構造 セルピンの天然状態は、完全に緊張した状態（左）と部分的に弛緩した状態（右）の平衡状態です。5本のストランドからなるAシート（水色）には、セルピンのメカニズムにとって機能的に重要な2つの領域、すなわちブリーチとシャッターが含まれています。反応中心ループ（RCL、青）は、完全に露出したコンフォメーション（左）と、Aシートのブリーチに部分的に挿入されたコンフォメーション（右）の動的平衡状態にあります。（PDB ：1QLP、1YXA[ 59 ] [ 60 ] セルピンは、その多様な機能にもかかわらず、共通の構造 （またはフォールド）を共有しています。通常、3つのβシート （A、B、Cと命名）と8つまたは9つのαヘリックス （hA～hIと命名）を持っています。[ 29 ] [ 30 ] βストランド と、その間の「シャッター」と呼ばれる領域、および「ブリーチ」と呼ばれる上部領域を含みます。RCLは、阻害分子において標的プロテアーゼとの最初の相互作用を形成します。RCLが完全に露出しているか、Aシートに部分的に挿入されているかを示す構造が解明されており、セルピンはこれら2つの状態の間で動的平衡にあると考えられています。 [ 8 ] [ 8 ]
これまでに解明されたセルピンの構造は、複数の異なる立体構造を網羅しており、これはセルピンの多段階作用機序を理解するために必要であった。したがって、構造生物学は セルピンの機能と生物学の理解において中心的な役割を果たしてきた。[ 8 ]
阻害性セルピンは、ほとんどの小型プロテアーゼ阻害剤 （例えば、クニッツ型阻害剤）が使用する典型的な 競合 （鍵と鍵穴 ）メカニズムによって標的プロテアーゼを阻害しません。代わりに、セルピンは、プロテアーゼの構造を破壊し、触媒作用の完了を妨げる、特異な構造変化 を利用します。この構造変化には、RCLがタンパク質の反対側の端に移動してβシートAに挿入され、余分な逆平行 βストランドを形成することが含まれます。これにより、セルピンはストレス状態から、よりエネルギーの低い緩和状態（SからRへの遷移）に変換されます。[ 7 ] [ 8 ] [ 61 ]
セリン プロテアーゼとシステインプロテアーゼは、 2段階のプロセスでペプチド結合の切断を触媒します。最初に、活性部位の三残基の 触媒残基が 基質のペプチド結合に求核 攻撃を行います。これにより、新しいN末端 が放出され、酵素と基質の間に共有結合エステル 結合が形成されます。[ 7 ] この酵素と基質の間の共有結合複合体は、アシル酵素中間体 と呼ばれます。標準的な基質 の場合、エステル結合が加水分解され 、新しいC末端 が放出されて触媒作用が完了します。しかし、セルピンがプロテアーゼによって切断されると、アシル酵素中間体が加水分解される前に、SからRへの遷移が急速に起こります。[ 7 ] な速度 がプロテアーゼによる加水分解よりも数桁速いという事実に依存します。
RCLはエステル結合を介してプロテアーゼに共有結合しているため、SからRへの遷移によってプロテアーゼがセルピンの上部から下部に引っ張られ、触媒三残基が歪む。歪んだプロテアーゼはアシル酵素中間体を非常にゆっくりとしか加水分解できないため、プロテアーゼは数日から数週間共有結合したままになる。[ 6 ] 不可逆的阻害剤 および自殺阻害剤 に分類される。 [ 7 ]
セルピンの阻害機構は、大きな
構造変化 （SからRへの遷移）を伴う。セルピン（白色）はまず、露出した反応中心ループ（青色）でプロテアーゼ（灰色）に結合する。このループがプロテアーゼによって切断されると、Aシート（水色）に急速に挿入され、プロテアーゼを変形させて阻害する。（
PDB ：1K9O、1EZX）
アロステリック活性化 一部のセルピンは補因子によって活性化されます。セルピンであるアンチトロンビン は、P1アルギニン（青い棒）が内側を向いてプロテアーゼの結合を阻害するRCL（青色）を持っています。ヘパリン（緑色の棒）が結合すると 、 P1アルギニン残基が露出した位置に反転します。標的プロテアーゼ（灰色）は、 露出したP1アルギニンとヘパリンの両方に結合します。するとセルピンが活性化され、ヘパリンが放出されます。 （ PDB ：1TB6、2ANT、1TB6、1EZX セルピンの立体構造の可動性は、 静的な鍵と鍵穴型のプロテアーゼ阻害剤に比べて重要な利点となる。[ 34 ] 補因子との アロステリック 相互作用によって調節 される。アンチトロンビン 、ヘパリン補因子II 、MENT 、およびマウス抗キモトリプシン のX線結晶構造は、これらのセルピンが、RCLの最初の2つのアミノ酸が Aβシート の上部に挿入される立体構造をとることを示している。部分的に挿入された立体構造は、補因子が特定の部分的に挿入されたセルピンを立体構造的に完全に排出された形態に切り替えることができるため重要である。[ 62 ] [ 63 ]
