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| ヒスチジンキナーゼ、DNAジャイレースB、HSP90様ATPase | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | HATPアーゼ_c | ||||||||
| パム | PF02518 | ||||||||
| ファム一族 | CL0025 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| 頭いい | SM00387 | ||||||||
| SCOP2 | 1ei1 / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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| Hsp90タンパク質 | |||||||||
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 酵母Hsp90シャペロンのN末端ドメインの構造。[2] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | Ｈｓｐ９０ | ||||||||
| パム | PF00183 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00270 | ||||||||
| SCOP2 | 1ah6 / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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Hsp90（ヒートショックプロテイン90）は、他のタンパク質が適切に折り畳まれるのを助け、熱ストレスに対してタンパク質を安定化し、タンパク質の分解を助けるシャペロンタンパク質です。また、腫瘍の成長に必要な多くのタンパク質を安定化させるため、Hsp90阻害剤は抗がん剤として研究されています。
熱ショックタンパク質は、すべての種の中で最も多く発現している細胞タンパク質の1つです。 [3] その名前が示すように、熱ショックタンパク質は高温によるストレスを受けた細胞を保護します。ストレスを受けていない細胞では、熱ショックタンパク質は総タンパク質の1〜2％を占めます。しかし、細胞が加熱されると、熱ショックタンパク質の割合は細胞タンパク質の4〜6％に増加します。[4]
ヒートショックタンパク質90（Hsp90）は、熱関連タンパク質の中で最も一般的なものの1つです。「90」は、質量が約90キロダルトンであることに由来しています。90kDaのタンパク質は、非繊維状タンパク質としてはかなり大きいと考えられています。Hsp90は細菌と真核生物のすべての枝に見られますが、古細菌には存在しないようです。[5]細胞質Hsp90は真核生物 のすべての条件下での生存に不可欠ですが、細菌の相同体HtpGは非熱ストレス条件下では不要です。[6]
このタンパク質は、加熱、脱水、またはその他の手段によってストレスを受けた細胞からタンパク質を抽出することによって最初に単離されました。これらの方法はすべて、細胞のタンパク質の変性を引き起こしました。 [7] しかし、後にHsp90はストレスを受けていない細胞でも重要な機能を果たすことが発見されました。
アイソフォーム
Hsp90は細菌から哺乳類まで様々な生物で高度に保存されており、原核生物の類似体HtpG（高温タンパク質G）もヒトタンパク質と40％の配列同一性と55％の類似性を持っています。[5] 酵母Hsp90はヒトHsp90αと60％同一です。
哺乳類細胞には、細胞質Hsp90ホモログをコードする遺伝子が2つ以上存在し[5]、ヒトHsp90αはHsp90βと85%の配列同一性を示しています。[8] α型とβ型は、数百万年前に起こった遺伝子重複イベントの結果であると考えられています。 [5]
Hsp90タンパク質アイソフォームをコードする5つの機能的ヒト遺伝子を以下に示す: [8]
タンパク質として発現されない追加の Hsp90 アイソフォームをコードする 12 個のヒト擬似遺伝子(非機能的遺伝子)があります。
最近、ATP結合部位を欠く細胞質Hsp90の膜関連変異体が同定され、Hsp90Nと名付けられました。[9] このHSP90α-Δ-N転写産物はキメラであり、コード配列の最初の105bpは染色体3q13.2上のCD47遺伝子に由来し、残りのコード配列はHSP90AA1に由来します。[8]しかし、遺伝子をコードするHsp90Nは後にヒトゲノムに存在しないことが証明されました。これはクローニングアーティファクトか、単一細胞株で起こる染色体再編成の産物である可能性があります。[10]
構造
共通の特徴
