Loading article…
| イラク4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | IRAK4、IPD1、IRAK-4、NY-REN-64、REN64、インターロイキン 1 受容体関連キナーゼ 4、IMD67 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606883; MGI : 2182474;ホモロジーン：41109;ジーンカード：IRAK4; OMA :IRAK4 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
IRAK ファミリーのIRAK-4 (インターロイキン-1 受容体関連キナーゼ 4) は、Toll 様受容体からの自然免疫応答のシグナル伝達に関与するタンパク質キナーゼです。また、T 細胞受容体からのシグナル伝達もサポートします。IRAK4 には、IRAK1、IRAK2、IRAK3、および Pelle と類似したドメイン構造が含まれています。IRAK4 は、他の IRAK の上流で機能するという点で IRAK1、IRAK2、および IRAKM と比較して独特ですが、この特性は Pelle に似ています。IRAK4 は重要な臨床用途があります。
IRAK-4 を持たない動物はウイルスや細菌に対してより感受性が高くなりますが、LPS攻撃に対しては完全に抵抗性があります。
歴史
最初の IL-1 受容体関連キナーゼ (IRAK) は、1994 年にマウス T ヘルパー細胞株 D10N および EL-4 を用いた実験で観察されました。[5] 2 年後、このキナーゼ ファミリーの最初の実験メンバーである IRAK1 がクローン化されました。[6] 2002 年、 IRAK ファミリーの新しいメンバーを認識するために国立生物工学情報センターでデータベース検索を行ったところ、IRAK1 と有意な相同性を持つペプチドをコードするヒト cDNA 配列が特定されました。この cDNA 配列は、IRAK1 と比較して 5 つのアミノ酸置換があることが判明し、IRAK4 と名付けられました。[7]
IRAK4は、ショウジョウバエに見られるPelle遺伝子の哺乳類ホモログであると提案されており、 NF-κBの活性化に機能するためにはキナーゼ活性が必要であると提案されています。また、Liらは、IRAK4が他のIRAKの上流で機能し、IRAK1キナーゼとしての機能を通じてリン酸化イベントのカスケードを引き起こす可能性があると提案しました。[7]このリン酸化イベントのカスケードの考えは、マウスのIRAK4ノックアウトが他のIRAKノックアウト実験よりも重篤な表現型を示し、 Toll/IL-1受容体（TIR）を介したシグナル伝達が事実上排除されたという研究によって裏付けられました。[7]
2007年に、IRAK4の活性は、ミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）やToll様受容体介在性免疫応答（TLR）につながるシグナル経路の活性化に必要であるが、当初提唱されていたT細胞受容体（TCR）シグナル伝達には必須ではないことが判明した。[8]
タンパク質構造
IRAK4は460個のアミノ酸から構成されるスレオニン/セリンタンパク質キナーゼで、キナーゼドメインとデスドメインの両方が含まれています。[7]そのキナーゼドメインはキナーゼの典型的な二葉構造を示し、N末端ローブは5本鎖の逆平行βシートと1つのαヘリックスで構成されています。C末端ローブは主にいくつかのαヘリックスで構成されています。[9] IRAK4のN末端には20個のアミノ酸の延長部分も含まれており、これはキナーゼの中でも、さらにはIRAKファミリーの中でもIRAK4に特有です。[10] 2つのローブが出会う場所にはATP結合部位があり、チロシンゲートキーパーで覆われています。ゲートキーパーとしてのチロシンは、IRAKファミリーのキナーゼに特有であると考えられています。[9]このタンパク質には3つの自己リン酸化部位も含まれており、それぞれの変異によりIRAK4のキナーゼ活性が低下する。[11]
活性化ループの自己リン酸化の構造が決定されており、結晶内では1つのモノマーの活性化ループThr345が別のモノマーの活性部位に位置している（PDB: 4U9A、4U97）。[12] [13]
機能、メカニズム、シグナル伝達経路
インターロイキン-1受容体（IL-1R）とToll様受容体スーパーファミリーのメンバーは、細胞質内Toll-IL-1受容体（TIR）ドメインを共有しており、これがTIR含有アダプター分子を介してインターロイキン-1受容体関連キナーゼ（IRAK）複合体のリクルートメントを媒介する。TIR-IRAKシグナル伝達経路は、特定の細菌に対する防御免疫に不可欠であると思われるが、他のほとんどの微生物に対しては冗長である。 [14] IRAK4は、IL-1/TLRシグナル伝達経路の機能に絶対的に不可欠な唯一の成分であるため、哺乳類IRAKファミリーの「マスターIRAK」と考えられている。これらの経路の1つが刺激されると、細胞は炎症誘発性シグナルを放出し、自然免疫作用を誘発するように誘導される。IRAK4またはその固有のキナーゼ活性の喪失は、これらの経路を介したシグナル伝達を完全に停止させる可能性がある。[15]
