タンパク質ドメイン

分子生物学において、タンパク質ドメインとは、タンパク質のポリペプチド鎖の自己安定化領域であり、他の部分とは独立して折り畳まれる。各ドメインは、コンパクトに折り畳まれた三次元構造を形成する。多くのタンパク質は複数のドメインで構成され、ドメインはさまざまなタンパク質に現れる可能性がある。分子進化ではドメインを構成要素として使用し、これらをさまざまな配置で組み換えることで、さまざまな機能を持つタンパク質を作成することができる。一般に、ドメインの長さは、約 50アミノ酸から最大 250 アミノ酸までさまざまである。^[1]ジンクフィンガーなどの最も短いドメインは、金属イオンまたはジスルフィド結合によって安定化される。ドメインは、カルモジュリンのカルシウム結合EF ハンドドメインなどの機能単位を形成することが多い。ドメインは独立して安定しているため、遺伝子工学によって 1 つのタンパク質と別のタンパク質の間でドメインを「交換」して、キメラタンパク質を作成することができる。

ドメインの概念は、ニワトリリゾチーム^[2]とパパイン^[3]のX線結晶構造解析研究 と免疫グロブリンの限定的なタンパク質分解研究の後、1973年にウェットラウファーによって初めて提唱されました。^{[4] [5]ウェットラウファーは、ドメインを自律的に折り畳まれる}タンパク質構造の安定した単位と定義しました。過去には、ドメインは以下の単位として説明されていました。

• コンパクトな構造^[6]
• 機能と進化^[7]
• 折りたたみ。^[8]

それぞれの定義は有効であり、重複することが多い。つまり、多様なタンパク質の中に見られるコンパクトな構造ドメインは、その構造環境内で独立して折り畳まれる可能性が高い。自然界では、複数のドメインを組み合わせて、さまざまな可能性を秘めたマルチドメインおよび多機能タンパク質を形成することが多い。 ^[9]マルチドメインタンパク質では、各ドメインが独立して機能を果たすこともあれば、隣接するドメインと協調して機能を果たすこともある。ドメインは、ウイルス粒子や筋繊維などの大きな集合体を構築するためのモジュールとして機能することもあれば、酵素や調節タンパク質に見られるような特定の触媒部位や結合部位として機能することもある。

適切な例としては、フルクトース-1,6-二リン酸からピルビン酸へのフラックスを制御する上で重要な役割を果たす解糖酵素であるピルビン酸キナーゼ（最初の図を参照）が挙げられます。このキナーゼには、全βヌクレオチド結合ドメイン（青）、α/β基質結合ドメイン（灰色）、およびα/β調節ドメイン（オリーブグリーン）が含まれており、 ^[10]複数のポリペプチドリンカーによって接続されています。^[11]このタンパク質の各ドメインは、さまざまなタンパク質ファミリーに存在します。^[12]

中央のα/βバレル基質結合ドメインは、最も一般的な酵素フォールドの1つです。これは、まったく無関係な反応を触媒する多くの異なる酵素ファミリーに見られます。^[13] α/βバレルは、最初に解明された構造であるトリオースリン酸イソメラーゼにちなんで、一般にTIMバレルと呼ばれています。 ^[14]現在、CATHドメインデータベースでは26の相同ファミリーに分類されています。^[15] TIMバレルは、最初と最後の鎖が水素結合して閉じられたβ-α-βモチーフの配列から形成され、8つの鎖からなるバレルを形成します。このドメインの進化的起源については議論があります。ある研究では、単一の祖先酵素が複数のファミリーに分岐した可能性があることが示唆されていますが、^[16]別の研究では、安定したTIMバレル構造が収斂進化によって進化したと示唆されています。^[17]

ピルビン酸キナーゼのTIMバレルは「不連続」であり、ドメインを形成するにはポリペプチドの複数のセグメントが必要であることを意味します。これは、タンパク質の進化の過程で1つのドメインが別のドメインに挿入された結果である可能性があります。既知の構造から、構造ドメインの約4分の1が不連続であることが示されています。^{[18] [19]}挿入されたβバレル調節ドメインは「連続」しており、単一のポリペプチドで構成されています。^{[引用が必要]}