この状況の典型的な例はアンチトロンビンであり、これは部分的に挿入された比較的不活性な状態で血漿中を循環している。主な特異性決定残基（P1アルギニン）はセルピンの本体に向かっており、プロテアーゼは利用できない。長鎖ヘパリン 内の高親和性ペンタサッカライド配列に結合すると、アンチトロンビンは構造変化を起こし、RCLが排出され、P1アルギニンが露出する。したがって、ヘパリンペンタサッカライド結合型のアンチトロンビンは、トロンビン および第Xa因子 のより効果的な阻害剤となる。[ 64 ] [ 65 ] エキソサイト と呼ばれる）も持っている。したがって、ヘパリンはプロテアーゼとセルピンの両方の結合のテンプレートとしても機能し、両者の相互作用をさらに劇的に加速させる。最初の相互作用の後、最終的なセルピン複合体が形成され、ヘパリン部分が放出されます。この相互作用は生理学的に重要です。たとえば、血管壁が損傷すると、ヘパリンが露出し、抗トロンビンが活性化されて凝固反応を制御します。この相互作用の分子基盤の理解により、抗凝固薬 として使用されるヘパリン五糖の合成形態であるフォンダパリヌクス の開発が可能になりました。[ 66 ] [ 67 ]
一部のセルピンは、自発的に不活性な潜在状態に変換されることがあります。セルピンPAI-1は、 ビトロネクチン （緑色）に結合しているときは活性コンフォメーションを維持します。しかし、ビトロネクチンが存在しない場合、PAI-1は 不活性な潜在状態に変化する可能性があります。切断されていないRCL（青色、無秩序領域は破線で示す）がAシートに挿入され、βストランドをCシート（黄色）から引き剥がします。（ PDB ：1OC0、1DVM、1LJ5 特定のセルピンは、プロテアーゼによる切断を受けることなく、自発的にSからRへの遷移を起こし、潜在状態と呼ばれるコンフォメーションを形成します。潜在状態のセルピンはプロテアーゼと相互作用できないため、もはやプロテアーゼ阻害剤ではありません。潜在状態へのコンフォメーション変化は、切断されたセルピンのSからRへの遷移と全く同じではありません。RCLはまだ無傷であるため、Cシートの最初のストランドが剥がれて、RCLが完全に挿入される必要があります。[ 68 ]
潜伏期遷移の調節は、PAI-1などの一部のセルピンの制御機構として機能する可能性がある。PAI-1 は阻害性の S コンフォメーションで産生されるが、補因子 ビトロネクチン に結合しない限り、潜伏状態に変化して「自己不活性化」する。[ 68 ] [ 69 ] 最後に、 Thermoanaerobacter tengcongensis tengpin の N 末端は、分子を本来の阻害状態に固定するために必要である。N 末端領域による相互作用の破壊は、このセルピンの自発的な構造変化を潜伏コンフォメーションにもたらす。[ 70 ] [ 71 ]
特定の非阻害性セルピンも、その機能の一部としてセルピンの立体構造変化を利用します。たとえば、チロキシン結合グロブリン の天然型（S）はチロキシンに対する親和性が高いのに対し、切断型（R）は親和性が低いです。同様に、トランスコルチンは 、切断型（R）よりも天然型（S）の状態の方がコルチゾールに対する親和性が高いです。したがって、これらのセルピンでは、RCL切断とSからRへの遷移は、プロテアーゼ阻害ではなく、リガンド放出を可能にするために利用されています。[ 54 ] [ 55 ] [ 72 ]
一部のセルピンでは、SからRへの遷移が細胞シグナル伝達 イベントを活性化することができます。これらの場合、標的プロテアーゼと複合体を形成したセルピンは、受容体によって認識されます。結合イベントは、受容体による下流シグナル伝達につながります。[ 73 ] [ 73 ] [ 47 ] [ 48 ]
疾患およびセルピノパチー セルピンは幅広い生理機能に関与しており、そのため、セルピンをコードする遺伝子の変異はさまざまな疾患を引き起こす可能性があります。セルピンの活性、特異性、または凝集特性を変化させる変異はすべて、その機能に影響を与えます。セルピン関連疾患の大部分は、セルピンが凝集体へと重合することによって引き起こされますが、他のいくつかのタイプの疾患関連変異も発生します。[ 8 ] [ 76 ] α1-アンチトリプシン欠乏症 は、最も一般的な遺伝性疾患 の1つです。[ 11 ] [ 77 ]
活動停止または不在 疾患関連抗キモトリプシン変異体（L55P）の不活性δコンフォメーション。RCLの4残基（青色、破線で示す無秩序領域）がAシートの上部に挿入されている。Fαヘリックスの一部（黄色）がほどけてAシートの下半分を埋めている。（PDB ：1QMN ストレスを受けたセルピンのフォールドは高エネルギーであるため、変異によって、阻害作用を正しく果たす前に、低エネルギーのコンフォメーション（例えば、弛緩状態や潜在状態）に誤って変化してしまう可能性がある。[ 10 ]
