殖洞は尿道と膣の下部領域に発達し、生殖結節は陰核に発達し、尿生殖襞は小陰唇に発達し、尿生殖膨隆は大陰唇に発達します。妊娠16週目には、卵巣はFSHとLH/hCG受容体を産生します。妊娠20週目には、莢膜細胞前駆細胞が存在し、卵原細胞の有糸分裂が起こります。妊娠25週目には、卵巣は形態学的に定義され、卵胞形成を開始できます。
遺伝子発現の研究によると、フォリスタチンや複数のサイクリンキナーゼ阻害因子など、特定の遺伝子群が卵巣の発達に関与していることが示されている。一方、WNT4、RSPO1、FOXL2、および様々なエストロゲン受容体といった遺伝子やタンパク質の集合体は、精巣の発達や男性型細胞の分化を阻害することが示されている。
下垂体は吻側神経板内に形成される。ラトケ嚢は、中咽頭の外胚葉細胞の空洞で、妊娠4週目から5週目の間に形成され、完全に発達すると下垂体前葉となる。妊娠7週目までに、下垂体前葉の血管系が発達し始める。妊娠最初の12週の間、下垂体前葉は細胞分化を起こす。妊娠20週目には、下垂体門脈系が発達する。ラトケ嚢は第三脳室に向かって成長し、憩室と融合する。これにより内腔が消失し、その構造はラトケ裂となる。下垂体後葉は憩室から形成される。下垂体組織の一部は鼻咽頭正中線に残ることがある。まれに、これにより鼻咽頭に機能性の異所性ホルモン分泌腫瘍が発生することがある。
下垂体前葉の機能発達には、下垂体幹細胞で発現する転写因子の時空間的制御と、局所的な可溶性因子の動的な勾配が関与している。下垂体形態形成の背側勾配の調整は、漏斗骨形成タンパク質4（BMP4）からの神経外胚葉シグナルに依存している。このタンパク質は、ラトケ嚢の初期陥入の発達に関与している。下垂体細胞増殖に必要なその他の必須タンパク質は、線維芽細胞増殖因子8（FGF8）、Wnt4、およびWnt5である。腹側の発生パターン形成と転写因子の発現は、BMP2とソニックヘッジホッグタンパク質（SHH）の勾配によって影響を受ける。これらの因子は、初期の細胞増殖パターンの調整に不可欠である。
妊娠6週目には、副腎皮質刺激ホルモン産生細胞が識別できます。妊娠7週目までに、下垂体前葉はACTHを分泌できるようになります。妊娠8週目までに、成長ホルモン産生細胞が発達し始め、細胞質内でヒト成長ホルモンが発現します。胎児が12週目に達すると、甲状腺刺激ホルモン産生細胞はTSHのβサブユニットの発現を開始し、性腺刺激ホルモン産生細胞はLHとFSHのβサブユニットの発現を開始します。男性胎児は主にLHを発現する性腺刺激ホルモン産生細胞を産生しますが、女性胎児はLHとFSHを発現する性腺刺激ホルモン産生細胞を同程度産生します。妊娠24週目には、プロラクチンを発現する乳腺刺激ホルモン産生細胞が現れ始めます。
ホルモンとは、多細胞生物の腺細胞によって産生され、循環系によって遠隔の標的器官に運ばれて生理機能や行動を調節するシグナル伝達分子の総称である。ホルモンは多様な化学構造を持ち、主にエイコサノイド、ステロイド、アミノ酸／タンパク質誘導体（アミン、ペプチド、タンパク質）の3種類に分類される。ホルモンを分泌する腺は内分泌系を構成する。ホルモンという用語は、細胞によって産生され、同じ細胞（自己分泌または細胞内分泌シグナル伝達）や近傍の細胞（傍分泌シグナル伝達）に影響を与える化学物質も含むように拡張されることがある。
ホルモンは、消化、代謝、呼吸、組織機能、感覚知覚、睡眠、排泄、授乳、ストレス、成長と発達、運動、生殖、気分などの生理的調節と行動活動のために臓器と組織間でコミュニケーションをとるために使用されます。[ 12 ] [ 13 ]
ホルモンは、標的細胞の特定の受容体タンパク質に結合することで遠隔の細胞に作用し、細胞機能の変化を引き起こします。これにより、既存タンパク質の活性の急速な変化や、標的遺伝子の発現の緩やかな変化など、細胞種特異的な応答が生じる可能性があります。アミノ酸系ホルモン（アミンおよびペプチドまたはタンパク質ホルモン）は水溶性であり、シグナル伝達経路を介して標的細胞の表面で作用します。一方、ステロイドホルモンは脂溶性であるため、標的細胞の形質膜を通過して核内で作用します。
内分泌系における細胞シグナル伝達の典型的な様式は内分泌シグナル伝達であり、これは循環系を利用して遠隔の標的器官に到達するものである。しかし、傍分泌、自己分泌、神経内分泌シグナル伝達といった他の様式も存在する。一方、ニューロン間の純粋な神経分泌シグナル伝達は、完全に神経系に属するものである。
自己分泌シグナル伝達とは、細胞がホルモンや化学伝達物質（自己分泌物質と呼ばれる）を分泌し、それが同じ細胞上の自己分泌受容体に結合することで、細胞に変化をもたらすシグナル伝達の一形態である。