タンパク質の一次構造（アミノ酸の列）は、最終的に、その独自に折り畳まれた三次元（3D）構造をコード化します。^[20]タンパク質を3D構造に折り畳むことを支配する最も重要な要因は、極性および非極性側鎖の分布です。^[21]折り畳みは、水性環境との接触を避けるために疎水性側鎖を分子の内部に埋め込むことによって促進されます。一般に、タンパク質は疎水性残基のコアと、それを取り囲む親水性残基のシェルを持っています。ペプチド結合自体は極性であるため、疎水性環境にあるときは互いに水素結合して中和されます。これにより、二次構造と呼ばれる規則的な3D構造パターンを形成するポリペプチドの領域が生じます。二次構造には、 αヘリックスおよびβシートの2つの主要なタイプがあります。^[要出典]

二次構造要素のいくつかの単純な組み合わせは、タンパク質構造に頻繁に出現することがわかっており、超二次構造またはモチーフと呼ばれています。たとえば、βヘアピンモチーフは、小さなループで結合された2つの隣接する反平行βストランドで構成されています。これは、孤立したリボンとして、またはより複雑なβシートの一部として、ほとんどの反平行β構造に存在します。もう1つの一般的な超二次構造は、2つの平行βストランドを接続するために頻繁に使用されるβ-α-βモチーフです。中央のαヘリックスは、最初のストランドのC末端を2番目のストランドのN末端に接続し、その側鎖をβシートに対して詰め込み、βストランドの疎水性残基を表面から保護します。^[要出典]

2つのドメインの共有結合は、非共有結合した同じ構造と比較して安定性が増すため、機能的および構造的な利点を表します。^[22]その他の利点は、水性環境では不安定になる可能性のあるドメイン間酵素溝内の中間体が保護されることと、一連の反応に必要な酵素活性の固定された化学量論比です。^[23]

構造アラインメントはドメインを決定するための重要なツールです。^[要出典]

いくつかのモチーフが集まって、コンパクトで局所的な半独立単位であるドメインを形成します。^[6] ポリペプチド鎖の全体的な 3D 構造は、タンパク質の三次構造と呼ばれます。ドメインは三次構造の基本単位で、各ドメインにはループ領域で接続された二次構造単位から構築された個別の疎水性コアが含まれています。ポリペプチドのパッキングは、通常、ドメインの外部よりも内部の方がはるかに密であり、固体のようなコアと流体のような表面が生成されます。^[24]コア残基はタンパク質ファミリー内で保存されることが多いのに対し、ループ内の残基は、タンパク質の機能に関与しない限り、あまり保存されません。タンパク質の三次構造は、ドメインの二次構造の内容に基づいて4 つの主要なクラスに分けることができます。 ^[25]

• 全αドメインには、αヘリックスのみで構成されたドメインコアがあります。このクラスは小さな折り畳み構造が大部分を占め、その多くは上下に走るヘリックスで単純な束を形成します。
• 全βドメインは、反平行βシート（通常は2枚のシートが互いに重なり合った構造）で構成されたコアを持ちます。このストランドの配置にはさまざまなパターンが見られ、ギリシャの鍵モチーフなど、繰り返し出現するモチーフが特定されることがよくあります。^[26]
• α+βドメインは、オールαモチーフとオールβモチーフの混合です。他の3つのクラスと重複するため、このクラスへのタンパク質の分類は困難であり、CATHドメインデータベースでは使用されていません。^[15]
• α/β ドメインは、主に両親媒性 α ヘリックスに囲まれた平行 β シートを形成する β-α-β モチーフの組み合わせから構成されます。二次構造は層状またはバレル状に配置されます。

