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機械感覚とは、機械的刺激を神経信号に変換する過程のことです。機械感覚は、光、触覚、聴覚、固有受容感覚、痛覚の基礎となります。皮膚にある機械受容器（皮膚機械受容器）は、触覚を司っています。内耳にある有毛細胞と呼ばれる微小な細胞は、聴覚と平衡感覚を司っています。痛覚過敏やアロディニアなどの神経因性疼痛も、機械感覚と直接的に関連しています。機械感覚の過程には、実に多様な要素が関わっており、その多くはまだ完全には解明されていません。
皮膚の機械受容器は、伝導速度に関して生理学的に分類され、伝導速度は軸索の直径と髄鞘化に直接関係している。
直径が大きく髄鞘化が進んだ機械受容器は、低閾値機械受容器と呼ばれます。皮膚の動きにのみ反応する線維は急速適応型機械受容器（RA）と呼ばれ、静的な圧迫にも反応する線維は緩徐適応型機械受容器（SA）と呼ばれます。[ 1 ]
Aδ線維は、細い軸索と薄いミエリン鞘を特徴とし、D毛受容体または侵害受容ニューロンのいずれかです。Aδ線維は最大25m/sの速度で伝導します 。D毛受容体は受容野が大きく、機械的閾値が非常に低く、既知の皮膚機械受容体の中で最も感度が高いことが示されています。A線維機械受容体（AM）もミエリン鞘が薄く、「自由」な神経終末を持つことで知られています。A線維機械侵害受容体は機械的感度が高く、受容野が大きく、急速な機械的および熱痛の原因であると考えられています。
C線維はミエリン 鞘を持たないため、伝導速度が1.3 m/s未満と遅い。C線維は皮膚を支配する一次求心性ニューロンの60～70%を占める。C線維は機械的刺激と熱刺激の両方によって活性化され、カプサイシンなどの痛覚性化学物質にも反応する。一部のC線維は機械的刺激のみに反応する。そのため、C線維の分類はさらに細分化される。機械的刺激と熱刺激の両方に反応するC線維侵害受容器には、C-メカノヒート（C-MH）、C-メカノコールド（C-MC）、C-メカノヒートコールド（C-MHC）がある。機械的刺激のみに反応するC線維侵害受容器は、C-メカノノシセプター（CM）と呼ばれる。 C線維の他のグループには、非識別的な触覚に関与するC線維低閾値機械受容器（C-LT）と、機械感受性を欠き、「サイレント」または「スリーピング」侵害受容器としても知られる機械的不感性求心性線維（MIA）が含まれます。「C-機械不感熱不感性」（C-MiHi）と呼ばれるC線維は、すべてのC線維の約15～25%を占めます。[ 1 ]
皮膚の機械感受性の既知の分子メカニズムは完全には解明されていません。おそらく、すべての感覚ニューロンが機能する単一の統一的な伝達プロセスは存在しないでしょう。しかし、感覚ニューロンは高速で機械的にゲートされるカチオンチャネルを使用し、膜を横切る脱分極に続いて、伝達部位でナトリウム依存性の活動電位が発生すると考えられています。高速で機械的にゲートされるカチオンチャネルは、すべての感覚ニューロンに特徴的であると考えられています。膜の脱分極は、その場所でナトリウム依存性の活動電位につながります。また、機械的歪みは、細胞質および細胞外成分を介してイオンチャネルによって検出されると考えられています。すべての感覚ニューロンに異なる伝達プロセスが存在する可能性は非常に低いと考えられます。イオンチャネルが細胞質および細胞外構造に付着していることが、細胞膜上の機械的歪みを区別する原因であり、細胞の湾曲だけではこれらのイオンチャネルを直接ゲートできない可能性があるという仮説が立てられています。[ 1 ]機械感覚は、細胞外マトリックス（ECM）との相互作用や接着を促進するインテグリン受容体の牽引を通して、細胞の成長と発達にも寄与する。 [ 2 ]
「特定の神経エネルギーの教義」は、特定の神経経路の活性化がさまざまな感覚様式を引き起こすと述べています。機能に関する感覚受容体の分類は、異なる感覚様式が別々の受容体クラスによって制御されていることを示唆しています。一過性受容体電位チャネル（TRPチャネル）（イオンチャネル）は、特定の「分子センサー」の発現が特定の刺激に対する感受性を制御するという考えを導入します。研究者は、さまざまな体性感覚受容体ニューロンが特定の刺激に反応する能力は、各特定のニューロンクラスにおけるさまざまなイオンチャネルの「組み合わせ発現」の結果であると考えています。伝達チャネルは、その特定の環境で機能し、そのように扱われるべきです。