Hsp90 の全体的な構造は、一般的な二次構造要素( α ヘリックス、β プリーツ シート、ランダム コイル) をすべて含むという点で、他のタンパク質の構造と似ています。細胞質タンパク質であるためには、水に溶解できるように、タンパク質が球状構造であること、つまり内側はほぼ非極性で外側は極性であることが必要です。Hsp90 には 9 つのヘリックスと 8 つの反平行なβ プリーツ シートが含まれており、これらが組み合わさって複数のα/β サンドイッチを形成します。3 10ヘリックスは、タンパク質のアミノ酸残基の約 11% を占めており、これは他のタンパク質の平均 4% よりもはるかに高い値です。[11]
ドメイン構造
Hsp90は4つの構造ドメインから構成されている：[12] [13] [14]
- 約25 kDaの高度に保存されたN末端ドメイン（NTD）
- N末端と中間ドメインを接続する「荷電リンカー」領域
- 約40 kDaの中間ドメイン（MD）
- 約12 kDaのC末端ドメイン（CTD）。
酵母およびヒトHsp90のN末端ドメイン[15] [16] [17]、 N末端と阻害剤およびヌクレオチドとの複合体[15] [16]、および酵母Hsp90の中間ドメイン[18 ]の結晶構造が利用可能です。最近、大腸菌（2IOP 、2IOQ ）[19] 、酵母（2CG9 、2CGE ）[20] 、およびイヌ小胞体（2O1U 、2O1V ）[21] からの全長Hsp90の構造が解明されました。[22]
Hsp90はホモ二量体を形成し、その接触部位は二量体の開いた構造のC末端内に局在する。二量体の閉じた構造ではN末端も接触する。[18]
N末端ドメイン
N末端ドメインは、Hsp90シャペロンファミリーのメンバー間だけでなく、ATPase/キナーゼGHKL（Gyrase、H sp90、ヒスチジンキナーゼ、Mut L ）スーパーファミリーのメンバーとも相同性を示しています。[13]
ATPと阻害剤ゲルダナマイシンの共通結合ポケットはN末端ドメインに位置している。[15] [16] ATPとの相互作用に直接関与するアミノ酸は、Leu34、Asn37、Asp79、Asn92、Lys98、Gly121、およびPhe124である。さらに、Mg 2+といくつかの水分子が、それぞれHsp90とATPの間に静電的および水素結合相互作用を形成する。さらに、Glu33はATP加水分解に必要である。
中間領域
中間領域は 3 つの領域に分かれています。
- 3層のα-β-αサンドイッチ
- 3回転αヘリックスと不規則なループ
- 6回転のαヘリックス。[13]
MDはクライアントタンパク質の結合にも関与している。例えば、Hsp90 MDと相互作用することが知られているタンパク質には、PKB/ Akt1、eNOS、[23] [24] Aha1、Hch1などがある。さらに、MDへの基質結合（例えば、Aha1とHch1による）は、Hsp90のATPase活性を増加させることが知られている。[18] [25]
C末端ドメイン
C末端ドメインは代替ATP結合部位を有しており、N末端ベルジェラートポケットが占有されているときにアクセス可能となる。[26] [27]
タンパク質のC末端にはテトラトリコペプチドリピート（TPR）モチーフ認識部位、保存されたMEEVDペンタペプチドがあり、免疫フィリンFKBP51 やFKBP52 、ストレス誘導リン酸化タンパク質1（Sti1/Hop）、シクロフィリン40、PP5、Tom70などの補因子との相互作用を担っています。[28]
機構
Hsp90 タンパク質には、ATP結合ドメイン、タンパク質結合ドメイン、および二量体化ドメインの 3 つの機能ドメインが含まれており、それぞれがタンパク質の機能において重要な役割を果たします。
ATP結合
タンパク質のN末端付近の領域には、高親和性のATP結合部位がある。ATPはタンパク質の側面にある15Å（1.5ナノメートル）の深さのかなり大きな溝に結合します 。この溝はATPに対して高い親和性があり、適切なタンパク質基質を与えると、Hsp90はATPをADPとP iに切断します。ATP結合の直接阻害剤、またはATP結合またはATPase活性のいずれかのアロステリック阻害剤は、Hsp90の機能を阻害できます。[11] Hsp90のATP結合領域のもう1つの興味深い特徴は、ADP結合状態では開き、ATP結合状態では閉じている「蓋」があることです。[29]開いたコンフォメーションでは、蓋はタンパク質内相互作用を持たず、閉じるといくつかの残基と接触します。[30]この蓋がHsp90の活性にどのように寄与しているかは、部位特異的変異誘発によって調べられている。Ala107Asp変異体は、追加の水素結合の形成を通じてタンパク質の閉じた構造を安定化させ、AMP + PnP構造を変化させずにATPase活性を大幅に増加させる。[30]
Hsp90のATPase結合領域は、このタンパク質を標的とする薬剤の主な結合部位であるため、現在集中的に研究されています。[ 31] Hsp90のこの部分を標的とする抗腫瘍薬には、抗生物質のゲルダナマイシン、[11]、[32] ハービマイシン、ラジシコール、デグエリン、[33] デルルボン、[34] マクベシン、[35]およびベータラクタムなどがあります。[36]
タンパク質結合