ドメインにはサイズ制限がある。^[27]個々の構造ドメインのサイズは、E-セレクチンの36残基からリポキシゲナーゼ-1の692残基までさまざまであるが、^[18]大部分の90%は200残基未満であり^[28]、平均は約100残基である。^[29] 40残基未満の非常に短いドメインは、金属イオンまたはジスルフィド結合によって安定化されることが多い。300残基を超える大きなドメインは、複数の疎水性コアで構成されている可能性が高い。^[30]

多くのタンパク質は、いくつかのポリペプチド鎖が結合してオリゴマー分子を形成する四次構造を持っています。このようなタンパク質の各ポリペプチド鎖はサブユニットと呼ばれます。たとえば、ヘモグロビンは 2 つの α サブユニットと 2 つの β サブユニットで構成されています。4 つの鎖のそれぞれには、ヘムポケットを備えたすべて α グロビンフォールドがあります。^{[引用が必要]}

ドメインスワッピングはオリゴマーアセンブリを形成するメカニズムである。^[31]ドメインスワッピングでは、モノマータンパク質の二次または三次要素が別のタンパク質の同じ要素に置き換えられる。ドメインスワッピングは二次構造要素から構造ドメイン全体に及ぶ可能性がある。また、オリゴマー化による機能的適応の進化モデルであり、例えばサブユニット界面に活性部位を持つオリゴマー酵素などである。^[32]

自然は発明家ではなく、いじくり回す存在です。 ^[33]新しい配列は、発明されるのではなく、既存の配列から適応されます。ドメインは、自然界で新しい配列を生成するためによく使用される材料です。ドメインは、遺伝的に可動な単位、「モジュール」と呼ばれるものです。多くの場合、ドメインの C 末端と N 末端は空間的に近接しているため、進化の過程で親構造に簡単に「挿入」できます。多くのドメイン ファミリーは、古細菌、細菌、真核生物の 3 種類の生命体すべてに見られます。^[34]タンパク質モジュールは、特に用途の広い構造を持つさまざまなタンパク質に存在するタンパク質ドメインのサブセットです。例としては、凝固、線維素溶解、補体、細胞外マトリックス、細胞表面接着分子、サイトカイン受容体に関連する細胞外タンパク質が挙げられます。^{[35]広く普及しているタンパク質モジュールの具体的な例としては、} SH2、免疫グロブリン、フィブロネクチン タイプ 3、クリングルの 4 つのドメインがあります。^[36]

分子進化により、類似した配列と構造を持つ関連タンパク質のファミリーが生まれます。しかし、同じ構造を共有するタンパク質間の配列の類似性は極めて低い場合があります。タンパク質構造が類似しているのは、タンパク質が共通の祖先から分岐したためかもしれません。あるいは、一部のフォールドは二次構造の安定した配置を表すため、他のフォールドよりも好まれる場合があり、一部のタンパク質は進化の過程でこれらのフォールドに収束する場合があります。現在、実験的に決定された約 110,000 のタンパク質 3D 構造がタンパク質データバンク(PDB) に保存されています。^[37]ただし、このセットには、同一または非常に類似した構造が多数含まれています。すべてのタンパク質は、進化の関係を理解するために構造ファミリーに分類する必要があります。構造の比較は、ドメイン レベルで最適に行われます。このため、既知の 3D 構造を持つタンパク質のドメインを自動的に割り当てるアルゴリズムが多数開発されています (§ 構造座標からのドメイン定義を参照)。^{[引用が必要]}

CATHドメインデータベースは、ドメインを約800のフォールドファミリーに分類しています。これらのフォールドのうち10は人口密度が高く、「スーパーフォールド」と呼ばれています。スーパーフォールドは、有意な配列類似性のない構造が少なくとも3つあるフォールドとして定義されます。^[38]最も人口密度が高いのは、前述のようにα/βバレルスーパーフォールドです。

タンパク質の大部分、単細胞生物では3分の2、後生動物では80％以上がマルチドメインタンパク質です。^[39]しかし、他の研究では、原核生物のタンパク質の40％が複数のドメインで構成され、真核生物では約65％がマルチドメインタンパク質であると結論付けられています。^[40]

