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プロテアーゼ（ペプチダーゼ、プロテイナーゼ、またはタンパク質分解酵素とも呼ばれる）[ 1 ]は、タンパク質分解を触媒する酵素であり、タンパク質をより小さなポリペプチドまたは単一のアミノ酸に分解し、新しいタンパク質産物の形成を促進します。[ 2 ]プロテアーゼは、加水分解（水が結合を切断する反応）によってタンパク質内のペプチド結合を切断することによってこれを行います。プロテアーゼは、摂取したタンパク質の消化、タンパク質異化（古いタンパク質の分解）[ 3 ] [ 4 ]、細胞シグナル伝達など、多数の生物学的経路に関与しています。
機能的な促進剤がない場合、タンパク質分解は非常に遅く、数百年かかるだろう。[ 5 ]プロテアーゼは、ウイルスを含むあらゆる生命体に見られる。プロテアーゼは独立して複数回進化しており、異なるクラスのプロテアーゼは、まったく異なる触媒機構によって同じ反応を実行できる。
プロテアーゼは大きく7つのグループに分類できます。[ 6 ]
プロテアーゼは、1993年に進化上の関係に基づいて84のファミリーに初めて分類され、セリン、システイン、アスパラギン酸、メタロプロテアーゼの4つの触媒タイプに分類されました。[ 7 ] スレオニンプロテアーゼとグルタミン酸プロテアーゼは、それぞれ1995年と2004年まで記述されていませんでした。ペプチド結合を切断するために使用されるメカニズムには、システインとスレオニン（プロテアーゼ）または水分子（アスパラギン酸、グルタミン酸、メタロプロテアーゼ）を持つアミノ酸残基を求核性にして、ペプチドカルボニル基を攻撃できるようにするというものがあります。求核剤を作成する1つの方法は、触媒三残基を使用することです。この場合、ヒスチジン残基を使用して、セリン、システイン、またはスレオニンを求核剤として活性化します。しかし、これは進化的なグループ分けではなく、求核剤の種類は異なるスーパーファミリーで収斂進化しており、一部のスーパーファミリーは複数の異なる求核剤への分岐進化を示している。メタロプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、グルタミン酸プロテアーゼは、活性部位残基を利用して水分子を活性化し、それが切断される結合を攻撃する。[ 8 ]
7番目の触媒型タンパク質分解酵素であるアスパラギンペプチドリアーゼは2011年に報告された。そのタンパク質分解機構は、加水分解ではなく脱離反応を行うという点で特異である。[ 9 ]この反応中、触媒アスパラギンは環状化学構造を形成し、適切な条件下でタンパク質中のアスパラギン残基で自己切断する。その根本的に異なる機構を考慮すると、ペプチダーゼとして分類するかどうかは議論の余地があるかもしれない。[ 9 ]
プロテアーゼの進化スーパーファミリーの最新の分類は、MEROPSデータベースにあります。[ 10 ]このデータベースでは、プロテアーゼはまず構造、メカニズム、触媒残基の順序に基づいて「クラン」（スーパーファミリー）に分類されます（例：PAクラン。Pは求核剤ファミリーの混合物を示します）。各「クラン」内では、プロテアーゼは配列類似性に基づいてファミリーに分類されます（例：PAクラン内のS1ファミリーとC3ファミリー）。各ファミリーには、数百もの関連プロテアーゼが含まれる場合があります（例：S1ファミリー内のトリプシン、エラスターゼ、トロンビン、ストレプトグリシン）。
現在、50以上のクランが知られており、それぞれがタンパク質分解の独立した進化起源を示している。[ 10 ]
あるいは、プロテアーゼは、活性を示す最適なpHによって分類することもできる。
プロテアーゼは、アミノ酸残基を連結するペプチド結合を切断することで、長いタンパク質鎖をより短い断片に分解する働きをします。末端のアミノ酸をタンパク質鎖から切り離すもの（アミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼAなど）もあれば、タンパク質の内部のペプチド結合を攻撃するもの（トリプシン、キモトリプシン、ペプシン、パパイン、エラスターゼなど）もあります。
