プリン代謝

プリン代謝とは、多くの生物に存在する プリンを合成および分解する代謝経路を指します。

プリンは、ヌクレオチド、特にリボチド、すなわちリボース 5-リン酸に結合した塩基として生物学的に合成されます。アデニンとグアニンは両方ともヌクレオチドのイノシン一リン酸(IMP) から派生しており、これは経路内で完全に形成されたプリン環系を持つ最初の化合物です。

イノシン一リン酸は、複雑な経路を経て既存のリボースリン酸上で合成されます (右の図を参照)。プリン環の炭素原子5と窒素原子 4 の供給源は、それぞれ複数の供給源に由来します。アミノ酸のグリシンは、その炭素 (2) と窒素 (1) のすべてを提供し、追加の窒素原子はグルタミン (2) とアスパラギン酸(1) から、追加の炭素原子は補酵素テトラヒドロ葉酸から10-ホルミルテトラヒドロ葉酸として転移されたホルミル基 (2) から、炭素原子は重炭酸塩(1) から転移されます。ホルミル基はプリン環系の炭素 2 と炭素 8 を構築し、これらは 2 つの窒素原子間の橋渡しとして機能します。

重要な調節ステップは、リボースリン酸ジホスホキナーゼによる5-ホスホ-α- D -リボシル 1-ピロリン酸 ( PRPP )の生成であり、これは無機リン酸によって活性化され、プリンリボヌクレオチドによって不活性化されます。PRPP はピリミジン合成およびサルベージ経路でも使用されるため、これはプリン合成に関係するステップではありません。

最初のステップは、PRPP、グルタミン、水が5'-ホスホリボシルアミン（PRA）、グルタミン酸、ピロリン酸に反応することです。これは、PRPPによって活性化され、AMP、GMP、IMPによって阻害されるアミドホスホリボシルトランスフェラーゼによって触媒されます。

PRPP + L-グルタミン + H ₂ O → PRA + L-グルタミン酸 + PPi

2番目のステップでは、PRA、グリシン、ATPが反応して、ホスホリボシルアミン-グリシンリガーゼ（GARシンテターゼ）によって触媒され、 GAR、ADP、ピロリン酸が生成されます。PH 7.5および37°Cで半減期が38秒であるPRAの化学的不安定性のため、研究者は、この化合物が体内でアミドホスホリボシルトランスフェラーゼからGARシンテターゼに伝達されると示唆しています。^[1]

PRA + グリシン + ATP → GAR + ADP + Pi

3番目はホスホリボシルグリシンアミド ホルミルトランスフェラーゼによって触媒されます。

GAR + fTHF → fGAR + THF

4番目はホスホリボシルホルミルグリシナミジン合成酵素によって触媒されます。

fGAR + L-グルタミン + ATP → fGAM + L-グルタミン酸 + ADP + Pi

5番目はAIR合成酵素（FGAMシクラーゼ）によって触媒されます。

fGAM + ATP → AIR + ADP + Pi + H ₂ O

6番目はホスホリボシルアミノイミダゾールカルボキシラーゼによって触媒されます。

空気 + CO ₂ → CAIR + 2H⁺

7番目はホスホリボシルアミノイミダゾールスクシノカルボキサミド合成酵素によって触媒されます。

CAIR + L-アスパラギン酸+ ATP → SAICAR + ADP + Pi

8 はアデニロコハク酸リアーゼによって触媒されます。

サイカル →アイカル+フマル酸

生成物であるAICARとフマル酸は、2つの異なる経路に進みます。AICARは第9段階の反応物として機能し、フマル酸はクエン酸回路に運ばれ、二酸化炭素発生段階をスキップしてリンゴ酸を生成します。フマル酸からリンゴ酸への変換はフマラーゼによって触媒されます。このように、フマル酸はプリン合成をクエン酸回路に結び付けます。^[2]

9番目はホスホリボシルアミノイミダゾールカルボキサミドホルミルトランスフェラーゼによって触媒されます。

AICAR + fTHF → FAICAR + THF

最後のステップはイノシン一リン酸合成酵素によって触媒されます。

フェイカー → IMP + H ₂ O

真核生物では、第 2、第 3、および第 5 ステップは、GART 遺伝子によってコード化されている 三機能性プリン生合成タンパク質アデノシン 3によって触媒されます。

第 9 ステップと第 10 ステップは両方とも、ATIC 遺伝子によってコード化された二機能性プリン生合成タンパク質 PURH という単一のタンパク質によって実行されます。

• IMP脱水素酵素（IMPDH）はIMPをXMPに変換する
• GMP合成酵素はXMPをGMPに変換する
• GMP還元酵素はGMPをIMPに戻す

• アデニロコハク酸合成酵素はIMPをアデニロコハク酸に変換する
• アデニロコハク酸リアーゼはアデニロコハク酸をAMPに変換する
• AMPデアミナーゼはAMPをIMPに戻す

プリンはいくつかの酵素によって代謝されます。

• ヌクレアーゼはヌクレオチドを解放する
• ヌクレオチダーゼはグアノシンを生成する
• プリンヌクレオシドホスホリラーゼはグアノシンをグアニンに変換する
• グアナーゼはグアニンをキサンチンに変換する
• キサンチンオキシダーゼ（キサンチン酸化還元酵素の一種）はキサンチンを尿酸に酸化する触媒作用をします。