真核生物のマルチドメインタンパク質の多くのドメインは、原核生物では独立したタンパク質として見つかっており、^[41]マルチドメインタンパク質のドメインがかつて独立したタンパク質として存在していたことを示唆しています。たとえば、脊椎動物は、 GAR合成酵素、AIR合成酵素、およびGARトランスフェラーゼドメインを含む多酵素ポリペプチドを持っています（GARs-AIRs-GARt; GAR：グリシンアミドリボヌクレオチド合成酵素/トランスフェラーゼ、AIR：アミノイミダゾールリボヌクレオチド合成酵素）。昆虫では、ポリペプチドはGARs-(AIRs)2-GARtとして現れ、酵母ではGARs-AIRsはGARtとは別にコードされ、細菌では各ドメインは別々にコードされています。^[42]

（スクロール可能な画像）アトラクチン様タンパク質1（ATRNL1）は、ヒトを含む動物に見られる多ドメインタンパク質です。^{[43] [44]各ユニットは1つのドメインであり、例えば}EGFドメインやケルチドメインなどです。

マルチドメインタンパク質は、進化の過程で新しい機能を生み出すための選択圧から生まれたと考えられます。さまざまなタンパク質が、ドメインのさまざまな組み合わせや関連によって共通の祖先から分岐しました。モジュール単位は、遺伝子シャッフルのメカニズムを通じて、生物システム内や生物システム間で頻繁に移動します。

• 水平伝播を含む可動要素の転置（種間）^[45]
• 逆位、転座、欠失、重複などの重大な再配置。
• 相同組換え;
• 複製中のDNA ポリメラーゼの滑り。

タンパク質に見られる最も単純なマルチドメイン構成は、縦列に繰り返される単一のドメインである。^[46]ドメインは、互いに相互作用する（ドメイン間相互作用）か、糸に通されたビーズのように孤立したままである。30,000残基の巨大な筋肉タンパク質タイチンは、約120のフィブロネクチンIII型およびIg型ドメインを含む。^[47]セリンプロテアーゼでは、遺伝子重複イベントによって2つのβバレルドメイン酵素が形成されている。^[48]繰り返しは非常に大きく分岐しているため、それらの間には明らかな配列類似性はない。活性部位は2つのβバレルドメイン間の裂け目に位置し、機能的に重要な残基は各ドメインから寄与されている。キモトリプシンセリン プロテアーゼの遺伝子組み換え変異体は、活性部位残基が廃止されているにもかかわらず、ある程度のプロテアーゼ活性を示すことが示されており、そのため重複イベントが酵素の活性を高めたと仮定されている。^[48]

キネシンやABCトランスポーターの例に見られるように、モジュールは異なる接続関係を示すことが多い。キネシンモータードメインは、コイルドコイル領域とカーゴドメインを含むポリペプチド鎖の両端に位置することができる。^[49] ABCトランスポーターは、ATP結合カセットと膜貫通モジュールという2つの無関係なモジュールがさまざまな組み合わせで配置された最大4つのドメインで構成されている。

ドメインは組み換えられるだけでなく、あるドメインが別のドメインに挿入される例も数多くあります。他のドメインとの配列または構造の類似性は、挿入されたドメインと親ドメインの相同体が独立して存在できることを示しています。一例として、Pol I ファミリーのポリメラーゼ内の「手のひら」ドメインに挿入された「指」が挙げられます。^[50]ドメインは別のドメインに挿入できるため、マルチドメインタンパク質には常に少なくとも 1 つの連続したドメインが存在する必要があります。これが、構造ドメインと進化的/機能的ドメインの定義の主な違いです。進化的ドメインはドメイン間の接続が 1 つまたは 2 つに制限されますが、構造ドメインは共通のコアが存在するという一定の基準内で無制限に接続できます。進化的ドメインには複数の構造ドメインを割り当てることができます。^[要出典]

