足場タンパク質

生物学において、足場タンパク質は多くの重要なシグナル伝達経路の重要な調節因子です。足場タンパク質の機能は厳密には定義されていませんが、シグナル伝達経路の複数の構成要素と相互作用したり結合したりして、それらを複合体として繋ぎ止めることが知られています。このような経路において、足場タンパク質はシグナル伝達を調節し、経路構成要素（複合体として組織化されている）を細胞膜、細胞質、核、ゴルジ体、エンドソーム、ミトコンドリアなどの細胞の特定の領域に局在させるのに役立ちます。

歴史

最初に発見されたシグナル伝達足場タンパク質は、酵母Saccharomyces cerevisiae由来のSte5タンパク質である。Ste5の3つの異なるドメインは、タンパク質キナーゼ Ste11、Ste7、およびFus3と結合してマルチキナーゼ複合体を形成することが示された。^[²^]

関数

足場タンパク質は、少なくとも4つの方法で機能します。シグナル伝達成分を繋ぎ止めること、これらの成分を細胞の特定の領域に局在させること、正と負のフィードバックシグナルを調整することによってシグナル伝達を制御すること、そして正しいシグナル伝達タンパク質を競合するタンパク質から隔離することです。^{[ 1 ]}

テザリング信号コンポーネント

この特定の機能は、足場の最も基本的な機能と考えられています。足場は、カスケードのシグナル伝達成分を複合体に組み立てます。この組み立てにより、シグナル伝達タンパク質間の不要な相互作用を防ぐことでシグナル伝達の特異性を高め、足場複合体内の成分の近接性と有効濃度を高めることでシグナル伝達の効率を高めることができます。足場が特異性を高める一般的な例として、タンパク質キナーゼとその基質に結合する足場があり、これにより特定のキナーゼリン酸化が保証されます。さらに、一部のシグナル伝達タンパク質は活性化に複数の相互作用を必要とし、足場のテザリングにより、これらの相互作用を複数の修飾をもたらす1つの相互作用に変換できる可能性があります。^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}足場は、シグナル伝達タンパク質との相互作用により、これらのシグナル伝達成分のアロステリック変化を引き起こす可能性があるため、触媒作用を持つ場合もあります。 ^{[ 5 ]}このような変化は、これらのシグナル伝達タンパク質の活性化を促進または阻害する可能性があります。例として、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ MAPK ）経路のSte5足場が挙げられます。 Ste5は、触媒的にこの特定のキナーゼをMAPKKであるSte7による活性化のために解放することにより、Fus3 MAPKを介した接合シグナル伝達を誘導すると考えられている。^{[ 6 ]}

細胞内におけるシグナル伝達成分の局在

足場タンパク質はシグナル伝達反応を細胞内の特定の領域に局在化させ、このプロセスはシグナル伝達中間体の局所的な産生にとって重要である可能性がある。このプロセスの具体的な例として、細胞内のさまざまな部位にサイクリックAMP依存性プロテインキナーゼ（PKA）を標的とする足場タンパク質であるAキナーゼアンカータンパク質（AKAP）が挙げられる。^{[ 7 ]} この局在化によりPKAを局所的に制御することができ、その結果、PKAによる基質の局所的なリン酸化が起こる。

肯定的および否定的フィードバックの調整

足場が正と負のフィードバックをどのように調整するかについての多くの仮説は、人工的に作られた足場と数理モデルから得られています。3つのキナーゼシグナル伝達カスケードでは、足場は3つのキナーゼすべてに結合し、キナーゼのリン酸化を1つの下流ターゲットのみに制限することで、キナーゼの特異性を高め、シグナル増幅を制限します。^{[ 3 ]}^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}これらの能力は、足場とキナーゼ間の相互作用の安定性、細胞内の基礎的なホスファターゼ活性、足場の位置、およびシグナル伝達成分の発現レベルに関連している可能性があります。^{[ 3 ]}^{[ 8 ]}

正しいシグナル伝達タンパク質を不活性化から保護する

シグナル伝達経路は、活性化状態を逆転させる酵素やシグナル伝達成分の分解を誘導する酵素によって不活性化されることが多い。足場は、活性化されたシグナル伝達分子を不活性化や分解から保護するために提案されている。数理モデルでは、足場のないカスケード内のキナーゼは、下流の標的をリン酸化する前にホスファターゼによって脱リン酸化される確率が高いことが示されている。^{[ 8 ]}さらに、足場はキナーゼを基質およびATP競合阻害剤から隔離することが示されている。^{[ 10 ]}