イラク1

イラク1
識別子
エイリアス	IRAK1、IRAK、pelle、インターロイキン 1 受容体関連キナーゼ 1
外部ID	オミム：300283; MGI : 107420;ホモロジーン: 37496;ジーンカード：IRAK1; OMA :IRAK1 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 X染色体（ヒト）[1] バンド Xq28 始める 154,010,506 bp [1] 終わり 154,019,902 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 X染色体（マウス）[2] バンド X A7.3|X 37.61 cM 始める 73,057,520 bp [2] 終わり 73,067,524 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 耳下腺 膵管細胞 内皮細胞 歯肉上皮 歯周繊維 十二指腸 食道上皮 回腸粘膜 子宮内膜間質細胞 顆粒球 トップの表現 涙腺 耳下腺 顎下腺 前立腺の葉 パネートセル ランゲルハンス島 精嚢 大動脈領域の中膜 大動脈外膜 大腿骨体 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 トランスフェラーゼ活性 タンパク質キナーゼ活性 ヌクレオチド結合 熱ショックタンパク質結合 タンパク質ホモ二量体化活性 キナーゼ活性 NF-κB誘導キナーゼ活性 タンパク質結合 タンパク質ヘテロ二量体形成活性 ATP結合 タンパク質セリン/スレオニンキナーゼ活性 細胞成分 膜 脂肪滴 細胞膜 エンドソーム膜 インターロイキン-1受容体複合体 核 細胞質 細胞質 生物学的プロセス 熱に対する細胞反応 インターロイキン-1に対する反応 MAPキナーゼ活性の正の調節 サイトカインを介したシグナル伝達経路の調節 リン酸化 サイトカインを介したシグナル伝達経路 免疫システムのプロセス エージング アポトーシス過程の負の調節 NF-κB誘導キナーゼ活性の活性化 MyD88依存性Toll様受容体シグナル伝達経路 Toll様受容体シグナル伝達経路 転写の正の制御、DNAテンプレート タンパク質リン酸化 JNKカスケード リポ多糖類に対する反応 膜貫通受容体タンパク質セリン/スレオニンキナーゼシグナル伝達経路 NF-κB転写因子活性の正の調節 タンパク質複合体オリゴマー化 I-κBキナーゼ/NF-κBシグナル伝達の正の制御 タンパク質の自己リン酸化 Toll様受容体9シグナル伝達経路 リポ多糖に対する細胞反応 NF-κB転写因子活性の負の制御 ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメインを含むシグナル伝達経路 I型インターフェロン産生の正の調節 低酸素に対する細胞反応 リポ多糖類を介したシグナル伝達経路 シグナル伝達 平滑筋細胞の増殖の正の調節 Toll様受容体4シグナル伝達経路 Toll様受容体2シグナル伝達経路 先天性免疫反応 I型インターフェロンシグナル伝達経路 ウイルスプロセス インターロイキン-1を介したシグナル伝達経路 細胞内シグナル伝達 NIK/NF-κBシグナル伝達の正の制御 血管内皮細胞への白血球接着の正の調節 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 3654 16179 アンサンブル ENSG00000184216 ENSMUSG00000031392 ユニプロット P51617 Q62406 RefSeq (mRNA) NM_001025242 NM_001025243 NM_001569 NM_001177973 NM_001177974 NM_001177975 NM_001177976 NM_008363 RefSeq (タンパク質) NP_001020413 NP_001020414 NP_001560 NP_001171444 NP_001171445 NP_001171446 NP_001171447 NP_032389 場所 (UCSC) 染色体X: 154.01 – 154.02 Mb 染色体X: 73.06 – 73.07 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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インターロイキン-1受容体関連キナーゼ1（IRAK-1）は、 IRAK1遺伝子によってコードされるヒトの酵素である。^{[5] [6] IRAK-1は、}単球やマクロファージなどの免疫細胞による炎症性遺伝子の発現の調節において重要な役割を果たし、その結果、細菌、ウイルス、その他の病原体を排除する免疫系を助ける。IRAK-1は、IRAK-1、IRAK-2、IRAK-3、およびIRAK-4からなるIRAKファミリーの一部であり、病原体攻撃中にシグナル伝達経路によって放出される炎症性分子によって活性化される。^{[7] IRAK-1は}キナーゼ酵素に分類され、自然免疫系と獲得免疫系の両方の経路を調節する。 ^[8]

IRAK-1 には、N 末端デスドメイン ( DD )、ProST ドメイン、中央に位置するキナーゼドメイン、およびC 末端ドメインが含まれています。IRAK-1 上の DD は、他の DD 含有タンパク質、最も顕著なのはアダプタータンパク質骨髄分化因子 88 ( MyD88)の相互作用プラットフォームとして機能します。

proSTドメインにはセリン、プロリン、スレオニンアミノ酸残基が含まれており、IRAK-1と他のIRAKファミリーメンバーまたはタンパク質との相互作用を促進するために使用されます。たとえば、 ProSTドメインでは自己リン酸化が複数回発生する可能性があり、これによりIRAK-1はDDに結合したMyD88から解離し、TNF受容体関連因子6（TRAF-6）などの下流タンパク質との相互作用を維持し、さらなる経路シグナル伝達を開始することができます。^[7]

さらに、IRAK-1は中央に位置するキナーゼドメイン内に不変リジンを含んでいます。不変リジンはATPの結合部位として機能し、触媒機能とキナーゼ活性のメディエーターとして機能します。^{[7] [9]}