Hsp90のタンパク質結合領域は、アミノ酸配列のC末端に向かって位置しています。Hsp90タンパク質は、2つの主要な構造状態をとることができます。1つ目は、開いたATP結合状態であり、2つ目は閉じたADP結合状態です。したがって、ATP加水分解は、タンパク質結合部位で一般に「ピンサー型」と呼ばれる構造変化を引き起こします。[37]
Hsp90 は、開いた構造では疎水性残基が露出しており、異常な疎水性領域が露出している未折り畳みタンパク質や誤って折り畳まれたタンパク質は、高い親和性でこれにリクルートされる。[38] 結合した基質が存在すると、N 末端ドメイン付近の ATPase 機能によるエネルギー放出 ATP 加水分解によって構造変化が強制され、Hsp90 が基質に固定される。[30] GyrB やMutLなどの他の分子クランプタンパク質と同様の反応で、この部位は Hsp90 が関与するタンパク質折り畳み機能のほぼすべてを駆動する。対照的に、MutL と GyrB はトポイソメラーゼとして機能し、DNA の負のバックボーンに静電的に引き付けられる、多量の正電荷側鎖を持つ電荷クランプを使用する。[39]
Hsp90 はタンパク質に結合する能力があり、折り畳みの補助、凝集の防止、輸送の促進など、いくつかの機能を実行できます。
関数
正常細胞
ストレスを受けていない細胞では、Hsp90 はタンパク質の折り畳み、細胞内輸送、維持、分解を 補助するとともに、細胞シグナル伝達を促進するなど、いくつかの重要な役割を果たします。
タンパク質の折り畳みとシャペロンとしての役割
Hsp90は多くのタンパク質の非天然構造と関連していることが知られており、Hsp90は一般的にタンパク質の折り畳みに関与しているという提案につながっています。[40] さらに、Hsp90は広範囲の「クライアント」または「基質」タンパク質の凝集を抑制することが示されており、したがって一般的な保護シャペロンとして機能します。[41] [42] [43] ただし、Hsp90は他のシャペロンよりもやや選択的です。[44]
タンパク質分解
不要になったり、誤って折り畳まれたり、損傷を受けたりした真核生物のタンパク質は、通常、ポリユビキチン化経路によって破壊対象としてマークされます。これらのユビキチン化されたタンパク質は、26Sプロテアソームによって認識され、分解されます。[45] [46]したがって、26Sプロテアソームは、タンパク質を分解する細胞のメカニズムの不可欠な部分です。さらに、プロテアソームの三次構造を維持するには、機能的なHsp90の一定の供給が必要です。 [47]最後に、熱感受性Hsp90変異体と26Sプロテアソームを使用した実験では、Hsp90がプロテアソームのATPase活性のすべてではないにしても、ほとんどを担っていることが示唆されています。[45]
ステロイド受容体との相互作用
グルココルチコイド受容体（GR）は、その機能がHsp90との相互作用に大きく依存するステロイド受容体の最も徹底的に研究された例です。 [50] [51]ステロイドホルモンのコルチゾール が存在しない場合、GRはHsp90を含むいくつかのシャペロンタンパク質と複合体を形成して細胞質に存在します（右の図を参照）。これらのシャペロンは、GRをホルモンに結合できる状態に維持します。Hsp90の2番目の役割は、 GR複合体をダイニンタンパク質輸送経路に結合させる免疫フィリン（例、FKBP52）に結合することです。これにより、活性化された受容体が細胞質から核に移行します。 [52]核内に入ると、GRは二量体化し、DNAの特定の配列に結合して、GR応答性遺伝子の発現を上方制御します。 Hsp90は、アルドステロン[53]、アンドロゲン[54]、エストロゲン[55]、プロゲステロン[56]の結合を担う受容体を含む、他のいくつかのステロイド受容体の適切な機能にも必要である。
癌細胞
癌細胞は、EGFRなどの成長因子受容体[57]やPI3KやAKTなどのシグナル伝達タンパク質（これらのタンパク質の阻害はアポトーシスを誘発する可能性がある）を含む多くのタンパク質を過剰発現している。Hsp90は、さまざまな成長因子受容体[58]やPI3KやAKTタンパク質などのいくつかのシグナル伝達分子を安定化する。したがって、Hsp90の阻害はPI3K / AKT経路を下方制御し、抗アポトーシスタンパク質Bcl-wの下方制御につながり、癌細胞や老化細胞のアポトーシスを引き起こす。[59] [15] [60]
興味深いことに、ナノ治療薬によるHSP90の破壊は、薬剤誘発性耐性を標的とし、乳がんにおけるナチュラルキラー（NK）免疫細胞の抑制を緩和することに関係している。[61]がんにおけるHsp90のもう一つの重要な役割は、v-Src、融合癌遺伝子 Bcr/Abl、細胞形質転換中に現れるp53の変異型などの変異タンパク質の安定化である。Hsp90は、DNA変異によって生成される安定性の低いタンパク質の「保護剤」として機能する可能性があると思われる。[62]