触媒作用は、以下の2つのメカニズムのいずれかによって達成される。
タンパク質分解は非常に多様で、幅広いタンパク質基質が加水分解されることがあります。これは、摂取した様々なタンパク質をより小さなペプチド断片に切断する必要があるトリプシンなどの消化酵素の場合に当てはまります。多様プロテアーゼは通常、基質上の単一のアミノ酸に結合するため、その残基にのみ特異性があります。たとえば、トリプシンは...K\...または...R\...の配列に特異的です（'\'=切断部位）。[ 12 ]
逆に、一部のプロテアーゼは非常に特異性が高く、特定の配列を持つ基質のみを切断します。血液凝固（トロンビンなど）やウイルス性ポリタンパク質の処理（ TEVプロテアーゼなど）では、正確な切断イベントを達成するために、このレベルの特異性が必要です。これは、プロテアーゼが特定の残基に結合する複数のポケットを持つ長い結合溝またはトンネルを持つことで実現されます。たとえば、TEVプロテアーゼは、配列...ENLYFQ\S...（'\'=切断部位）に特異的です。[ 13 ]
プロテアーゼはそれ自体がタンパク質であるため、他のプロテアーゼ分子（時には同じ種類の分子）によって切断される。これはプロテアーゼ活性の調節機構として機能する。プロテアーゼの中には自己分解後に活性が低下するもの（例：TEVプロテアーゼ）もあれば、活性が上昇するもの（例：トリプシノーゲン）もある。
プロテアーゼは、原核生物から真核生物、ウイルスに至るまで、あらゆる生物に存在します。これらの酵素は、食物タンパク質の単純な消化から、高度に制御されたカスケード（例えば、血液凝固カスケード、補体系、アポトーシス経路、無脊椎動物のプロフェノールオキシダーゼ活性化カスケード）まで、多数の生理学的反応に関与しています。プロテアーゼは、タンパク質のアミノ酸配列に応じて、特定のペプチド結合を切断する（限定的タンパク質分解）か、ペプチドをアミノ酸に完全に分解する（無制限タンパク質分解）かのいずれかです。その活性は、破壊的な変化（タンパク質の機能を消失させる、または主要成分に分解する）である場合もあれば、機能の活性化である場合、またはシグナル伝達経路におけるシグナルである場合もあります。
植物ゲノムには数百のプロテアーゼがコードされているが、そのほとんどは機能が不明である。機能が既知のものは、主に発生調節に関与している。[ 14 ]植物プロテアーゼは光合成の調節にも役割を果たしている。[ 15 ]
プロテアーゼは、生体全体で様々な代謝プロセスに利用されています。胃に分泌される酸性プロテアーゼ（ペプシンなど）や十二指腸に存在するセリンプロテアーゼ（トリプシン、キモトリプシンなど）は、食物中のタンパク質の消化を可能にします。血清中に存在するプロテアーゼ（トロンビン、プラスミン、ハーゲマン因子など）は、血液凝固、血栓溶解、および免疫系の適切な機能において重要な役割を果たします。その他のプロテアーゼは白血球中に存在し（エラスターゼ、カテプシンGなど）、代謝制御において様々な役割を果たします。マムシ毒ヘモトキシンなど、一部のヘビ毒もプロテアーゼであり、犠牲者の血液凝固カスケードを阻害します。プロテアーゼは、ホルモン、抗体、その他の酵素など、重要な生理的役割を果たす他のタンパク質の寿命を決定します。これは、生物の生理機能において最も高速な「オン」と「オフ」の調節機構の一つである。
プロテアーゼは複雑な協調作用によってカスケード反応を触媒し、その結果、生物の生理的シグナルに対する反応が迅速かつ効率的に増幅される。
細菌はプロテアーゼを分泌してタンパク質中のペプチド結合を加水分解し、タンパク質を構成アミノ酸に分解します。細菌および真菌のプロテアーゼは、タンパク質のリサイクルにおける地球規模の炭素および窒素循環において特に重要であり、このような活性はこれらの生物の栄養シグナルによって制御される傾向があります。 [ 16 ] 土壌中に存在する数千種のプロテアーゼ活性の栄養制御の正味の影響は、炭素、窒素、または硫黄の制限に応じてタンパク質が分解される際に、微生物群集全体のレベルで観察できます。[ 17 ]
細菌は、折り畳まれていないタンパク質や誤って折り畳まれたタンパク質を分解することによって、一般的なタンパク質品質管理を担うプロテアーゼ（例えばAAA+プロテアソーム）を含んでいる。
