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生化学において、代謝フラックス（フラックスとも呼ばれる）とは、代謝経路を通る分子のターンオーバー速度のことである。フラックスは、経路に関与する酵素によって制御される。細胞内では、フラックスの制御は、すべての代謝経路がさまざまな条件下で経路の活動を制御するために不可欠である。[1]そのため、フラックスは代謝ネットワークモデリングにおいて大きな関心事であり、フラックスバランス解析や代謝制御解析によって解析される。
このように、フラックスは代謝産物と補因子によって接続された代謝ネットワークを通る物質の動きであり、したがって、単一の特性を使用して代謝ネットワーク全体の活動を記述する方法です。
代謝フラックス
経路を通る代謝物のフラックスを記述するには、反応ステップを個別に考慮するのが最も簡単です。各反応を通る代謝物のフラックス（J）は、順反応の速度（V f）から逆反応の速度（V r）を引いたものです。[2]
平衡状態では、フラックスは存在しません。さらに、定常状態の経路全体にわたって、フラックスは経路のすべてのステップによってさまざまな程度に決定されることが観察されます。影響の程度は、フラックス制御係数によって測定されます。
代謝フラックスの制御
代謝経路を通じたフラックスの制御には、
- 代謝ステップが代謝フラックスを決定する程度は、生物の代謝ニーズによって異なります。
- 上記の要件によって生じるフラックスの変化は、定常状態を維持するために代謝経路の残りの部分に伝達されます。[2]
代謝経路におけるフラックスの制御:
- フラックスの制御はシステム的な特性であり、システム内のすべての相互作用にさまざまな程度で依存します。
- フラックスの制御はフラックス制御係数によって測定される。
- 反応の線形連鎖では、フラックス制御係数は 0 から 1 の間の値になります。
- フラックス制御係数がゼロのステップは、その特定のステップが定常状態のフラックスに影響を与えないことを意味します。
- 直線チェーン内のフラックス制御係数が 1 のステップは、その特定のステップが定常状態のフラックスを完全に制御することを意味します。
- フラックス制御係数は、完全なシステムでのみ測定でき、たとえば、in vitro で単離された酵素を検査することによって決定することはできません。
代謝ネットワーク
細胞代謝は、炭素源（通常はグルコース）を高分子生合成に必要な構成要素に変換する多数の代謝反応によって表されます。これらの反応は細胞内に代謝ネットワークを形成します。これらのネットワークは、細胞内の代謝を研究するために使用できます。
これらのネットワークが相互作用するには、それらの間の緊密な接続が必要です。この接続は、 ATP、ADP、NADH、NADPHなどの共通の補因子の使用によって実現されます。これに加えて、異なるネットワーク間でいくつかの代謝物を共有することで、異なるネットワーク間の接続がさらに強化されます。
代謝ネットワークの制御
既存の代謝ネットワークは、不可逆反応を触媒する酵素を制御することにより、酵素段階を通じた分子の動きを制御します。可逆段階を通じた分子の動きは、一般的に酵素によって制御されず、むしろ生成物と反応物の濃度によって制御されます。[3]経路の規制された段階での不可逆反応は、負の自由エネルギー変化を呈し、それによって一方向のみの自発的な反応を促進します。可逆反応では、自由エネルギー変化がないか、非常に小さいです。その結果、代謝ネットワークを通る分子の動きは、単純な化学平衡（可逆段階）によって制御され、特定の主要な酵素が規制の対象となります（不可逆段階）。この酵素調節は、酵素が何らかの細胞シグナル伝達機構（リン酸化など）によって調節される場合は間接的である可能性があり、また、代謝ネットワークの異なる部分からの代謝物が恒常性を維持するために他の酵素の触媒機能に直接結合して影響を与えるアロステリック調節の場合のように直接的である可能性もあります。
一見直感に反するように思えるかもしれない結果は、調節されたステップはフラックス制御係数が小さい傾向があるということです。その理由は、これらのステップはフラックスを安定させる制御システムの一部であるため、調節されたステップの活動に乱れがあると、必然的に制御システムが乱れに抵抗するようになり、フラックス制御係数が小さくなる傾向があるからです。これは、例えば、解糖系のホスホフルクトキナーゼがこのように小さなフラックス制御係数を持つ理由を説明しています。[4]
