ニューロペプチド

神経ペプチドは、ニューロンによって合成・放出されるアミノ酸の短い鎖からなる化学伝達物質です。神経ペプチドは通常、Gタンパク質共役受容体（GPCR）に結合し、神経活動や、腸、筋肉、心臓などの他の組織の活動を調節します。

神経ペプチドは、大きな前駆体タンパク質から合成され、切断および翻訳後修飾を受けた後、大きな高密度コア小胞に詰め込まれる。神経ペプチドは、単一のニューロン内で他の神経ペプチドや神経伝達物質と同時に放出されることが多く、多様な効果をもたらす。放出された神経ペプチドは広範囲に拡散し、様々な標的に影響を与えることができる。

神経ペプチドは、極めて古くから存在する、非常に多様な化学伝達物質である。神経細胞を持たない極めて原始的な動物であるトリコプラックスなどのプラコゾア類は、高等動物の神経ペプチドと同様の方法で、細胞間のコミュニケーションにペプチドを利用している。

ペプチドシグナルは、従来の神経伝達物質とは異なる情報処理の役割を果たしており、その多くは特定の行動と特に関連しているようです。たとえば、哺乳類では、オキシトシン^{[ 1 ]}とバソプレシン^{[ 2 ]}は、母性行動やペア形成などの社会的行動に顕著かつ特異的な影響を与えます。無脊椎動物では、CCAPは心拍数の調節^{[ 3 ]}を含むいくつかの機能を持ち、アラトスタチン^{[ 4 ]}とプロクトリン^{[ 5 ]}は食物摂取と成長を調節し、ブルシコン^{[ 6 ]}はクチクラの着色を制御します。

Neuropeptides are synthesized from inactive precursor proteins called prepropeptides.^[7] Prepropeptides contain sequences for a family of distinct peptides and often contain duplicated copies of the same peptides, depending on the organism.^[8] In addition to the precursor peptide sequences, prepropeptides also contain a signal peptide, spacer peptides, and cleavage sites.^[9] The signal peptide sequence guides the protein to the secretory pathway, starting at the endoplasmic reticulum. The signal peptide sequence is removed in the endoplasmic reticulum, yielding a propeptide. The propeptide travels to the Golgi apparatus where it is proteolytically cleaved and processed into multiple peptides. Peptides are packaged into dense core vesicles, where further cleaving and processing, such as C-terminal amidation, can occur. Dense core vesicles are transported throughout the neuron and can release peptides at the synaptic cleft, cell body, and along the axon.^{[7][10][11][12]}

A single animal may use hundreds of different neuropeptides. In C. elegans, for example, 120 genes specify more than 250 neuropeptides.^[13]

Neuropeptides are released by dense core vesicles after depolarization of the cell. Compared to classical neurotransmitter signaling, neuropeptide signaling is more sensitive. Neuropeptide receptor affinity is in the nanomolar to micromolar range while neurotransmitter affinity is in the micromolar to millimolar range. Additionally, dense core vesicles contain a small amount of neuropeptide (3 - 10mM) compared to synaptic vesicles containing neurotransmitters (e.g. 100mM for acetylcholine).^[14] Evidence shows that neuropeptides are released after high-frequency firing or bursts, distinguishing dense core vesicle from synaptic vesicle release.^[10] Neuropeptides utilize volume transmission and are not reuptaken quickly, allowing diffusion across broad areas (nm to mm) to reach targets. Almost all neuropeptides bind to G protein-coupled receptors (GPCRs), inducing second messenger cascades to modulate neural activity on long time-scales.^[7][10][11]

神経系における神経ペプチドの発現は多様である。神経ペプチドはしばしば他の神経ペプチドや神経伝達物質と共放出され、放出の組み合わせに応じて多様な効果をもたらす。^{[ 11 ] [ 15 ]}例えば、血管作動性腸ペプチドは通常アセチルコリンと共放出される。^{[ 16 ]}神経ペプチドの放出は特異的である場合もある。例えば、ショウジョウバエの幼虫では、羽化ホルモンはわずか2つのニューロンで発現される。^{[ 12 ]}