IRAK4は、Toll/インターロイキン-1受容体スーパーファミリーに属する細胞受容体によって刺激されるシグナル伝達経路に関与している。Toll様受容体（TLR）は病原体関連分子パターン（PAMPS）の認識によって刺激され、IL-1Rファミリーのメンバーはサイトカインによって刺激される。[16] どちらも免疫応答において重要な役割を果たしている。リガンド結合により細胞内ドメインの構造変化が起こり、足場タンパク質のリクルートメントが可能になる。これらのタンパク質の1つであるMyD88は、デスドメインを使用してIRAK4をリクルートし、方向付け、活性化する。その後、 IRAK2はリン酸化され、IRAK4およびMyD88と結合してミドソーム複合体を形成し、これがさらにIRAK1をリン酸化してリクルートする。[17]ミドソーム複合体とIRAK1は、ユビキチンタンパク質リガーゼであるTNF受容体関連因子6（TRAF6）をリクルートして活性化します。 [7] TRAF6はIKK-γをポリユビキチン化できるだけでなく、それ自体もポリユビキチン化できるため、TGF-β活性化キナーゼ1（TAK1）をリクルートして、 IKK-βをリン酸化できる能力を活性化します。これらの経路は両方ともIKKγを分解するように働き、NFκBを放出して核への移行を可能にします。さらに、TAK1はJNKを活性化してMAPキナーゼ経路を誘導し、AP-1誘導遺伝子発現につながります。[8] AP-1とNFκBは一緒になって、サイトカイン転写、接着分子の産生、感染のセカンドメッセンジャーの放出を増加させます。[17]
これらすべてのシグナル伝達経路の中心となるのはキナーゼIRAK4です。結果は、IRAK4が動物のIL-1に対する反応において重要な構成要素であることを示しています。このキナーゼが欠損した動物は、ウイルスや細菌の侵入者を認識する能力が欠如しており、致死量のリポ多糖（LPS）に対して完全に抵抗性であることがわかりました。[16]これは、IRAK4が構造タンパク質とキナーゼの両方の機能を果たすためです。これらの機能は両方とも、ミドソーム複合体の形成に必要です。さらに、IRAK4はTLRシグナル伝達に絶対的に不可欠であることが示されています。IRAK4欠損マウスは、 TLRリガンドに反応してIL-6、TNF-α、およびIL-12を産生する能力が著しく低下しています。しかし、多くの免疫シグナル伝達経路にとって重要であるにもかかわらず、IRAK4はTCRシグナル伝達に関与していないように見えることは注目に値します。[8]
臨床的意義
IRAK4 が TLR シグナル伝達に関与していることを示す証拠は 3 つあります。第一に、IRAK4 は TLR 受容体の近くで炎症カスケードのサイトカインやケモカインなどの下流エフェクターを活性化する最初のキナーゼです。[7]第二に、IRAK4 遺伝子の欠失はさまざまなサイトカイン応答の欠陥をもたらし、最後に、IRAK4 欠損患者は IL-1、IL-8およびその他の TLR 結合リガンドに対する免疫不全を示しています。[16]これらのシグナル伝達イベントの下流にある IRAK4 の位置を考慮すると、IRAK4 は関節リウマチ、炎症性腸疾患、その他の自己免疫疾患を含むさまざまな炎症性疾患の重要な薬物治療ターゲットです。[17]
前立腺がん
現在研究されている重要な研究分野は、 IRAK4遺伝子が前立腺がんの発症に果たす役割である[誰が？ ]。この疾患の発症には複数の因子が相互作用しているが、慢性炎症の遺伝的感受性が最も重要な因子の1つと考えられている。IRAK4遺伝子の変異はTLRシグナル伝達の機能不全を引き起こし、最終的には自然免疫反応の増加、したがって炎症反応の増加につながることがわかっている。時間が経つと、これが前立腺がんの発症につながる可能性がある。[18]
悪性黒色腫
IRAK4遺伝子のもう一つの興味深い応用は、人間の黒色腫患者を対象とした研究で発見されました。この研究では、メラニン細胞腫瘍の患者はIRAK4のリン酸化状態が増加していることがわかりました。マウスでのIRAK4のsiRNA阻害は、より大きなプログラム細胞死（PCD）を示し、腫瘍の成長を遅らせました。[17]
IRAK4は、一部の悪性黒色腫細胞株で高いレベルにあります。IRAK4活性を低下させることで、有効な治療法がない進行性悪性黒色腫患者を治療するための新しい化学療法剤を特定できる可能性があります。[19]
膵臓癌
マウスモデルでは、IRAK4を投与すると炎症シグナルが減少し、その後T細胞が腫瘍を攻撃し始め、免疫療法がより効果的になった。[20]
薬物ターゲット
IRAK4 の薬物療法またはノックダウンに関する一般的な懸念は、IRAK4 が TLR シグナル伝達経路で極めて中心的な役割を果たしていることを考えると、IRAK4 が欠如すると耐え難い副作用が生じるのではないかということです。[15] IRAK4 欠損の子供は、特定の細菌感染に対する免疫力が低下しているものの、ウイルス、寄生虫、その他の微生物感染に対する免疫力は低下していないことがわかっています。しかし、これらの子供が成人し、母親からの抗体が存在しなくなると、感染に対する感受性はまれになります。ある研究では、14 歳以上の IRAK4 欠損の患者全員に重大な細菌感染が記録されていませんでした。これは、人生の後半の段階で、IRAK4 阻害が免疫を維持しながら特定の疾患に対する効果をもたらす可能性があることを意味している可能性があります。[21]