RCLがAシートに挿入される速度や程度に影響を与える変異は、セルピンがプロテアーゼと結合する前にSからRへの構造変化を起こす原因となる。セルピンはこの構造変化を一度しか起こせないため、結果として生じる誤ったセルピンは不活性となり、標的プロテアーゼを適切に制御できなくなる。[ 10 ] [ 78 ] wibble とwobble [ 79 ] 潜在状態 の形成を促進する。
抗キモトリプシンの疾患関連変異体（L55P）の構造は、別の不活性な「δ-コンフォメーション」を明らかにした。δ-コンフォメーションでは、RCLの4つの残基がβシートAの上部に挿入される。シートの下半分は、αヘリックスの1つ（Fヘリックス）が部分的にβストランドコンフォメーションに切り替わり、βシートの水素結合が完成することによって満たされる。[ 80 ] [ 55 ] 骨形成不全症VI型を引き起こす。 [ 81 ]
必要なセルピンが存在しない場合、通常セルピンが制御するプロテアーゼが過剰に活性化し、病理を引き起こします。[ 10 ] ヌル変異 ）でも疾患を引き起こす可能性があります。[ 82 ] マウスでは、 遺伝子ノックアウトが 、セルピンの欠乏による影響によってセルピンの正常な機能を決定するために実験的に使用されています。[ 83 ]
特異性の変化 まれなケースでは、セルピンのRCLにおける単一のアミノ酸の変化が、その特異性を変化させ、誤ったプロテアーゼを標的とするようになることがある。例えば、アンチトリプシン-ピッツバーグ変異（M358R）は、α1-アンチトリプシン セルピンがトロンビンを阻害し、出血性 疾患を引き起こす。[ 28 ]
分布
昆虫 ショウジョウバエの セルピンをコードする遺伝子が含まれています。アミノ酸配列解析により、これらのセルピンのうち14個はセルピンクレードQに、3個はセルピンクレードKに分類され、残りの12個はどのクレードにも属さないオーファンセルピンとして分類されています。[ 186 ] ショウジョウバエのセルピンには使いにくく、代わりに ショウジョウバエ 染色体 上のセルピン遺伝子の位置に基づいた命名システムが採用されています。ショウジョウバエの セルピンのうち13個はゲノム中に単独の遺伝子として存在し（Serpin-27Aを含む、下記参照）、残りの16個は染色体位置28D（2個の セルピン）、42D（5個の セルピン）、43A（4個の セルピン）、77B（3個の セルピン）、88E（2個の セルピン）に存在する5つの遺伝子クラスターに組織化されている。[ 186 ] [ 187 ] [ 188 ]
ショウジョウバエの セルピンに関する研究では、Serpin-27A が Easter プロテアーゼ (Nudel、Gastrulation Defective、Snake、Easter タンパク質分解カスケードの最終プロテアーゼ) を阻害し、背腹パターン形成 を制御することが明らかになっています。Easter は Spätzle (ケモカイン型リガンド) を切断する機能があり、その結果、Toll を介した シグナル伝達が起こります。Toll シグナル伝達は、胚のパターン形成における中心的な役割に加えて、昆虫の自然免疫応答 にも重要です。したがって、serpin-27A は昆虫の免疫応答を制御する機能も持っています。[ 48 ] [ 189 ] [ 190 ] 大型甲虫であるTenebrio molitor [ 191 ]
ダニの 唾液にはセルピンが含まれており、Tリンパ球の 産生を抑制し、TNF-α 、IFN-γ 、IL-6 の発現を阻害することがわかっている。[ 192 ]
線虫 線 虫C. elegans セルピンが含まれており、それらはすべてシグナル配列を欠いているため、細胞内に存在すると考えられます。[ 193 ] これらのセルピンのうち、プロテアーゼ阻害剤として機能するのは5つだけです。[ 193 ] カルパイン 関連リソソーム破壊から保護します。さらに、SRP-6はリソソーム破裂後に放出されるリソソームシステインプロテアーゼを阻害します。したがって、SRP-6を欠損した線虫はストレスに敏感です。特に、SRP-6ノックアウト線虫は水に入れると死にます（低浸透圧ストレス致死表現型またはOsl）。したがって、リソソームは細胞の運命を決定する上で一般的かつ制御可能な役割を果たしていることが示唆されています。[ 194 ]
バイラル セルピンは、宿主の免疫防御を回避する方法としてウイルス によっても発現されます。 [ 207 ] ウシ痘 （ワクシニア）やウサギ痘 （ミクソーマ）などのポックスウイルス によって発現されるセルピンは、免疫疾患や炎症性疾患、移植療法に対する新規治療薬としての可能性から注目されています。[ 208 ] [ 209 ] 同種移植片の無期限生存を可能にします。 [ 208 ] [ 210 ] [ 211 ] [ 212 ] [ 213 ]
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