Hsp90は、血管内皮増殖因子（ VEGF）と一酸化窒素合成酵素（NOS）の誘導にも必要です。 [24]両方とも、組織内の酸素の拡散距離の限界を超えて腫瘍が成長するために必要な、de novo 血管新生に重要です。 [62]また、マトリックスメタロプロテアーゼMMP2を補助することで、転移の浸潤段階を促進します。[63] Hsp90は、そのコシャペロンとともに、「AKT、[23]腫瘍壊死因子受容体（TNFR）、核因子κB（NF-κB）機能への影響を介して」腫瘍細胞のアポトーシスを調節します。[64]また、Hsp90は、成長シグナルの自給自足、変異タンパク質の安定化、血管新生、転移など、腫瘍形成における多くの重要なプロセスに関与しています。
臨床的意義
Hsp90 は細胞内で相反する役割を果たしているように見える。タンパク質の生成と維持、そして破壊の両方に必須であるからだ。その正常な機能は細胞の健康維持に不可欠であるが、その調節不全は発癌に寄与する可能性がある。このシャペロンは26S プロテアソーム(細胞が不要または有害なタンパク質を分解できるようにする) を安定化する能力と、同じプロテアソームに対するキナーゼを安定化する能力の両方を持ち、その機能的多様性を実証している。がん治療におけるHsp90 阻害剤の使用は、治療標的としての Hsp90 の重要性を浮き彫りにしている。[65]
Hsp90を薬剤で標的とすることは、臨床試験で有望な効果を示しています。例えば、Hsp90阻害剤ゲルダナマイシンは抗腫瘍剤として使用されています。[11]この薬剤はもともとキナーゼ阻害剤として機能すると考えられていましたが、その後、コンパクトな構造を利用してATP結合部位に挿入するHsp90阻害剤であることが示されました。[11]
HSP90ベータは、卵巣不全、ひいては不妊症につながるヒト卵巣自己免疫疾患に関与する自己抗原バイオマーカーおよび標的の1つとして同定されている。[66]
HSP90 ベータタンパク質の免疫優勢エピトープの予測と検証は、抗 HSP90 自己抗体を持つ不妊女性の血清を使用して実証されています。デカペプチド EP6 (380-389) は HSP90 の主要な免疫原性エピトープであり、EP1 (1-12) と EP8 (488-498) がそれに続きます。自己抗原上の結合エピトープの知識は、その後の病理学的イベントを理解するために必要です。これらのペプチドの予測された 3D 構造は、それらがタンパク質の最も可動性が高い部分であるループ構造に存在することを実証しました。また、いくつかの種にわたる HSP90 ベータの配列の分析により、EP6 ペプチドはよく保存されたモチーフの一部を形成することが明らかになりました。免疫優勢エピトープ EP6 に対して生成されたポリクローナル抗体は、抗 HSP90 自己抗体を持つ患者の血清で見られるのと同様の生化学的および細胞免疫反応性を確認しました。この研究は、疾患誘発性エピトープの検出と治療介入のための新たなツールを生み出す可能性がある。[67]
進化
Hsp90 の配列アラインメントにより、このタンパク質はすべての相同遺伝子間で約 40% の配列同一性を持つことが示されており、高度に保存されたタンパク質であることが示されています。相同遺伝子は 2 つあり、それぞれ細胞質と小胞体に存在します。これら 2 つの相同遺伝子の存在は、真核生物の進化のごく初期に起こった遺伝子重複イベントによって引き起こされた可能性があり、小胞体または核の進化を伴った可能性があります。この推論は、最も初期に分岐した真核生物種の 1 つであるGiardia lambliaで重複が見られるという事実によって裏付けられています。その後少なくとも 2 回の遺伝子重複が発生しており、これが真菌と脊椎動物で見られる Hsp90 の異なる形態を説明しています。 1 つ目の分岐では、サッカロミセス・セレビシエで Hsp90 の同族および熱誘導型が生成され、2 つ目の細胞質分岐での遺伝子重複イベントでは、すべての脊椎動物に見られる配列のアルファおよびベータサブファミリーが生成されました。Hsp90配列に基づく系統樹では、植物と動物は真菌よりも互いに密接に関連していることがわかりました。[68] Hsp90 タンパク質と同様に、Hsp70 タンパク質の遺伝子も真核細胞の形成の非常に早い段階で重複しており、細胞質と小胞体の相同遺伝子はこの遺伝子重複イベントの結果です。[69]これらの遺伝子重複イベントは、真核細胞と小胞体の起源の観点から重要です。[70] [71]
参照
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、 HSP90 熱ショックタンパク質に関連するメディアがあります。
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)の Hsp90+ ヒートショック + タンパク質
- Didier Picard. 「Hsp90 Web サイト」。VisibilityWeb。2004 年 11 月 23 日にオリジナルからアーカイブ。2008年 7 月 7 日に取得。Hsp90
分子シャペロン マシンに関心を持つ科学者のコミュニティ向けの Web サイト。