スーパードメインは、名目上は独立した起源を持つが、その後単一の構造的/機能的単位として継承された2つ以上の保存されたドメインで構成されています。^[51]この結合されたスーパードメインは、遺伝子重複だけでは関連していない多様なタンパク質に発生する可能性があります。スーパードメインの例としては、PTEN、テンシン、オーキシリン、膜タンパク質TPTE2のタンパク質チロシンホスファターゼ-C2ドメインペアが挙げられます。このスーパードメインは、動物、植物、真菌のタンパク質に見られます。PTP-C2スーパードメインの重要な特徴は、ドメインインターフェースにおけるアミノ酸残基の保存です。

タンパク質の折り畳み - 未解決の問題: 1960 年代初頭のアンフィンセン の独創的な研究^[20]以来、ポリペプチドが急速に安定した本来の立体構造に折り畳まれるメカニズムを完全に理解するという目標は、依然として達成されていません。多くの実験的折り畳み研究が私たちの理解に大きく貢献してきましたが、タンパク質の折り畳みを支配する原理は、折り畳みに関する最初の研究で発見されたものに基づいています。アンフィンセンは、タンパク質の本来の状態は熱力学的に安定しており、立体構造は自由エネルギーの最小値にあることを示しまし た。^{[引用が必要]}

フォールディングは、タンパク質が生物学的に実現可能な時間スケールでフォールディングできるようにするコンフォメーション空間の指向的探索です。レビンサルのパラドックスは、平均的なサイズのタンパク質が、エネルギーが最も低いコンフォメーションを見つける前にすべての可能なコンフォメーションをサンプリングすると、プロセス全体に数十億年かかると述べています。^[52]タンパク質は通常、0.1秒から1000秒以内にフォールディングします。したがって、タンパク質のフォールディングプロセスは、特定のフォールディング経路を通じて何らかの方法で方向付けられる必要があります。この探索を方向付ける力は、反応のさまざまな段階で影響が感じられるローカルおよびグローバルな影響の組み合わせである可能性があります。^[53]

実験的および理論的研究の進歩により、フォールディングはエネルギーランドスケープの観点から見ることができることが示されている。^{[54] [55]}ここで、フォールディングの速度論は、タンパク質がフォールディング構造に向かう途中で通過する、部分的にフォールディングされた構造の集合体の漸進的な組織化であると考えられる。これは、フォールディングファネルの観点から説明されており、フォールディングされていないタンパク質には多数の立体配座状態が利用可能であるのに対し、フォールディングされたタンパク質には利用可能な状態が少なくなる。ファネルは、タンパク質のフォールディングでは、三次構造形成が進むにつれてエネルギーが減少し、エントロピーが失われることを意味する。ファネルの局所的な粗さは、誤ってフォールディングされた中間体の蓄積に対応する運動学的トラップを反映している。フォールディングチェーンは、そのコンパクトさが増すことによって、チェーン内の自由エネルギーが低くなる方向に進む。チェーンの立体配座の選択肢は、最終的には 1 つのネイティブ構造に向かってますます狭まっていく。

大きなタンパク質を構造ドメインで構成することは、タンパク質の折り畳みに利点をもたらします。各ドメインは個別に折り畳むことができるため、折り畳みプロセスが加速され、残基の相互作用の大きな組み合わせが減少する可能性があります。さらに、タンパク質中の疎水性残基のランダムな分布が観察されていることを考えると、^[56]ドメイン形成は、大きなタンパク質が疎水性残基を埋め、親水性残基を表面に保持するための最適な解決策であると思われます。^{[57] [58]}

しかし、タンパク質の折り畳みと天然構造の安定化のエネルギーにおけるドメイン間相互作用の役割は、おそらくタンパク質ごとに異なる。T4リゾチームでは、1つのドメインが他のドメインに与える影響が非常に強いため、分子全体がタンパク質分解による切断に抵抗性がある。この場合、折り畳みは連続的なプロセスであり、C末端ドメインは初期段階で独立して折り畳まれる必要があり、他のドメインは折り畳まれたC末端ドメインの存在を折り畳みと安定化に必要とする。^[59]

