ジイソプロピルフルオロリン酸

ジイソプロピルフルオロリン酸
臨床データ
その他の名前	イソフルオロフェート、イソフルオロフェート、DFP、DIFP、DIPF、ジイソプロピルホスホロフルオリデート、EA-1152、PF-3、T-1703、TL-466
ATCコード	S01EB07 ( WHO );
識別子
	IUPAC名ビス（プロパン-2-イル）フルオロホスホネート;
CAS番号	55-91-4 ;
パブケム CID	5936;
ドラッグバンク	DB00677 ;
ケムスパイダー	5723 ;
ユニ	12UHW9R67N;
ケッグ	D00043 ;
チェビ	チェビ:17941 ;
チェムBL	チェルノブイリ ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	ＤＴＸＳＩＤ１０４０６６７;
ECHA 情報カード	100.000.225
化学および物理データ
式	C6H14F3Pの
モル質量	184.147 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
融点	−82 °C (−116 °F)
沸点	183 °C (361 °F) 1013 ミリバール
	笑顔 FP(=O)(OC(C)C)OC(C)C;
	InChI InChI=1S/C6H14FO3P/c1-5(2)9-11(7,8)10-6(3)4/h5-6H,1-4H3 ; キー:MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N ;
	（確認する）

ジイソプロピルフルオロリン酸（DFP）またはイソフルオロフェートは、化学式C ₆ H ₁₄ FO ₃ Pの油状の無色の液体です。医薬品^[1]や有機リン系殺虫剤として使用されています。^[2]安定していますが、湿気にさらされると加水分解を起こします。

医療における用途

ジイソプロピルフルオロリン酸は、不可逆的な抗コリンエステラーゼの副交感神経刺激薬であり、アセチルコリンエステラーゼ阻害特性と遅延性末梢神経障害を誘発する能力のため、眼科では慢性緑内障の治療における縮瞳剤として、獣医学では縮瞳剤として、神経科学では実験薬として使用されています。^[1]

毒素としての使用

モノフルオロリン酸エステルの顕著な毒性は、1932年にウィリー・ランゲと博士課程の学生ゲルダ・フォン・クルーガーがメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチルエステルを合成し、偶然にその毒性作用を経験した際に発見されました。このエステルシリーズの別の同族体であるジイソプロピルフルオロリン酸は、英国の科学者バーナード・チャールズ・サンダースによって開発されました。化学兵器として使用する化合物の探索中に、サンダースはランゲとクルーガーの報告に触発され、新しい同族体を生成することを決定し、これをPF-3と名付けました。これは、Gシリーズの物質よりも化学兵器としての効果ははるかに低かったです。マスタードガスと混合されることが多く、融点が大幅に低いより効果的な混合物となり、寒冷気候での使用に適した物質となりました。

軍事研究では、物理的・化学的類似性と比較的低い毒性のため、G剤（GA、GB、GD、GF）の模造品として使用されています。ジイソプロピルフルオロリン酸は、民間の研究室で致死的な神経ガスへの曝露や有機リン毒性を模倣するために使用されています。^[3]^[4]^[5]また、湾岸戦争症候群のげっ歯類モデルの開発にも使用されています。^[6]

ジイソプロピルフルオロリン酸は非常に強力な神経毒です。ラットでのLD50_は6 mg/kg（経口）です。これは、神経伝達物質アセチルコリンを不活性化する酵素アセチルコリンエステラーゼ^[7]の活性部位にあるアミノ酸セリンと結合します。神経伝達物質は、シナプスを介して1 つのニューロンから別のニューロンに神経インパルスを伝達し続けるために必要です。インパルスが伝達されると、アセチルコリンエステラーゼはアセチルコリンを分解してほぼ即座に不活性化するように機能します。酵素が阻害されると、アセチルコリンが蓄積して神経インパルスが停止できなくなり、筋肉の収縮が長引く原因になります。呼吸筋が影響を受けるため、麻痺が起こり、死亡することもあります。

DFP はいくつかのプロテアーゼも阻害します。タンパク質または細胞の分離手順に有用な添加剤です。

ジイソプロピルフルオロリン酸（DFP）は、第二次世界大戦中にドイツが開発した神経ガスでした。DFP は、活性部位にセリンを含む酵素、例えばセリンプロテアーゼ、アセチルコリンエステラーゼと不可逆的に結合します。

生産

イソフルロフェートは、フルオロリン酸のジイソプロピルエステルであり、イソプロピルアルコールと三塩化リンを反応させてジイソプロピルホスファイトを形成し、これを塩素化し、さらにフッ化ナトリウムと反応させて塩素原子をフッ素に置き換え、ジイソプロピルフルオロリン酸を生成する。^[8]

生化学

DFP は、セリンプロテアーゼの活性部位 Ser の存在を診断するテストであり、セリンプロテアーゼ阻害剤でもあります。PMSF とAEBSFは、同じ用途の代替試薬であり、毒性は低いですが、おそらく反応性も低いと考えられます。DFP とその他の類似の有機リン酸神経毒は、ヒトの体内にさまざまなレベルで存在する酵素パラオキソナーゼによって不活性化されます。

社会と文化

これは、Difluorphate、Diflupyl、Diflurphate、Dyflos、Dyphlos、Fluropryl、Fluostigmine、Neoglaucit など、多くのブランド名で販売されています。^{[出典が必要]}

