オートクリンシグナル伝達

オートクリンシグナル伝達は、細胞がホルモンまたは化学伝達物質（オートクリン剤と呼ばれる）を分泌し、それが同じ細胞上のオートクリン受容体に結合して細胞の変化を引き起こす細胞シグナル伝達の一種です。 ^{[1]これは、}パラクリンシグナル伝達、イントラクリンシグナル伝達、または古典的な内分泌シグナル伝達と対比することができます。

自己分泌因子の一例としては、単球中のサイトカインであるインター ロイキン-1が挙げられます。インターロイキン-1は外部刺激に反応して生成されると、それを生成した同じ細胞の細胞表面受容体に結合することができます。^[要出典]

もう 1 つの例は、活性化T 細胞 リンパ球で発生します。つまり、T 細胞が、専門的な抗原提示細胞上のペプチド: MHC複合体に結合し、B7 : CD28共刺激シグナルによって成熟するように誘導されるときです。活性化されると、「低親和性」IL-2受容体が、α、β、γ 鎖からなる「高親和性」IL-2 受容体に置き換えられます。次に、細胞は IL-2 を放出し、これが自身の新しい IL-2 受容体に結合して自己刺激を引き起こし、最終的にT 細胞のモノクローナル集団を形成します。これらの T 細胞は、マクロファージの活性化、B 細胞の活性化、細胞媒介性細胞傷害などのエフェクター機能を実行できます。^{[引用が必要]}

腫瘍の発達は、細胞分裂、成長、生存を必要とする複雑なプロセスです。腫瘍が成長と生存をアップレギュレーションするために使用する方法の 1 つは、成長因子と生存因子の自己分泌による生成です。自己分泌シグナル伝達は、がんの活性化と、腫瘍への自立的な成長シグナルの提供において重要な役割を果たします。^{[引用が必要]}

通常、Wntシグナル伝達経路は、腫瘍抑制因子APCおよびAxinを含むタンパク質複合体の不活性化を介してβ-カテニンの安定化につながる。この破壊複合体は通常、β-カテニンのリン酸化を引き起こし、その分解を誘導する。APCおよびAxinの変異によるオートクリンWntシグナル伝達経路の脱制御は、さまざまな種類のヒト癌の活性化に関連付けられている。^{[2] [3]} オートクリンWnt経路の脱制御につながる遺伝子変異は、上皮成長因子受容体（EGFR）およびその他の経路のトランス活性化をもたらし、次に腫瘍細胞の増殖に寄与する。例えば、大腸癌では、APC、axin、またはβ-カテニンの変異は、β-カテニンの安定化および癌関連タンパク質をコードする遺伝子の転写を促進する。さらに、ヒト乳癌では、脱制御されたWntシグナル伝達経路への干渉は、癌の増殖および生存を減少させる。これらの発見は、リガンド受容体レベルでのWntシグナル伝達の阻害が癌治​​療の有効性を改善する可能性があることを示唆している。^[3]

インターロイキン6（略称：IL-6）は、免疫応答、細胞生存、アポトーシス、増殖など、細胞生物学の多くの側面で重要なサイトカインです。^[4]いくつかの研究では、肺がんや乳がんにおけるIL-6オートクリンシグナル伝達の重要性が概説されています。たとえば、あるグループは、肺腺がんの50％に見られる持続的に活性化されたチロシンリン酸化STAT3 （pSTAT3）とIL-6の間に正の相関関係があることを発見しました。さらに調査したところ、変異EGFRはIL-6オートクリンシグナル伝達のアップレギュレーションを介して発癌性STAT3経路を活性化できることが明らかになりました。^[5]

同様に、HER2過剰発現は乳がんの約 4 分の 1 で発生し、予後不良と相関しています。最近の研究では、HER2 過剰発現によって誘導される IL-6 分泌が STAT3 を活性化し、遺伝子発現を変化させ、IL-6/STAT3 発現の自己分泌ループを引き起こすことが明らかになりました。HER2 過剰発現乳がんのマウスおよびヒトの生体内モデルは、この HER2–IL-6–STAT3 シグナル伝達経路に大きく依存していました。^[6]別のグループは、IL-6 の血清レベルが高いことが乳がん腫瘍の予後不良と相関していることを発見しました。彼らの研究では、自己分泌 IL-6 シグナル伝達がNotch-3 発現乳腺球の悪性特徴を誘発することが示されました。 ^[7]

ある研究では、T細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）によって媒介されるIL-7サイトカインの自己分泌産生が、T-ALLの腫瘍発生にどのように関与しているかを示し、T-ALLの拡散に関する新たな知見を提供している。^[8]

自己分泌癌シグナル伝達に関与するもう一つの因子は血管内皮増殖因子（VEGF）である。癌細胞によって産生されるVEGFは、内皮細胞に対する傍分泌シグナル伝達と癌細胞に対する自己分泌シグナル伝達を介して作用する。^[9]自己分泌VEGFは、浸潤癌の2つの主要な側面、すなわち生存と移動に関与していることが証拠によって示されている。さらに、腫瘍の進行はVEGF依存性の細胞を選択することが示され、癌におけるVEGFの役割は血管新生に限定されているという考えに疑問を投げかけている。代わりに、この研究はVEGF受容体を標的とした治療薬が血管新生だけでなく癌の生存と浸潤も阻害する可能性があることを示唆している。^{[9] [10]}