ほとんどの神経ペプチドはGタンパク質共役受容体（GPCR）に作用します。神経ペプチド-GPCRは、ロドプシン様とセクレチンクラスの2つのファミリーに分類されます。^{[ 25 ]}  ほとんどのペプチドは単一のGPCRを活性化しますが、一部のペプチドは複数のGPCRを活性化します（例：AstA、AstC、DTK）。^{[ 15 ]}ペプチド-GPCR結合関係は動物間で高度に保存されています。保存された構造的関係に加えて、ペプチド-GPCRの機能の一部も動物界全体で保存されています。たとえば、神経ペプチドF/神経ペプチドYシグナル伝達は、昆虫と哺乳類の間で構造的にも機能的にも保存されています。^{[ 15 ]}

ペプチドは主に代謝型受容体を標的とするが、神経ペプチドが他の受容体標的にも結合するという証拠もある。ペプチド依存性イオンチャネル（FMRFアミド依存性ナトリウムチャネル）はカタツムリやヒドラで発見されている。^{[ 26 ]} GPCR以外の標的の例としては、ショウジョウバエのインスリン様ペプチドとチロシンキナーゼ受容体、哺乳類や昆虫の心房性ナトリウム利尿ペプチドと羽化ホルモンと膜結合型グアニル酸シクラーゼ受容体などがある。^{[ 27 ]}

神経ペプチドは調節作用と拡散作用を持つため、複数の時間スケールと空間スケールで作用することができる。これらの相互作用のほぼ完全なマップは、少なくとも1つの小型動物であるC. elegansについては知られている。^{[ 28 ]}

上記の例の項で示したように、他の多くの動物についても、少なくともいくつかの神経ペプチドの作用が知られています。

ペプチドは地球上のほぼすべての動物に見られる古代のシグナル伝達システムです。^{[ 29 ] [ 30 ]}ゲノム配列決定により、神経系または神経様組織を持つ最も古い現存動物の一部である刺胞動物、有櫛動物、および平板動物に神経ペプチド遺伝子の証拠が明らかになりました。 ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 8 ]}最近の研究では、後生動物と襟鞭毛虫類に神経ペプチド処理機構のゲノム証拠も示されており、神経ペプチドシグナル伝達が神経組織の発達よりも古い可能性があることを示唆しています。^{[ 34 ]}さらに、有櫛動物と平板動物の神経シグナル伝達は完全にペプチド作動性であり、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニンなどの主要なアミン神経伝達物質を欠いています。 ^{[ 35 ] [ 29 ]}これはまた、神経ペプチドシグナル伝達がアミン神経伝達物質よりも先に発達したことを示唆している。

神経ペプチドとその受容体に結合する拮抗薬は殺虫剤として使用できる。^{[ 36 ]} これらには、天然に存在する神経ペプチド^{[ 37 ]}と、それらの受容体をブロックするように設計された合成化合物^{[ 38 ]の両方が含まれる。}

ヒトにおいて、神経ペプチドはいくつかのヒト疾患に関与していることが示唆されている。^{[ 39 ]} 関連する受容体に対する拮抗薬は臨床応用される可能性がある。^{[ 40 ]}

1900年代初頭、化学伝達物質は動物の脳や組織全体から粗雑に抽出され、その生理学的効果が研究された。1931年、フォン・オイラーとガダムは同様の方法を用いてアセチルコリンを単離しようとしたが、代わりに筋肉収縮や血圧低下などの生理学的変化を引き起こすペプチド物質を発見した。これらの効果はアトロピンで消失しなかったため、この物質はアセチルコリンではないとされた。^{[ 41 ] [ 16 ]}

昆虫では、プロクトリンは最初に単離され配列決定された神経ペプチドである。^{[ 42 ] [ 43 ]} 1975年、アルビン・スターラットとブライアン・ブラウンはゴキブリの後腸筋からこのペプチドを抽出し、その適用が筋肉の収縮を増強することを発見した。スターラットとブラウンは当初プロクトリンを興奮性神経伝達物質と考えていたが、後にプロクトリンは神経調節ペプチドであることが確認された。^{[ 44 ]}

デイビッド・デ・ヴィートは1970年代に神経系由来のペプチドを区別するために「ニューロペプチド」という用語を初めて使用した。^{[ 9 ] [ 14 ]}

• ニューロペプチドジャーナル
• 神経ペプチド参照ウェブサイト（包括的な神経ペプチドデータベース）
• NeuroPep 2.0：神経ペプチドとその受容体の注釈に特化した最新データベース
• 神経ペプチドに関する包括的なレビュー：データベースと計算ツール
• ニューロペプチド電子書籍シリーズ
• C. elegans Wormbookの神経ペプチドの章は 、C. elegansにおける神経ペプチド生物学について、非常に分かりやすく優れた解説を提供している。