孤立したドメインの折り畳みは統合されたドメインの折り畳みと同じ速度、または時にはそれより速く起こることが分かっており、^[60]これは折り畳み中にタンパク質の残りの部分との不利な相互作用が起こる可能性があることを示唆している。いくつかの議論は、大きなタンパク質の折り畳みの中で最も遅いステップは折り畳まれたドメインのペアリングであることを示唆している。^[30]これは、ドメインが完全に正しく折り畳まれていないか、相互作用に必要な小さな調整がエネルギー的に不利であるためであり、^[61]たとえばドメイン界面からの水の除去などである。

タンパク質ドメインダイナミクスは、多数の分子認識およびシグナル伝達プロセスで重要な役割を果たしています。本質的に無秩序な柔軟なリンカードメインで接続されたタンパク質ドメインは、タンパク質ドメインダイナミクスを介して長距離アロステリーを誘発します。結果として生じる動的モードは、タンパク質全体または個々のドメインの静的構造からは通常予測できません。ただし、タンパク質の異なる構造を比較することで推測できます（分子運動データベースなど）。また、広範な分子動力学軌跡^[62]および主成分分析^{[63]でのサンプリングによって示唆される場合や、}中性子スピンエコー分光法 で測定されたスペクトル^{[64] [65]}を使用して直接観察することもできます。

ドメインは構造の構成要素として、また進化の要素として重要であるため、既知の構造を持つタンパク質におけるドメインの識別と分類のための自動化された方法が数多く生まれている。信頼性の高いドメイン割り当ての自動化手順は、特に既知のタンパク質構造の数が増えている中で、ドメインデータベースの生成に不可欠である。ドメインの境界は目視で判断できるが、自動化方法の構築は簡単ではない。不連続なドメインや関連性が高いドメインに直面したときに問題が発生する。^[66]ドメインが実際に何であるかの標準的な定義が存在しないという事実は、ドメイン割り当てが非常に多様であり、各研究者が独自の基準を使用していることを意味している。^[67]

構造ドメインは、タンパク質の他の部分よりも内部で相互作用するコンパクトな球状のサブ構造です。^[68] したがって、構造ドメインは、そのコンパクトさと孤立の程度という2つの視覚的特徴によって決定できます。^{[69]タンパク質の局所的なコンパクトさの尺度は、ドメイン割り当ての初期の多くの方法[70] [71] [72] [73]}と、より最近のいくつかの方法で使用されています。^{[28] [74] [75] [76] [77]}

最初のアルゴリズムの 1 つ^[70]では、 Cα-Cα 距離マップと、タンパク質を 10 残基の長さのいくつかの小さなセグメントと見なす階層的クラスタリングルーチンを使用しました。最初のセグメントは、セグメント間距離に基づいて次々にクラスタ化されました。最短距離のセグメントがクラスタ化され、その後は単一のセグメントとして扱われました。段階的なクラスタリングにより、最終的に完全なタンパク質が含まれました。Go ^{[73] は}また、ドメイン間距離がドメイン内距離よりも通常は大きいという事実を利用しました。すべての可能な Cα-Cα 距離は、ヘリックス、延長されたストランド、および二次構造の組み合わせの明確なパターンがある対角プロットとして表されました。^{[引用が必要]}

Sowdhamini と Blundell による方法は、タンパク質の二次構造を Cα-Cα 距離に基づいてクラスター化し、そのデンドログラムのパターンからドメインを識別します。^[66]この手順では、タンパク質をアミノ酸の連続鎖として考慮しないため、不連続なドメインの処理に問題はありません。これらのデンドログラムの特定のノードは、タンパク質の三次構造クラスターとして識別され、これには超二次構造とドメインの両方が含まれます。DOMAK アルゴリズムは、3Dee ドメイン データベースを作成するために使用されます。^[75]このアルゴリズムは、タンパク質を任意に 2 つの部分に分割したときに、各タイプの接触の数から「分割値」を計算します。この分割値は、構造の 2 つの部分が明確に区別されている場合に大きくなります。^[要出典]