参照

MAFP（メトキシアラキドノイルフルオロホスホネート）、メカニズム的に関連する阻害剤
ネオペンチレンフルオロリン酸、環状類似体
サリン（イソプロピルメチルホスホノフルオリデート）、関連リンフルオリデート
PMSF（4-（2-アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリド）、類似のスルホニルフルオリドスルホン化試薬
AEBSF（フェニルメチルスルホニルフルオリド）、類似のスルホニルフルオリドスルホン化試薬

参考文献

^ ab 「Isofluorphate definition」。Drugs.com。2017年9月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年9月6日閲覧。
^ 「イソフルロフェート」。国立がん研究所。 2022年10月30日閲覧。
^ Deshpande LS、Carter DS、Blair RE、DeLorenzo RJ（2010年8月）。 「有機リン系ジイソプロピルフルオロリン酸によるてんかん重積状態から回復したラットの海馬ニューロンにおけるカルシウムプラトーの長期化」毒性科学。116（ 2 ）：623–31。doi ：10.1093/toxsci/kfq157。PMC 2905411。PMID 20498005。
^ Pessah IN、Rogawski MA、Tancredi DJ、Wulff H、Zolkowska D、Bruun DA、他。（2016年8月）。「発作を誘発する化学的脅威因子の急性かつ持続的な影響に対する治療法を特定するためのモデル」。ニューヨーク科学アカデミーの年報。1378 (1): 124–136。土井：10.1111/nyas.13137。PMC 5063690。PMID 27467073。
^ Kadriu B、Guidotti A、Costa E、Davis JM、Auta J (2011 年 3 月)。「DFP 誘発性発作の発症後の急性イミダゼニル治療は、ミダゾラムよりも発作活動と脳神経病理の予防に効果的で持続時間が長い」。Toxicological Sciences。120 ( 1 ) : 136–45。doi : 10.1093/toxsci/ kfq356。PMID 21097996 。
^ Phillips KF、Deshpande LS (2016 年 1 月)。「低用量有機リン酸 DFP の反復曝露は、湾岸戦争症候群のラットモデルにおいてうつ病および認知障害の発症につながる」。神経毒性学。52 : 127–33。doi : 10.1016/ j.neuro.2015.11.014。PMID 26619911。
^ Millard CB、Kryger G、Ordentlich A、Greenblatt HM 、 Harel M、Raves ML、他 (1999 年 6 月)。「老化したホスホニル化アセチルコリンエステラーゼの結晶構造: 原子レベルでの神経ガス反応生成物」。生化学。38 ( 22): 7032–9。doi :10.1021/bi982678l。PMID 10353814 。
^ 米国特許 2409039、Hardy, Edgar E & Kosoloapoff, Gennady M、「ハロゲン化化合物およびその製造法」、1946 年 10 月 8 日発行、Monsanto Chemical Companyに譲渡

さらに読む

ブレンナーGM (2000).薬理学. フィラデルフィア、ペンシルバニア州: WBサンダース社. ISBN 0-7216-7757-6。
Meiers P (2006)。「フルオロリン酸塩の歴史」

外部リンク

ペプチダーゼとその阻害剤に関するMEROPSオンラインデータベース: DFP

[drugsIsofluorphate-1] 「Isofluorphate definition」。Drugs.com。2017年9月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年9月6日閲覧。

[2] 「イソフルロフェート」。国立がん研究所。 2022年10月30日閲覧。

[3] ^ Deshpande LS、Carter DS、Blair RE、DeLorenzo RJ（2010年8月）。 「有機リン系ジイソプロピルフルオロリン酸によるてんかん重積状態から回復したラットの海馬ニューロンにおけるカルシウムプラトーの長期化」毒性科学。116（ 2 ）：623–31。doi ：10.1093/toxsci/kfq157。PMC 2905411。PMID 20498005。

[4] Pessah IN、Rogawski MA、Tancredi DJ、Wulff H、Zolkowska D、Bruun DA、他。（2016年8月）。「発作を誘発する化学的脅威因子の急性かつ持続的な影響に対する治療法を特定するためのモデル」。ニューヨーク科学アカデミーの年報。1378 (1): 124–136。土井：10.1111/nyas.13137。PMC 5063690。PMID 27467073。

[5] Kadriu B、Guidotti A、Costa E、Davis JM、Auta J (2011 年 3 月)。「DFP 誘発性発作の発症後の急性イミダゼニル治療は、ミダゾラムよりも発作活動と脳神経病理の予防に効果的で持続時間が長い」。Toxicological Sciences。120 ( 1 ) : 136–45。doi : 10.1093/toxsci/ kfq356。PMID 21097996 。

[6] Phillips KF、Deshpande LS (2016 年 1 月)。「低用量有機リン酸 DFP の反復曝露は、湾岸戦争症候群のラットモデルにおいてうつ病および認知障害の発症につながる」。神経毒性学。52 : 127–33。doi : 10.1016/ j.neuro.2015.11.014。PMID 26619911。

[7] ^ Millard CB、Kryger G、Ordentlich A、Greenblatt HM 、 Harel M、Raves ML、他 (1999 年 6 月)。「老化したホスホニル化アセチルコリンエステラーゼの結晶構造: 原子レベルでの神経ガス反応生成物」。生化学。38 ( 22): 7032–9。doi :10.1021/bi982678l。PMID 10353814 。

[8] 米国特許 2409039、Hardy, Edgar E & Kosoloapoff, Gennady M、「ハロゲン化化合物およびその製造法」、1946 年 10 月 8 日発行、Monsanto Chemical Companyに譲渡