[ 3 ] TRPチャネルは、機械感覚において重要な役割を果たします。TRPC、TRPM、TRPV、TRPN、TRPA、TRPP、およびTRPMLの7つのTRPサブファミリーがあります。これらのTRPチャネルの中には、TRPYやTRPC1のように膜脂質張力に反応するものと、TRPN、TRPA1、TRPVのように機械力に直接反応するものがあります。 TRPV4などのセカンドメッセンジャーによって活性化されるものもある。[ 4 ] TRPAサブファミリーは温覚において重要な役割を果たしている。例えば、TRPA1は有害な寒さや機械感覚に反応すると考えられている。[ 5 ]細胞質これらのそれぞれのic含有量は大きく異なり、細胞質が機械感覚の中核であるという説に研究者たちは疑問を抱いている。[ 6 ]
機械感受性チャネルは、チャネルの開口につながる伸張力に寄与する脂質二重層によって全体または部分的に制御されている可能性があるという証拠がある。 [ 7 ]細胞膜の脂質二重層の特性が機械感覚に寄与することは知られているが、タンパク質が脂質のヘッドグループとどの程度相互作用するかはまだ不明である。[ 8 ]生体膜におけるTREK-1チャネルの機械感受性は、高速2段階プロセス（<3 ms）でのホスファチジン酸の生成に直接起因する。[ 9 ]活性化は、脂質二重層内の脂質マイクロドメインがシグナル伝達分子を別々の区画に分割し、シグナルの機械的混合がホスファチジン酸の生成と下流のシグナル伝達につながるというモデルに基づいている。[ 10 ]
有毛細胞は、機械感覚に関する最も詳細な理解の源である。有毛細胞は内耳の感覚上皮に存在し、聴覚系と前庭系を担っている。
有毛細胞の表面から突き出ている繊毛束は、機械受容に関与する細胞小器官です。これらの束はそれぞれ高さが約 4〜10 μm で、30〜300 本のステレオシリアと、運動特性を持つ 1 本のキノシリウムから構成されています。対称軸に沿って、ステレオシリアの各列はそれぞれ約 0.5〜1.0 μm 高くなっており、キノシリウムは最も高い列の隣にあります。細胞外構造がステレオシリア同士を連結しています。これには、足首リンク (隣接するステレオシリア間)、軸リンク (有毛細胞の全長)、およびクロスリンク (先端間の側方) が含まれます。先端リンクはステレオシリアの先端に沿って、短い端から長い端まで走っています。先端リンクはイオンチャネルを引っ張って開きます。先端リンクは、プロトカドヘリン 15 とカドヘリン 23 という2 種類のカドヘリン分子から構成されていることが知られています。 [ 11 ]
繊毛束が背の高い側に偏向するような事象が発生すると、イオンチャネルが開き、内向きの電流によって細胞が脱分極します。これは正の偏向として知られています。このプロセスには、イオンチャネルを開くように引っ張る先端リンクの伸長が伴います。反対方向への偏向は負の偏向と呼ばれ、先端リンクが弛緩してイオンチャネルが閉じます。垂直方向の偏向は効果がありません。伝達チャネルの部位はステレオシリアの先端にあると考えられています。イオンチャネルが偏向に反応する速度から、研究者は機械的刺激がイオンチャネルに直接作用し、セカンドメッセンジャーを必要としないと考えています。[ 11 ] 繊毛の感度は主に繊毛の長さに起因します。[ 12 ] 機能的な有毛細胞のステレオシリアは、機械的偏向を神経信号に変換する能力を持っています。[ 13 ]
有毛細胞の機械受容において未だ解明されていない点の一つに、先端結合部の剛性がある。先端結合部はカドヘリン分子で構成されているため、分子動力学シミュレーションを用いたコンピュータモデリングによって剛性を推定することができる。
コンピュータシミュレーションでは分子動力学計算が用いられます。先端リンクは2種類のカドヘリン分子から構成されています。一般的なカドヘリンクラスの分子構造は既知です。分子構造をコンピュータに入力すると、原子間の既知の力を用いてタンパク質がどのように動くかが計算されます。これにより、タンパク質の挙動を特徴づけ、剛性を計算することができます。先端リンクは比較的剛性が高いことが分かっているため、有毛細胞にはステレオシリアが前後に動くことを可能にする伸縮性のある何かが存在すると考えられています。[ 14 ]