この研究分野の次のステップは、安全なIRAK4阻害剤の開発です。IRAK4のチロシン依存性ATP結合部位を阻害することで作用するメカニズムを持つ、いくつかの潜在的なIRAK4阻害剤の開発は、ある程度の進歩を遂げています。2007年現在、[アップデート]すべての潜在的な薬剤は開発の初期段階にあります。[22]
IRAK4阻害剤の初期段階の臨床試験は2019年までに開始されました。[23]さらに、IRAK4タンパク質分解剤も最近臨床試験に入り、最も注目すべきはKymera Therapeutics社のものです。[24]
阻害剤
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000198001 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000059883 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Martin M、Böl GF、Eriksson A、Resch K、Brigelius-Flohé R (1994 年 7 月)。「T 細胞における I 型インターロイキン 1 受容体と共沈するタンパク質キナーゼのインターロイキン 1 誘導活性化」。European Journal of Immunology。24 ( 7 ): 1566–1571。doi : 10.1002/eji.1830240717。PMID 8026518。S2CID 25609420。
- ^ Cao Z、Henzel WJ、Gao X (1996 年 2 月)。「IRAK: インターロイキン 1 受容体に関連するキナーゼ」。Science 271 ( 5252): 1128–1131。Bibcode : 1996Sci ...271.1128C。doi : 10.1126 / science.271.5252.1128。PMID 8599092。S2CID 42977425。
- ^ abcdef Li S, Strelow A, Fontana EJ, Wesche H (2002年4月). 「IRAK-4: IRAKキナーゼの特性を持つIRAKファミリーの新規メンバー」.米国科学アカデミー紀要. 99 (8): 5567–5572. Bibcode :2002PNAS...99.5567L. doi : 10.1073/pnas.082100399 . PMC 122810. PMID 11960013 .
- ^ abc Kawagoe T, Sato S, Jung A, Yamamoto M, Matsui K, Kato H, et al. (2007年5月). 「IRAK-4タンパク質とそのキナーゼ活性はToll様受容体を介した免疫応答に必須であるが、TCRシグナル伝達には必須ではない」。The Journal of Experimental Medicine . 204 (5): 1013–1024. doi :10.1084/jem.20061523. PMC 2118579. PMID 17485511 .
- ^ ab Wang Z、Liu J、Sudom A、Ayres M、Li S、Wesche H、他 (2006 年 12 月)。「阻害剤と複合体を形成した IRAK-4 キナーゼの結晶構造: チロシンをゲートキーパーとするセリン/スレオニンキナーゼ」。Structure . 14 ( 12): 1835–1844. doi : 10.1016/j.str.2006.11.001 . PMID 17161373。
- ^ Kuglstatter A、Villaseñor AG、Shaw D、Lee SW、Tsing S、Niu L、他 (2007 年 3 月)。「最先端: IL-1 受容体関連キナーゼ 4 の構造により新たな特徴と複数の立体構造が明らかに」。Journal of Immunology。178 ( 5 ): 2641–2645。doi : 10.4049 /jimmunol.178.5.2641。PMID 17312103。
- ^ Cheng H、Addona T、Keshishian H、Dahlstrand E、Lu C、Dorsch M、他 (2007 年 1 月)。「IRAK-4 キナーゼ活性の活性化ループ内での自己リン酸化による制御」。生化学および生物物理学的研究通信。352 (3): 609–616。doi :10.1016/ j.bbrc.2006.11.068。PMID 17141195 。
- ^ Ferrao R, Zhou H, Shan Y, Liu Q, Li Q, Shaw DE, et al. (2014年9月). 「IRAK4二量体化およびトランス自己リン酸化はMyddosomeアセンブリによって誘導される」. Molecular Cell . 55 (6): 891–903. doi :10.1016/j.molcel.2014.08.006. PMC 4169746. PMID 25201411 .
