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| セレクチン | |
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| 識別子 | |
| シンボル | セレクチン |
| インタープロ | 著作権 |
| メンブラノーム | 12 |
セレクチン（分化クラスター62またはCD62 ）は細胞接着分子（CAM ）のファミリーです。すべてのセレクチンは単鎖膜貫通糖タンパク質であり、関連するアミノ末端とカルシウム依存性結合によりC型レクチンと同様の特性を共有しています。 [2]セレクチンは糖部分 に結合するため、糖ポリマーに結合する細胞接着タンパク質であるレクチンの一種であると考えられています。[3]
構造
セレクチンファミリーの既知の3つのメンバー（L-、E-、およびP-セレクチン）はすべて、同様のカセット構造を共有しています。N末端のカルシウム依存性レクチンドメイン、上皮成長因子（EGF）様ドメイン、可変数のコンセンサスリピートユニット（L-、E-、およびP-セレクチンの場合はそれぞれ2、6、および9）、膜貫通ドメイン（TM）、および細胞内細胞質テール（cyto）です。膜貫通部分と細胞質部分はセレクチン間で保存されておらず、異なるコンパートメントへの標的化を担っています。[4]これらは共通の要素を共有していますが、組織分布と結合速度はまったく異なり、さまざまな病態生理学的プロセスにおける異なる役割を反映しています。[5]
種類
セレクチンには 3 つのサブセットがあります。
L-セレクチンは血管セレクチンの中で最も小さく、すべての顆粒球と単球、およびほとんどのリンパ球に発現しており、ほとんどの白血球に見られます。最大のセレクチンであるP-セレクチンは、血小板のα顆粒と内皮細胞のワイベル・パラデ小体に蓄えられ、活性化した内皮細胞と血小板の細胞表面に転座します。E-セレクチンは、皮膚の微小血管を除いてベースライン状態では発現しませんが、炎症性サイトカインによって急速に誘導されます。
これら 3 つのタイプは、それらの間 (膜貫通ドメインと細胞質ドメインを除く) および種間でかなりの程度の配列相同性を共有しています。この相同性の分析により、糖に結合するレクチン ドメインが最も保存されていることが明らかになりました。これは、3 つのセレクチンが類似の糖構造に結合することを示唆しています。細胞質ドメインと膜貫通ドメインは種間で高度に保存されていますが、セレクチン間では保存されていません。セレクチン分子のこれらの部分は、異なるコンパートメントへのターゲティングを担っています。P セレクチンは分泌顆粒、E セレクチンは細胞膜、L セレクチンは白血球のミクロフォールドの先端です。[4]
語源
セレクチンという名前は、「選択された」と「レクチン」という言葉に由来しており、これらは炭水化物認識タンパク質の一種です。[6]
関数
セレクチンは、リンパ球の恒常的なホーミング、および筋肉、腎臓、心臓の虚血後炎症、皮膚炎、動脈硬化、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス[4] 、癌の転移などの慢性および急性の炎症プロセスに関与しています。
炎症反応の間、P-セレクチンは最初に内皮細胞に発現し、その後E-セレクチンが発現します。ヒスタミンやトロンビンなどの刺激により、内皮細胞は細胞内のワイブル・パラード小体から既成のP-セレクチンを即時に放出します。TNF -αなどのサイトカインはE-セレクチンと追加のP-セレクチンの転写と翻訳を刺激し、これが数時間の遅延の原因となります。[7]
白血球が血管壁に沿って転がる際、セレクチンの遠位レクチン様ドメインが白血球上のタンパク質（PSGL-1など）に存在する特定の炭水化物グループに結合し、細胞の動きを遅くして血管から出て感染部位に入ることを可能にする。セレクチンの低親和性により、白血球接着カスケード中に白血球に特徴的な「転がる」動作が可能になる。[2]
各セレクチンには、隣接する細胞上の特定のグリカンへの結合を仲介する糖認識ドメインがあります。これらは驚くほど類似したタンパク質フォールドと糖結合残基を持ち、[1] 結合するグリカンが重複しています。
セレクチンはシアリルルイスX（SLe x）決定因子「NeuAcα2-3Galβ1-4（Fucα1-3）GlcNAc」に結合します。しかし、SLe x自体は有効なセレクチン受容体を構成しません。代わりに、SLe xおよび関連するシアリル化フコシル化グリカンは、より広範な結合決定因子の構成要素です。[8]
3 つのセレクチンに対する最もよく特徴づけられたリガンドは、すべての白血球上に発現するムチン型糖タンパク質である P セレクチン糖タンパク質リガンド 1 ( PSGL-1 ) です。
好中球と好酸球はE-セレクチンに結合します。E-セレクチンのリガンドとして報告されているものの1つは、シアリル化されたルイスX抗原（SLe x）です。好酸球は好中球と同様に、シアリル化されたプロテアーゼ耐性構造を使用してE-セレクチンに結合しますが、好酸球の表面にはこれらの構造がはるかに低いレベルで発現しています。[9]
好酸球と好中球上のP-セレクチンのリガンドは、シアリル化され、プロテアーゼ感受性で、エンド-β-ガラクトシダーゼ耐性の構造が似ており、E-セレクチンで報告されているものとは明らかに異なり、炎症反応中のリクルートメントにおけるP-セレクチンとE-セレクチンの異なる役割を示唆している。[10]