分泌型細菌プロテアーゼは外毒素としても作用し、細菌病原性における毒性因子の一例となる（例えば、剥脱毒素）。細菌の外毒素性プロテアーゼは細胞外構造を破壊する。
一部のウイルスのゲノムは、 1つの巨大なポリタンパク質をコードしており、これを機能単位に切断するにはプロテアーゼが必要です（例：C型肝炎ウイルスおよびピコルナウイルス）。[ 18 ]これらのプロテアーゼ（例：TEVプロテアーゼ）は高い特異性を持ち、非常に限られた基質配列のみを切断します。そのため、これらはプロテアーゼ阻害剤の一般的な標的となっています。[ 19 ] [ 20 ]
古細菌は、細胞シグナル伝達、代謝、分泌、タンパク質品質管理など、さまざまな細胞プロセスを調節するためにプロテアーゼを使用します。 [ 21 ] [ 22 ]古細菌には、膜結合型LonBプロテアーゼと可溶性20Sプロテアソーム複合体 の2つのATP依存性プロテアーゼしか存在しません。[ 21 ]
プロテアーゼは細胞外マトリックスを分解する能力があるため、癌の進行と関連しており、これにより浸潤と転移が促進されます。これらの酵素は多様な基質を標的とし、腫瘍生成のすべての段階を促進します。一部のプロテアーゼは腫瘍抑制効果を持ち、3つの異なるプロテアーゼクラスに属する30種類以上の酵素と関連しています。[ 23 ]
プロテアーゼ研究の分野は広大です。2004年以降、この分野に関連する論文が毎年約8000件発表されています。[ 24 ]プロテアーゼは、産業、医療、基礎生物学研究ツールとして使用されています。[ 25 ] [ 26 ]
消化プロテアーゼは多くの洗濯洗剤に含まれており、パン業界ではパン改良剤として広く使用されています。さまざまなプロテアーゼは、本来の機能（血液凝固の制御など）または完全に人工的な機能（病原性タンパク質の標的分解など）の両方で医療に使用されています。TEVプロテアーゼやトロンビンなどの特異性の高いプロテアーゼは、融合タンパク質やアフィニティタグを制御された方法で切断するためによく使用されます。植物性レンネットと呼ばれるプロテアーゼ含有植物溶液は、ヨーロッパや中東で何百年もコーシャチーズやハラールチーズの製造に使用されてきました。ウィタニア・コアグランス由来の植物性レンネットは、インド亜大陸で消化と糖尿病のアーユルヴェーダ療法として何千年も使用されてきました。また、パニールの製造にも使用されます。
プロテアーゼの活性はプロテアーゼ阻害剤によって阻害される。[ 27 ]プロテアーゼ阻害剤の一例として、セルピンスーパーファミリーがある。これには、 α1-アンチトリプシン（自身の炎症性プロテアーゼの過剰な作用から身体を保護する）、α1-アンチキモトリプシン（同様の作用）、C1インヒビター（プロテアーゼによって引き起こされる自身の補体系の過剰な活性化から身体を保護する）、アンチトロンビン（過剰な凝固から身体を保護する）、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤-1 （プロテアーゼによって引き起こされる線溶を阻害することで不十分な凝固から身体を保護する）、およびニューロセルピンが含まれる。[ 28 ]
天然のプロテアーゼ阻害剤には、細胞の調節や分化に関与するリポカリンタンパク質ファミリーが含まれる。リポカリンタンパク質に結合した親油性リガンドは、腫瘍プロテアーゼ阻害作用を持つことが分かっている。天然のプロテアーゼ阻害剤は、抗レトロウイルス療法で使用されるプロテアーゼ阻害剤とは混同してはならない。HIV /AIDSを含む一部のウイルスは、増殖サイクルにおいてプロテアーゼに依存している。そのため、プロテアーゼ阻害剤は抗ウイルス治療薬として開発されている。
その他の天然プロテアーゼ阻害剤は、防御機構として利用されています。一般的な例としては、一部の植物の種子に含まれるトリプシン阻害剤が挙げられます。人間にとって最も有名なのは、主要な食用作物である大豆で、捕食者を寄せ付けない働きをします。生の大豆は、含まれるプロテアーゼ阻害剤が変性するまでは、人間を含む多くの動物にとって有毒です。
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