WodakとJaninの方法^[78]は、様々な残基位置で繰り返し切断された2つの鎖セグメント間の計算された界面面積に基づいていました。界面面積は、切断されたセグメントの表面積を天然構造の表面積と比較することによって計算されました。潜在的なドメイン境界は、界面面積が最小となる部位で特定できます。他の方法では、溶媒アクセシビリティの尺度を使用してコンパクトさを計算しています。^{[28] [79] [80]}

PUUアルゴリズム^[19]は、ドメイン間のダイナミクスを近似するために使用される調和モデルを組み込んでいます。基礎となる物理的概念は、各ドメイン内で多くの剛性相互作用が発生し、ドメイン間では緩い相互作用が発生するというものです。このアルゴリズムは、FSSPドメインデータベースでドメインを定義するために使用されます。^[74]

Swindells (1995) は、ドメインが疎水性内部を持つという考えに基づいて、タンパク質構造内のドメインを識別するための方法 DETECTIVE を開発しました。異なるドメインの疎水性コアがインターフェース領域を通過すると、欠陥が発生することが判明しました。

RigidFinder は、2 つの異なるコンフォメーションからタンパク質のリジッド ブロック (ドメインとループ) を識別する新しい方法です。リジッド ブロックは、コンフォメーション間ですべての残基間距離が保存されているブロックとして定義されます。

パンドゥランガンとトプフが開発したRIBFIND法は、タンパク質の二次構造要素の空間クラスタリングを行うことで、タンパク質構造内の剛体を識別します。 ^{[81] RIBFIND剛体は、タンパク質構造を}クライオ電子顕微鏡の密度マップに柔軟に適合させるために使用されています。 ^[82]

動的ドメイン、つまり構造変動の過程でほぼ剛性単位として挙動するタンパク質領域を識別するための一般的な方法は、Potestio らによって導入されました。 ^[62]この方法は、他の用途の中でも、ダイナミクスに基づくドメイン分割と標準的な構造に基づく分割の一貫性を比較するためにも使用されました。 PiSQRD と呼ばれるこの方法は、ウェブサーバーの形で公開されています。^[83]これにより、ユーザーは単鎖または多量体タンパク質をシステムの集団変動モードに基づいて準剛性ドメインに最適に分割できます。 ^{[62] [83]}デフォルトでは、後者は弾性ネットワークモデルを通じて計算されます。^[84] あるいは、事前に計算された必須の動的空間をユーザーがアップロードすることもできます。