IRAK-1にはチロシン残基（Tyr ²⁶²）も含まれており、これが結合部位の後ろにある親水性ポケットを阻害することでIRAK-1の活性部位の構造を変化させ、IRAK-1が活性状態を維持できるようにします。たとえば、IRAK-1結合部位へのATP結合はTyr ²⁶⁶の存在下で容易に起こります。これは、Tyr ^{266 が}親水性ポケットを占有し、ATP競合阻害剤が結合して触媒機能を破壊する可能性があるためです。^[7]

外来病原体が存在する場合、IRAK-1誘導シグナル伝達経路は、Toll様受容体（TLR）またはインターロイキン-1ファミリー受容体（IL-1R）によって活性化される可能性がある。TLRは細菌上に発現する病原体関連分子パターン（PAMP）を認識し、IL-1RはIL-1ファミリーの炎症誘発性サイトカインを認識して結合する。TLRとIL-1Rは両方とも、受容体へのMyD88の結合、MyD88のオリゴマー化、DDを介したIRAK-1のリクルートメント、IRAK-1の多量体化、そして最終的にはキナーゼの活性化とさらに下流のシグナル伝達を含むシグナル伝達カスケードを媒介する。^{[10] [7]}

IRAK-1 は、他の IRAK ファミリー メンバーとの相互作用によっても活性化される。IRAK-1 と IRAK-4 は、DD を MyD88 のプラットフォームとして使用することで、互いに活性化することができる。IRAK-4 は最初に IRAK-1 をリン酸化して、3 段階で起こるIRAK-1自己リン酸化カスケードを触媒する。IRAK-1 は最初に Thr209 でリン酸化され、構造変化を引き起こす。次に、IRAK-1 は Thr387 でリン酸化され、IRAK-1 は完全に活性化される。最後に、proST 領域のいくつかの残基での自己リン酸化が、受容体複合体からの IRAK-1 の放出を刺激する。^[7]

IRAK-1 は、刺激を受けるとインターロイキン-1 受容体 (IL1R)と関連するセリン-スレオニンタンパク質キナーゼであるインターロイキン-1 受容体関連キナーゼ 1 をコードします。IRAK-1 は、TLR および IL-1R シグナル伝達経路の下流で炎症誘発性サイトカインの生成に必要です。さらに、IRAK-1 は、転写因子 NF-κB の IL1 誘導性アップレギュレーションを担っています。受容体と結合すると、IRAK-1 は活性化され (「活性化」で説明)、その後受容体複合体から解離します。IRAK-1 は、外因性または内因性のメディエーターのさまざまな種類の受容体と、 NF-κBおよびMAPK経路を介した転写応答の活性化を仲介するユビキチン E3 リガーゼであるTRAF6とともに受容体から解離します。^[11] 次にIRAK-1とTRAF-6はTAK-1結合タンパク質-1（TAB-1）に結合し、続いて形質転換成長因子β活性化キナーゼ（TAK-1）およびTAB-2に結合して新しい複合体を形成する。この複合体は細胞質に移行し、ユビキチン結合酵素-13 UBC-13やユビキチン結合酵素E2バリアント-1（UEV-1a）などのユビキチンリガーゼと会合し、TRAF-6のユビキチン化と分解を引き起こす。次にTAK-1が活性化され、IKKα、IKKβ、およびIKKγからなるκBキナーゼ阻害剤（IKK）複合体のリン酸化が起こります。この過程でMAPKも活性化されます。最後にNF-κBが活性化され、炎症誘発遺伝子の転写を制御します。^[7]あるいは、IRAK-1によるNF-κB経路の活性化は、Lys134とLys180のユビキチン化によって制御される可能性がある^。 [ ¹² ] ^{[ 7]}

IRAK1遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする選択的スプライシング転写変異体が見つかっている。 ^[13]現在、IRAK1には3つの差別的スプライシング変異体、すなわちIRAK1、IRAK1b、IRAK1cがある。IRAK1はSUMO化を受けることが観察されており、病原体の攻撃時に細胞質ではなく核への移行を促進する。注目すべきことに、IRAK1cはSUMO化されても安定しており、同じ状況下では修飾を受けず、細胞質にのみ局在する。^[14]

IRAK-1キナーゼ活性は炎症誘発性免疫応答に関与する唯一のタンパク質ではありませんが、MyD88、IRAK-4、Toll相互作用タンパク質（TOLLIP）^[15]を効果的に結合して、IL-1Rを介したNF-κB活性化を誘導する複合体を形成するアダプタータンパク質として機能します。^{[15] [7]}

IRAK-1 の活性は、その活性化と機能中に制御される。自己リン酸化は IRAK-1 の活性化に役割を果たし (活性化を参照)、またプロテアソームを介した分解を媒介し、IRAK1 タンパク質の喪失をもたらす。^{[16]あるいは、IRAK-1 は}転写レベルで制御される可能性がある。IRAK-1b スプライスバリアントはキナーゼ活性を欠き、プロテアソームを介した分解に耐性がある。さらに、IRAK-1c スプライスバリアントは、キナーゼドメインのC 末端に切断された変異配列を持ち、 TLR および IL-1R シグナル伝達経路の負の調節因子として機能する。 ^{[7] [16]}

IRAK1 は以下のタンパク質と 相互作用することが示されています。

IRAK-1シグナル伝達は関節リウマチに関与している。^{[35] [36]}さらに、IRAK-1は癌においても重要な役割を果たしている。