転移は癌による死亡の主な原因であるが、浸潤を予防または阻止する戦略が欠如している。ある研究では、オートクリンPDGFRシグナリングがin vitroでの上皮間葉転換（EMT）維持に重要な役割を果たしていることが示されており、これはin vivoでの転移とよく相関することが知られている。著者らは、発癌性乳腺上皮細胞の転移能にはオートクリンPDGF/PDGFRシグナリングループが必要であり、オートクリンPDGFRシグナリングと発癌性の協力がEMT中の生存に必要であることを示した。オートクリンPDGFRシグナリングは、STAT1やその他の異なる経路の活性化を介して、おそらくEMTの維持にも寄与している。さらに、PDGFRαと-βの発現は、ヒト乳癌における浸潤行動と相関していた。^[11]これは、オートクリンシグナリングが腫瘍の転移プロセスを制御できる経路が多数あることを示している。

癌の進行におけるオートクリンシグナル伝達のメカニズムに関する知識が深まるにつれ、新たな治療法が明らかになった。例えば、オートクリンWntシグナル伝達は、Wnt拮抗薬やWnt経路のリガンド受容体相互作用を阻害する他の分子による治療介入の新たな標的となる可能性がある。 ^{[2] [3]}さらに、乳癌細胞表面でのVEGF-A産生とVEGFR-2活性化は、乳癌細胞がVEGFR-2のリン酸化と活性化によって自身の増殖と生存を促進できるようにする明確なオートクリンシグナル伝達ループの存在を示している。このオートクリンループは魅力的な治療標的のもう一つの例である。^[9]

HER2過剰発現乳がんでは、HER2-IL-6-STAT3シグナル伝達関係を標的として新たな治療戦略を開発できる可能性がある。^[6]ラパチニブなどのHER2キナーゼ阻害剤も、ニューレグリン-1（NRG1）を介した自己分泌ループを破壊することで、HER2過剰発現乳がんに対する臨床効果を実証している。^[12]

PDGFRシグナル伝達の場合、優性負性PDGFRの過剰発現または抗癌剤STI571の適用は、マウスの転移を治療的に阻害するためのアプローチとして研究されている。^[11]

さらに、がん細胞内で通常は起こらないオートクリンシグナル伝達を活性化する薬剤が開発される可能性もあります。例えば、アポトーシスの阻害に対抗するSmac /Diabloの小分子模倣物は、オートクリン分泌腫瘍壊死因子α （TNFα）を介して化学療法薬によって引き起こされるアポトーシスを増強することが示されています。オートクリンTNFαシグナル伝達に反応して、Smac模倣物はRIPK1依存性カスパーゼ8活性化複合体の形成を促進し、アポトーシスを引き起こします。^[13]

最近の研究では、薬剤耐性癌細胞が、これまで無視されていた自己分泌ループから分裂促進シグナルを獲得し、腫瘍の再発を引き起こす可能性があることが報告されています。

例えば、非小細胞肺癌（NSCLC）では上皮成長因子受容体（EGFR）とEGFファミリーリガンドが広く発現しているにもかかわらず、ゲフィチニブなどのEGFR特異的チロシンキナーゼ阻害剤は治療効果が限られている。この耐性は、EGFRとは異なる自己分泌成長シグナル伝達経路がNSCLC細胞で活性化しているためだと提案されている。遺伝子発現プロファイリングにより、NSCLC細胞株における特定の線維芽細胞成長因子（FGF）とFGF受容体の普及が明らかになり、FGF2、FGF9、およびそれらの受容体が、ゲフィチニブ耐性NSCLC細胞株のサブセットで活性化する成長因子自己分泌ループを包含していることが判明した。^[14]

乳がんにおいて、タモキシフェン耐性の獲得はもう一つの大きな治療上の問題である。ヒト乳がん細胞において、タモキシフェンに反応してSTAT3およびRANTES発現のリン酸化が増加することが示された。最近の研究では、あるグループが、STAT3およびRANTESが抗アポトーシスシグナルをアップレギュレーションし、カスパーゼ切断を阻害することで薬剤耐性の維持に寄与することを示した。STAT3-RANTESオートクリンシグナル伝達のこれらのメカニズムは、タモキシフェン耐性腫瘍の患者を管理する新しい戦略を示唆している。^[15]

• パラクリンシグナル伝達は、細胞がシグナルを生成して近くの細胞に変化を誘発し、近くの細胞の行動や分化を変える細胞間コミュニケーションの一種です。
• 内分泌
• ローカルホルモン
• 内分泌系

• 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)におけるオートクリン+シグナル伝達
• 「オートクリンとジャクスタクリンシグナル伝達モード」 - sysbio.org の図解