フラックスと遺伝子型
代謝フラックスは遺伝子発現、翻訳、翻訳後タンパク質修飾、タンパク質-代謝物相互作用の関数である。[5]
フラックスと表現型
中心炭素代謝（グルコースの代謝）の機能は、細胞の成長に伴う構成要素とギブス自由エネルギーのニーズを正確に満たすように微調整されています。そのため、中心炭素代謝を介した流れは厳密に制御されています。
反応におけるフラックスは、3つの要素のいずれかに基づいて定義できます。
- 反応を触媒する酵素の活性
- 酵素の特性
- 酵素活性に影響を与える代謝物濃度。[5]
上記を考慮すると、代謝フラックスは、特定の条件下で発現された 細胞表現型の究極の表現として説明できます。
細胞における代謝フラックスの役割
哺乳類細胞の成長の調節
研究によると、急速に成長している細胞は代謝に変化が見られることがわかっています。[6]これらの変化はグルコース代謝に関して観察されています。代謝の変化は、代謝速度が転写因子の活性化を調整し、細胞周期の進行を決定するさまざまなシグナル伝達経路を制御するために発生します。
増殖する細胞には、新たなヌクレオチド、膜、タンパク質成分の合成が必要である。[5] [6]これらの物質は、炭素代謝（例えば、グルコース代謝）または末梢代謝から得られる。異常増殖する細胞で観察されるフラックスの増加は、グルコースの大量摂取によってもたらされる。
癌
腫瘍細胞は正常細胞と比較してグルコース代謝が亢進していることが観察されて以来、代謝フラックス、より具体的にはさまざまな経路の変化によって代謝がどのように影響を受けるかが重要になってきています。[6]これらの変化を研究することで、細胞増殖のメカニズムをより深く理解し、可能であれば代謝亢進の影響に対抗する治療法を開発することができます。
フラックスの測定
フラックスを測定する方法はいくつかありますが、いずれも間接的です。そのため、これらの方法では、特定の細胞内代謝プールに入るすべてのフラックスが、プールから出るすべてのフラックスとバランスをとるという重要な仮定が1つあります。[5]
この仮定は、特定の代謝ネットワークでは、各代謝産物の周りのバランスがシステムにいくつかの制約を課すことを意味します。
現在使用されている技術は、主に核磁気共鳴（NMR）またはガスクロマトグラフィー質量分析（GC-MS）のいずれかの使用を中心に展開されています。
データ分析の複雑さを回避するために、ラベルなしのグルコースと均一に13 C ラベルされたグルコースを共摂取することに基づく、フラックス比を推定するより簡単な方法が最近開発されました。代謝中間パターンは、NMR 分光法を使用して分析されます。この方法は、代謝ネットワーク トポロジーを決定するためにも使用できます。
参照
参考文献
- ^ ドナルド、ヴォート;ヴォート、ジュディス G. (1995)。生化学(第 2 版)。 J.ワイリー＆サンズ。 p. 439.ISBN 978-0471586517。
- ^ ab ヴォート、ドナルド;ヴォート、ジュディス G. (2011)。生化学(第 4 版)。ジョン・ワイリー＆サンズ。 p. 620.ISBN 978-0-470-57095-1。
- ^ ネルソン、デビッド L.; コックス、マイケル M. (2004)。レーニンガー生化学原理(第 4 版)。WH フリーマン。pp. 571、592。ISBN 978-0-71674339-2。
- ^ Sauro, Herbert M. (2017年2月). 「負のフィードバックによる経路の制御と調節」. Journal of the Royal Society Interface . 14 (127): 20160848. doi :10.1098/rsif.2016.0848. PMC 5332569. PMID 28202588 .
- ^ abcd Nielsen, J (2003年12月). 「すべては代謝フラックスについて」J Bacteriol . 185 (24): 7031–5. doi : 10.1128/jb.185.24.7031-7035.2003. PMC 296266. PMID 14645261.
- ^ abc Locasale, JW; Cantley, LC (2011年10月5日). 「代謝フラックスと哺乳類細胞増殖の調節」. Cell Metab . 14 (4): 443–51. doi :10.1016/j.cmet.2011.07.014. PMC 3196640. PMID 21982705 .