内分泌学者や臨床医の中には、パラクリン系を内分泌系の一部として含める人もいますが、コンセンサスは得られていません。パラクリンは作用が遅く、同じ組織や臓器内の細胞を標的とします。その例として、膵臓細胞から放出され、他の膵臓細胞を標的とするソマトスタチンが挙げられます。[ 3 ]
傍分泌シグナル伝達は、細胞膜のオリゴ糖、脂質、またはタンパク質成分を介して伝達される細胞間コミュニケーションの一種であり、放出細胞またはすぐ隣の細胞に影響を与える可能性がある。[ 14 ]
これは、コネクソンと呼ばれる膜貫通チャネルで連結された、互いに近接した広い細胞膜パッチを持つ隣接する細胞間で発生します。細胞間のギャップは通常、わずか2～4 nmです。[ 15 ]
内分泌系の疾患は一般的であり、[ 16 ]糖尿病、甲状腺疾患、肥満などの状態が含まれます。内分泌疾患は、ホルモン放出の調節異常（産生性下垂体腺腫）、シグナルに対する不適切な反応（甲状腺機能低下症）、腺の欠如（1型糖尿病、慢性腎不全における赤血球生成の低下）、または甲状腺などの重要な部位の構造的肥大（中毒性多結節性甲状腺腫）によって特徴付けられます。内分泌腺の機能低下は、予備能の喪失、分泌低下、無形成、萎縮、または能動的破壊の結果として発生する可能性があります。機能亢進は、過剰分泌、抑制の喪失、過形成または腫瘍性変化、または過剰刺激の結果として発生する可能性があります。
内分泌疾患は、原発性、続発性、三次性に分類されます。原発性内分泌疾患は、下流の腺の働きを阻害します。続発性内分泌疾患は、下垂体の問題を示唆します。三次性内分泌疾患は、視床下部とその放出ホルモンの機能障害に関連しています。[ 17 ]
甲状腺ホルモンは遠隔組織の増殖を促すシグナル伝達に関与していることが示唆されており、例えばエストロゲン受容体は特定の乳がんに関与していることが示されている。内分泌、パラクリン、オートクリンシグナル伝達はすべて、発がんに必要なステップの1つである増殖に関与している。[ 18 ]
内分泌機能障害から生じるその他の一般的な疾患には、アジソン病、クッシング病、グレーブス病などがあります。クッシング病とアジソン病は、副腎の機能障害を伴う病態です。副腎の機能障害は、一次的または二次的な要因による可能性があり、高コルチゾール血症または低コルチゾール血症を引き起こす可能性があります。クッシング病は、下垂体腺腫による副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の過剰分泌を特徴とし、最終的に副腎を刺激して内因性高コルチゾール血症を引き起こします。[ 19 ]クッシング病の臨床徴候には、肥満、満月様顔貌、多毛症などがあります。[ 20 ]アジソン病は、副腎機能不全による低コルチゾール血症から生じる内分泌疾患です。副腎機能不全は、血圧と血糖値を維持する能力の低下と関連しており、致命的となる可能性のある欠陥であるため、重要です。[ 21 ]
バセドウ病は、T3およびT4ホルモンを産生する甲状腺の過活動を伴う疾患です。[ 20 ]バセドウ病の症状は、過剰な発汗、疲労、暑さへの耐性低下、高血圧から、目の腫れによる充血、むくみ、まれに視力低下や複視まで多岐にわたります。[ 15 ]
DALY（障害調整生命年）は、疾病の総負担を反映する指標です。これは、失われた生命年数（早死によるもの）と障害を抱えて生きた年数（障害の重症度に応じて調整）を組み合わせたものです。DALY率が低いほど、その国の内分泌疾患の負担は低いことを意味します。[ 23 ]
この地図は、アジアの大部分でDALY率が低い（薄黄色）ことを示しており、内分泌疾患が全体的な健康に与える影響は比較的小さいことを示唆している。一方、南米やアフリカの一部の国（特にスリナムとソマリア）ではDALY率が高く（濃いオレンジ色から赤色）、内分泌疾患による疾病負担が大きいことを示している。
神経系を持つすべての動物に神経内分泌系が観察されており、すべての脊椎動物は視床下部-下垂体軸を持っています。[ 24 ]すべての脊椎動物は甲状腺を持っており、両生類では幼生から成体への変態にも重要です。[ 25 ] [ 26 ]すべての脊椎動物は副腎組織を持っており、哺乳類はそれが層状に組織化されている点で独特です。[ 27 ]すべての脊椎動物は何らかの形のレニン-アンジオテンシン軸を持っており、すべての四足動物は主要な鉱質コルチコイドとしてアルドステロンを持っています。[ 28 ] [ 29 ]
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