- ^ Xu Q, Malecka KL, Fink L, Jordan EJ, Duffy E, Kolander S, et al. (2015年12月). 「タンパク質キナーゼの結晶における自己リン酸化複合体の3次元構造の特定」. Science Signaling . 8 (405): rs13. doi :10.1126/scisignal.aaa6711. PMC 4766099. PMID 26628682 .
- ^ Ku CL、Yang K、Bustamante J、Puel A、von Bernuth H、Santos OF、et al. (2005 年 2 月)。「ヒト Toll 様受容体シグナル伝達の遺伝性疾患: 免疫学的影響」。 免疫学レビュー。203 : 10–20。doi : 10.1111 /j.0105-2896.2005.00235.x。PMID 15661018。S2CID 21786295 。
- ^ ab Wang Z, Wesche H, Stevens T, Walker N, Yeh WC (2009年1月1日). 「炎症に対するIRAK-4阻害剤」. Current Topics in Medicinal Chemistry . 9 (8): 724–737. doi :10.2174/156802609789044407. PMC 3182414. PMID 19689377 .
- ^ abc Suzuki N, Suzuki S, Duncan GS, Millar DG, Wada T, Mirtsos C, et al. (2002年4月). 「IRAK-4を欠損したマウスにおけるインターロイキン-1およびToll様受容体シグナル伝達の重篤な障害」. Nature . 416 (6882): 750–756. Bibcode :2002Natur.416..750S. doi :10.1038/nature736. PMID 11923871. S2CID 4428621.
- ^ abcde Chaudhary D、Robinson S、Romero DL (2015 年 1 月)。「炎症および腫瘍疾患の治療標的としてのインターロイキン 1 受容体関連キナーゼ 4 (IRAK4) の小分子阻害剤の発見における最近の進歩」。Journal of Medicinal Chemistry。58 ( 1): 96–110。doi :10.1021/jm5016044。PMID 25479567 。
- ^ Sun J、Wiklund F、Hsu FC、Bälter K、Zheng SL、Johansson JE、他 (2006 年 3 月)。「インターロイキン 1 受容体関連キナーゼ 4 の配列変異と Toll 様受容体 6-1-10 遺伝子クラスターの相互作用により前立腺がんリスクが増加」。Cancer Epidemiology , Biomarkers & Prevention。15 (3 ) : 480–485。doi :10.1158/1055-9965.EPI-05-0645。PMID 16537705。S2CID 25190194 。
- ^ Srivastava R、Geng D、Liu Y、Zheng L、Li Z、Joseph MA、他 (2012 年 12 月)。「IRAK-1、-4 の阻害による黒色腫の治療反応の増強」。Cancer Research。72 ( 23 ): 6209–6216。doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN - 12-0337。PMC 3677596。PMID 23041547。
- ^ Somani V、Zhang D、Dodhiawala PB、Lander VE、Liu X、Kang LI、et al. (2022年3月). 「IRAK4シグナル伝達は膵管腺癌におけるチェックポイント免疫療法への抵抗性を促進する」.消化器病学. 162 (7): 2047–2062. doi :10.1053/j.gastro.2022.02.035. PMC 9387774. PMID 35271824 .
- ^ Picard C, Puel A, Bonnet M, Ku CL, Bustamante J, Yang K, et al. (2003年3月). 「IRAK-4欠損症のヒトにおける化膿性細菌感染症」. Science . 299 (5615): 2076–2079. Bibcode :2003Sci...299.2076P. doi :10.1126/science.1081902. PMID 12637671. S2CID 22438404.
- ^ Ku CL、von Bernuth H、Picard C、Zhang SY、Chang HH、Yang K、他 (2007 年 10 月)。「IRAK-4 欠損児における細菌感染に対する選択的素因: IRAK-4 依存性 TLR は防御免疫においてそれ以外の点で冗長である」。The Journal of Experimental Medicine。204 ( 10): 2407–2422。doi : 10.1084 /jem.20070628。PMC 2118442。PMID 17893200。
- ^ Curis, Inc. (2019). 「Curis、進行中の第1相試験で、再発性/難治性非ホジキンリンパ腫患者におけるIRAK4の標的化が抗がん活性をもたらすことを初めて実証」PR Newswire Association LLC。
- ^ Mullard A (2020年11月). 「IRAK4分解酵素が自然免疫を担う」. Nature Biotechnology . 38 (11): 1221–1223. doi :10.1038/s41587-020-0724-8. PMID 33144727. S2CID 226249972.
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における IRAK4+タンパク質、+ヒト
- PDBe-KBのUniProt : Q9NWZ3 (ヒトインターロイキン-1 受容体関連キナーゼ 4) のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
- PDBe-KBのUniProt : Q8R4K2 (マウスインターロイキン-1 受容体関連キナーゼ 4)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