結合メカニズム
セレクチンにはヒンジドメインがあり、ナノ秒の範囲で「開いた」構造と「閉じた」構造の間で急速な構造変化を起こすことができます。 セレクチン分子にせん断応力がかかると、「開いた」構造が好まれるようになります。[11]
白血球のローリングでは、セレクチンの「開いた」構造により、PSGL-1 鎖に沿ってさらに上流にある内側のシアリル ルイス分子に結合できるようになり、全体的な結合親和性が向上します。セレクチンとシアリル ルイスの結合が切断されると、鎖の下流にある他のシアリル ルイス分子とスライドして新しい結合を形成できます。ただし、「閉じた」構造では、セレクチンは 1 つのシアリル ルイス分子にしか結合できないため、結合親和性が大幅に低下します。
その結果、セレクチンはキャッチ結合とスリップ結合の挙動を示します。低せん断応力下では、より多くのセレクチンが「オープン」構造を好むため、結合にかかる張力の増加によって結合親和性が実際に増加します。高応力下では、セレクチン-リガンド結合が通常のスリップ結合のままであるため、結合親和性は依然として低下します。このせん断応力閾値は、白血球の血管外漏出を開始するために適切な血管径を選択するのに役立ち、血管うっ滞中の不適切な白血球凝集を防ぐのにも役立つと考えられています。[12]
がんにおける役割
セレクチンが炎症や癌の進行に関与している可能性が明らかになりつつある。[4]腫瘍細胞は、腫瘍細胞上の炭水化物リガンドの認識を介して細胞の固定とローリング相互作用を媒介するセレクチン依存性メカニズムを利用して遠隔臓器転移を促進し、[13] [14]「白血球模倣」を示す。[15]
多くの研究で、転移性腫瘍における糖鎖リガンドの発現増加[16] 、腫瘍転移部位の内皮血管表面におけるE-セレクチンの発現増強[17]、転移性腫瘍細胞が内皮細胞に巻きついて接着する能力が示されており、転移におけるセレクチンの役割を示唆しています。[18] E-セレクチンに加えて、P-セレクチン（血小板上に発現）とL-セレクチン（白血球上）が転移の初期段階で循環癌細胞と相互作用する方法で癌の播種に役割を果たしていることが示唆されています。[19] [20]
臓器選択性
セレクチンとセレクチンリガンドは転移の臓器選択性を決定します。いくつかの要因が転移の種子と土壌理論またはホーミングを説明できる可能性があります。特に、特定のケモカイン、サイトカイン、プロテアーゼの遺伝子調節と活性化は、転移を好ましい臓器に誘導する可能性があります。実際、循環腫瘍細胞が宿主臓器に浸潤するには、内皮細胞と癌細胞上に存在するリガンドまたはカウンター受容体との間の連続的な接着相互作用が必要です。特定の臓器に転移する傾向が高い転移細胞は、これらの標的部位から分離された細静脈内皮細胞に高い割合で接着します。さらに、標的組織への侵入率が高く、標的部位から放出される傍分泌成長因子によく反応します。
通常、癌細胞と内皮細胞の相互作用は、まずセレクチンを介した循環癌細胞の内皮上への初期付着と回転を意味します。回転する癌細胞は、次に内皮細胞の表面に存在する局所的に放出されたケモカインによって活性化されます。これにより、癌細胞のインテグリンが活性化され、ICAMなどのIg-CAMファミリーのメンバーへのより強固な接着が可能になり、経内皮移動と血管外漏出プロセスが開始されます。[72]
適切な内皮受容体のセットが恒常的に発現されない場合があり、癌細胞がそれらの発現を誘発する必要があります。この文脈では、癌細胞の培養上清が内皮細胞による E-セレクチンの発現を誘発することがあり、癌細胞が TNF-α、IL-1β、または INF-γ などのサイトカインを自ら放出し、内皮細胞を直接活性化して E-セレクチン、P-セレクチン、ICAM-2、または VCAM を発現させる可能性があることを示唆しています。一方、いくつかの研究では、癌細胞がより間接的な方法で内皮接着分子の発現を開始する可能性があることがさらに示されています。
いくつかの癌細胞が内皮に接着するには、癌細胞上の内皮セレクチンとシアリルルイス炭水化物の存在が必要であるため、血管壁上のセレクチンの発現の程度と癌細胞上の適切なリガンドの存在が、癌細胞の接着と特定の臓器への血管外漏出の決定要因となります。内皮上の異なるセレクチン発現プロファイルと、潜在的な標的臓器の内皮細胞によって発現されるセレクチンと癌細胞上に発現されるリガンドの特定の相互作用は、転移の臓器特異的分布の根底にある主要な決定要因です。
研究
セレクチンは骨粗鬆症の治療プロジェクトに関与している。骨粗鬆症は骨芽細胞と呼ばれる骨を作る細胞が不足することで起こる病気である。骨芽細胞は幹細胞から発生し、科学者は最終的に患者の骨髄に幹細胞を加えることで骨粗鬆症を治療できるようになることを望んでいる。研究者らはセレクチンを使用して血管系に導入された幹細胞を骨髄に導く方法を開発した。 [21] E-セレクチンは骨髄で恒常的に発現しており、研究者らは幹細胞を特定の糖タンパク質でタグ付けするとこれらの細胞が骨髄に移動することを証明した。したがって、セレクチンは将来、骨粗鬆症の再生療法に不可欠となるかもしれない。[22]
参照
参考文献
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- ^ サックスタイン研究室
外部リンク
- サックスタイン研究室
- mcb.harvard.edu の白血球内の P セレクチンの移動をコンピューターで生成した動画