動物は、タンパク質を発見しようとする研究によく用いられます。聴覚障害のある動物は、おそらくこの特定のタンパク質に何らかの突然変異があるために聴覚障害があると考えられ、聴覚障害のある動物を見つけて突然変異がどこにあるかを解明することに多くの研究が集中してきました。例えば、聴覚障害のあるマウスの系統が存在します。マウスの有毛細胞の欠陥は、聴覚だけでなく平衡感覚にも影響を及ぼし、マウスは円を描くように走り回る傾向があります。これらのマウスは、この聴覚障害と平衡感覚の問題を引き起こした突然変異を特定する可能性のあるものとして、数十年前から認識されてきました。一部は、先端結合を構成する2つのカドヘリンの突然変異であり、他の突然変異も特定されていますが、イオンチャネルの突然変異はまだ見つかっていません。[ 14 ]
FMI-43は、機械感受性イオンチャネルを遮断するために使用できる色素であり、機械感受性イオンチャネルの研究に有用な技術である。例えば、特定のサブタイプの遮断は痛覚感受性の低下をもたらし、これはそのサブタイプの機械感覚に関する特性を示唆している。[ 15 ]
有毛細胞の機能とメカニズムがより完全に理解されれば、2つの応用が考えられます。これらは、他の分野の基礎研究と有毛細胞分野における臨床応用の両方を含みます。有毛細胞のメカニズムは、触覚などの他の機械感覚システムの理解に貢献する可能性があります。触覚の分野では、活性化されるイオンチャネルも現在不明であり、複数の異なるイオンチャネルが存在する可能性が高いです。最終的には、この研究が聴覚障害のある人々の役に立つことが期待されます。たとえば、耳を非常に大きな音にさらすと、難聴になることがあります。これはおそらく、先端結合が切断された結果です。通常、先端結合は約半日で再生しますが、一部の人では先端結合がより脆弱で、難聴になりやすいです。この感受性の原因が特定され、先端結合の修復が理解できれば、先端結合の再生を促進する薬が開発される可能性があります。一般的に、多くの人は高齢になると聴力を失い、特に高周波の聴力が低下します。これは有毛細胞の死滅によって引き起こされるため、幹細胞の使用やその他の遺伝子操作などによって、内耳の有毛細胞の再生を促し、聴力を回復させる技術の開発が期待されている。
生物学および医学分野において、近年の発見では、真核生物内の多くの種類の細胞における一次繊毛が細胞アンテナとして機能することが指摘されている。これらの繊毛は機械感覚において重要な役割を果たしている。一次繊毛オルガネラに関する現在の科学的理解では、それらは「多数の細胞シグナル伝達経路を調整する感覚細胞アンテナであり、シグナル伝達を繊毛運動または細胞分裂および分化に連結することもある」とみなされている。[ 16 ]
痛覚過敏とアロディニアは、神経因性疼痛の一例です。痛覚過敏は、特殊な神経性侵害受容体の活性化によって引き起こされると考えられています。研究によると、痛覚過敏とアロディニアは、特定の機械感受性感覚ニューロン群によって引き起こされ、維持されることが示唆されています。神経ペプチドとNMDA受容体は、痛覚過敏やアロディニアなどの感作状態の開始に不可欠であるという点で、科学界では概ね合意が得られています。
痛覚過敏とは、痛みに対する極度の感受性のことである。機械的刺激に対する痛覚過敏は、刺激の初期部位周辺の広い範囲に及ぶが、熱刺激に対する痛覚過敏は、初期刺激と同じ部位にとどまる。初期部位にとどまる痛覚過敏は一次痛覚過敏と呼ばれ、広範囲に及ぶ痛覚過敏は二次痛覚過敏と呼ばれる。一次痛覚過敏はおそらく中枢機構に依存している。MIA、すなわちC-MiHi一次求心性神経は、痛覚過敏を誘発するために一般的に使用される化学物質であるカプサイシンに対して顕著な反応を示すため、一次痛覚過敏の開始に不可欠であると考えられている。二次痛覚過敏は、侵害受容体刺激に対する脊髄の反応の増幅によって引き起こされると考えられている。熱感受性Aδ侵害受容体が二次痛覚過敏の原因であると考えられている。[ 1 ]
アロディニアとは、本来痛みを伴わない刺激によって生じる痛みのことである。脊髄におけるシナプス結合の再構築がアロディニアの原因であると考えられている。アロディニアに伴う痛みは、有髄A線維の中枢機能的結合の変化に起因すると考えられる。運動に対する感受性が高い機械受容器、すなわちAβ線維が原因と考えられている。特定の運動感受性機械受容器が1つだけなのか、それとも全てがアロディニア痛に寄与しているのかはまだ分かっていない。最初の刺激部位におけるC線維の持続的な活動がアロディニアの維持に関与しているという一般的な見解がある。[ 1 ]