• ヌクレアーゼはヌクレオチドを解放する
  • ヌクレオチダーゼがアデノシンを生成し、次にアデノシンデアミナーゼがイノシンを生成する。
  • あるいは、AMPデアミナーゼがイノシン酸を生成し、その後ヌクレオチダーゼがイノシンを生成する。
• プリンヌクレオシドホスホリラーゼはイノシンに作用してヒポキサンチンを生成する。
• キサンチンオキシダーゼはヒポキサンチンからキサンチンへの生体内変換を触媒する。
• キサンチンオキシダーゼはキサンチンに作用して尿酸を生成する。

PRPPアミノトランスフェラーゼによって触媒されるグルタミンとPRPPからの5'-ホスホリボシルアミンの形成は、プリン合成の調節点です。酵素はアロステリック酵素であるため、IMP、GMP、AMPから変換できます。高濃度のGMPとAMPは酵素に結合して阻害を発揮しますが、PRPPは大量に酵素に結合して活性化を引き起こします。したがって、IMP、GMP、AMPは阻害剤であり、PRPPは活性化剤です。5'-ホスホリボシル、アミノイミダゾール、およびIMPの形成の間には、既知の調節ステップはありません。

細胞の核酸の代謝によって生じたプリン（または食物由来のプリン）も回収され、新しいヌクレオチドに再利用されることがあります。

• アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（APRT）という酵素がアデニンを回収します。
• ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HGPRT）酵素はグアニンとヒポキサンチンを回収します。^[3]（HGPRTの遺伝的欠損はレッシュ・ナイハン症候群を引き起こします。）

欠陥遺伝子によってプリンとピリミジンの代謝リサイクル過程にギャップが生じると、これらの化学物質は適切に代謝されず、大人も子供も 28 種類の遺伝性疾患のいずれかに罹患する可能性があります。また、まだ知られていない疾患がさらにある可能性もあります。症状には、痛風、貧血、てんかん、発育遅延、難聴、強迫的な自噛み、腎不全または腎結石、免疫力の低下などがあります。

プリン代謝は、有害なヌクレオチド三リン酸が DNA と RNA に取り込まれることで不均衡が生じ、さらに遺伝的障害や突然変異を引き起こし、結果としていくつかの種類の病気を引き起こします。その病気には次のようなものがあります。

1. アデノシンデアミナーゼの喪失による重度の免疫不全。
2. ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼの喪失による高尿酸血症およびレッシュ・ナイハン症候群。
3. IMP脱水素酵素などの酵素の活性の増加によってさまざまな種類の癌が発症する。^[4]

プリン代謝の調節には薬物治療上の価値がある。

プリン合成阻害剤は細胞、特に白血球の増殖を阻害します。これらの阻害剤には、臓器移植、関節リウマチなどの自己免疫疾患、クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患に使用される免疫抑制剤のアザチオプリンが含まれます。

ミコフェノール酸モフェチルは、臓器移植における拒絶反応の予防に使用される免疫抑制剤であり、イノシン一リン酸脱水素酵素（IMPDH）を阻害することでプリン合成を阻害します。^[5] メトトレキサートも葉酸の代謝を阻害することで間接的にプリン合成を阻害します（ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤です）。

アロプリノールは、キサンチン酸化還元酵素を阻害し、体内の尿酸値を下げる薬です。これは、過剰な尿酸が関節に結晶を形成することで起こる病気である痛風の治療に有効である可能性があります。

生命がどのように誕生したかを理解するためには、生命の重要な構成要素が、生命誕生前の条件下で形成される化学経路についての知識が必要です。ナムら^[6]は、プリンおよびピリミジン核酸塩基とリボースが直接縮合して水性微小液滴中でリボヌクレオシドを生成することを実証しました。これはRNA形成につながる重要なステップです。また、プリンリボヌクレオシドを合成するための生命誕生前のプロセスは、ベッカーら^{[7]によって提示されました。}

生命の3つのドメインすべて、真核生物、細菌、古細菌の生物は、プリンのde novo 生合成を行うことができます。この能力は、プリンが生命にとって不可欠であることを反映しています。生化学的合成経路は、真核生物と細菌種で非常に似ていますが、古細菌種の間ではより多様です。 ^[8] プリン生合成に必要なほぼ完全な、または完全な遺伝子セットは、研究された65の古細菌種のうち58種に存在することが判明しました。^[8] しかし、プリンをコードする遺伝子がまったく、またはほぼまったく存在しない7つの古細菌種も特定されました。どうやら、プリンを合成できない古細菌種は、成長のために外因性のプリンを獲得することができるようです。 ^{[8]そのため、真核生物のプリン変異体、例えば、成長のために外因性のプリンを必要とする子嚢菌類の}真菌Neurospora crassaのプリン変異体^[9]に似ています。

• プリンヌクレオチド回路
• プリン作動性シグナル伝達
• 疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）

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• プリン代謝 - 参照経路
• PUMPA: プリン代謝患者協会