• アルマジロリピート：ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）のβ-カテニン様アルマジロタンパク質にちなんで名付けられました。
• 基本ロイシンジッパードメイン（bZIPドメイン）：多くのDNA結合真核生物タンパク質に見られます。ドメインの一部には、配列特異的DNA結合特性を媒介する領域と、 2つのDNA結合領域の二量体化に必要なロイシンジッパーが含まれています。DNA結合領域は、アルギニンやリジンなどのいくつかの基本アミノ酸で構成されています。
• カドヘリンリピート: カドヘリンは Ca ²⁺依存性の細胞間接着タンパク質として機能します。カドヘリンドメインは、隣接する細胞の表面にあるカドヘリン間の細胞間同質結合を媒介する細胞外領域です。
• デスエフェクタードメイン(DED): 同型相互作用によるタンパク質間結合を可能にします (DED-DED)。カスパーゼ プロテアーゼは、タンパク質分解カスケードを介してアポトーシスを引き起こします。プロカスパーゼ 8 とプロカスパーゼ 9 は、DED ドメインを介して特定のアダプター分子に結合し、カスパーゼの自動活性化を引き起こします。
• EF ハンド:シグナル伝達タンパク質カルモジュリンの各構造ドメインと筋肉タンパク質トロポニン Cに見られるヘリックス-ターン-ヘリックス 構造モチーフ。
• フォルドンドメイン: T4 バクテリオファージのフィブリチン由来の小さなタンパク質ドメインで、タンパク質の三量体化を引き起こすことができます。
• 免疫グロブリン様ドメイン：免疫グロブリンスーパーファミリー（IgSF）のタンパク質に見られる。^{[85]約70〜110個の}アミノ酸を含み、サイズと機能に応じて異なるカテゴリ（IgV、IgC1、IgC2、IgI）に分類されます。2つのβシートが「サンドイッチ」を形成する特徴的な折り畳み構造を持ち、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との相互作用によって安定化されます。細胞接着、細胞活性化、分子認識のプロセスにおけるタンパク質間相互作用に重要です。これらのドメインは、免疫システムで役割を果たす分子によく見られます。
• ホスホチロシン結合ドメイン(PTB): PTB ドメインは通常、リン酸化チロシン残基に結合します。シグナル伝達タンパク質によく見られます。PTB ドメインの結合特異性は、ホスホチロシンのアミノ末端側の残基によって決まります。例: SHCとIRS-1の両方の PTB ドメインはNPXpY配列に結合します。SHC や IRS-1 などの PTB を含むタンパク質は、ヒト細胞のインスリン反応に重要です。
• プレクストリン相同ドメイン(PH): PH ドメインはホスホイノシチドに高い親和性で結合します。PtdIns (3)P、PtdIns(4)P、PtdIns(3,4)P2、PtdIns(4,5)P2、およびPtdIns(3,4,5)P3に対する特異性がすべて観察されています。ホスホイノシチドはさまざまな細胞膜に隔離されているという事実 (長い親油性テールのため) を考慮すると、PH ドメインは通常、問題のタンパク質を膜にリクルートし、そこでタンパク質は細胞シグナル伝達、細胞骨格の再編成、または膜輸送において特定の機能を発揮することができます。
• Src 相同性 2 ドメイン(SH2): SH2 ドメインはシグナル伝達タンパク質によく見られます。SH2 ドメインはリン酸化チロシン (pTyr) への結合を付与します。これは、それ自体がチロシンキナーゼである src ウイルス癌遺伝子のリン酸化チロシン結合ドメインにちなんで名付けられました。参照: SH3 ドメイン。
• ジンクフィンガー DNA結合ドメイン（ZnF_GATA）：ZnF_GATAドメインを含むタンパク質は、通常プロモーターのDNA配列[AT]GATA[AG]に結合する転写因子です。

ドメインの大部分は機能が不明です。 機能不明ドメイン （DUF）は、機能が特徴付けられていないタンパク質ドメインです。これらのファミリーは、  DUF2992やDUF1220などのように、接頭辞DUFに数字が続く形式でPfamデータベースに集められています。現在、Pfamデータベースには3,000を超えるDUFファミリーがあり、既知のファミリーの20％以上を占めています。^{[86]驚くべきことに、PfamのDUFの数は20％（2010年）から22％（2019年）に増加しており、これは主に新しい}ゲノム配列の増加によるものです。Pfamリリース32.0（2019年）には3,961のDUFが含まれていました。^[87]

• 結合ドメイン
• 補因子トランスフェラーゼファミリー
• PANDIT、タンパク質ドメインをカバーする生物学データベース
• Pfam : タンパク質ドメインのデータベース
• タンパク質
  • タンパク質構造
  • タンパク質構造予測
  • タンパク質構造予測ソフトウェア
  • タンパク質スーパーファミリー
  • タンパク質タンデムリピート
  • タンパク質ファミリー
  • タンパク質サブファミリー
• 短い線状のモチーフ
• 構造生物学
• タンパク質の構造分類(SCOP)
• CATH タンパク質構造分類データベース
• シーケンスモチーフ
• 構造モチーフ

• George, RA (2002)「タンパク質の構造ドメインの予測」論文、University College London (著者による寄稿)。