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アフリカトリパノソーマ症は、原虫種であるトリパノソーマ・ブルセイによって引き起こされる、ヒトやその他の動物の昆虫媒介性寄生虫感染症であり、感染したツェツェバエの刺咬によって伝染します。[ 3 ]ヒトアフリカトリパノソーマ症（HAT ）は、睡眠病としても知られています。[ 3 ]ヒトは、 T. bruceiの 2 つの亜種に感染します。T . brucei gambienseは主にヒト間で伝染し、症例の 92% 以上を引き起こします。[ 1 ]一方、T. brucei rhodesienseは人獣共通感染症であり、ウシなどの動物が宿主となります。[ 6 ]
病気の最初の段階では、T. brucei寄生虫が血液とリンパの中で増殖し、咬傷後約 1 ～ 3 週間で発熱、頭痛、かゆみ、関節痛を引き起こします。 [ 1 ] [ 2 ]数週間から数か月後、寄生虫は血液脳関門を通過し、錯乱、運動失調、しびれ、睡眠障害などの神経症状を伴う第 2 段階が始まります。治療を行わないと、アフリカトリパノソーマ症はほぼ必ず死に至ります。[ 3 ]診断には、血液塗抹標本またはリンパ節液中の寄生虫の検出が含まれます。第 1 段階と第 2 段階の病気を区別するために、腰椎穿刺が必要になることがよくあります。 [ 2 ] T. brucei gambiense は、症状が現れるまで数か月から数年かかる慢性感染症を引き起こしますが、T. brucei rhodesiense感染は、数週間から数か月以内に症状を引き起こします。[ 3 ]
予防策としては、例えば虫よけ剤や防護服の使用などにより、ツェツェバエの刺咬を避けることが挙げられます。殺虫剤の散布や風土病地域での不妊化されたツェツェバエの放飼などの媒介昆虫対策により、病気の発生率は大幅に減少しました。リスクのある集団を血液検査でT. brucei gambienseについてスクリーニングすることで、重症化を防ぐことができます。[ 2 ]病気が早期に発見され、神経症状が現れる前に治療すれば、治療は容易になります。[ 3 ]ペンタミジンまたはスラミンの使用はT. brucei感染の最初の段階を治療しますが、病気が神経段階に進行した場合は、エフロルニチンまたはニフルチモックスとエフロルニチンの併用療法が好ましい治療法です。フェキシニダゾールは、T. brucei gambienseのどちらの段階でも経口投与できる、より新しい治療法です。メラルソプロールは両方のタイプの睡眠病に効果がありますが、深刻な副作用があるため、通常はT. brucei rhodesienseにのみ使用されます。 [ 2 ]
この病気はサハラ以南アフリカの一部の地域で定期的に発生しており、36か国で約7,000万人が感染リスクにさらされている。[ 7 ]現在推定11,000人が感染しており、2015年には新たに2,800人が感染した。 [ 8 ] [ 1 ] 2024年には583件の確定症例が記録された。[ 4 ] 2015年には約3,500人が死亡したが、1990年には34,000人だった。[ 5 ] [ 9 ]これらの症例の80%以上はコンゴ民主共和国で発生している。[ 1 ]近年、3つの大きな流行が発生している。1つは1896年から1906年にかけて主にウガンダとコンゴ盆地で発生し、2つは1920年と1970年にいくつかのアフリカ諸国で発生した。[ 1 ]これは顧みられない熱帯病に分類されている。[ 10 ]牛などの他の動物もこの病気を保有し、感染する可能性があり、その場合はナガナまたは動物トリパノソーマ症として知られています。[ 1 ]
危険因子には、ツェツェバエが生息するサハラ以南アフリカの農村地域に居住または旅行することが含まれます。農業、漁業、狩猟などの職業は、曝露リスクを高めます。[ 11 ]
アフリカトリパノソーマ症の症状は、1) 血液リンパ期と 2) 神経期または髄膜脳炎期の 2 つの段階で現れます。血液リンパ期は、中枢神経系が侵される前の、寄生虫が血液およびリンパ系に存在する期間です。神経期は、髄膜脳炎期とも呼ばれ、トリパノソーマ寄生虫が血液脳関門を通過して中枢神経系に侵入したときに始まります。[ 12 ] [ 13 ]血液リンパ期に加えて、神経症状も現れることがあるため、臨床的特徴のみに基づいて 2 つの段階を区別することは困難です。[ 13 ]
この疾患は、非流行地域出身の感染者（旅行者など）では非典型的な症状を示すことが報告されている。そのような人では、感染は主に発熱と消化器症状（下痢や黄疸など）として現れ、リンパ節腫脹はまれにしか起こらないと言われている。[ 14 ]以前の研究では、神経症状の優位性が指摘され、黄疸の存在も報告されている。[ 15 ]その理由は不明であり、遺伝的要因か、ヒトに病原性のないトリパノソーマの形態への過去の曝露の欠如に関連している可能性がある。[ 15 ]このような症例数が少ないことも、結果を歪めている可能性がある。[ 14 ]これらの症状の違いにより、診断の遅延や見逃しが生じている。[ 15 ]
全身性疾患は、感染後2日以内に感染したハエの刺咬部位にトリパノソーマ性潰瘍が発生することで前兆となることがある。潰瘍はT. b. rhodesiense感染で最もよく見られ、T. b. gambiense感染ではまれである。T. b. gambiense感染では、非流行地域出身者に潰瘍が多く見られる。[ 13 ]
T. b. rhodesiense の潜伏期間は 1～3 週間で、 T. b. gambiense感染ではそれより長い (ただし、より正確には特徴付けられていない) 。最初の / 初期段階は、血液リンパ段階として知られており、発熱 (間欠的)、頭痛 (重度)、[ 16 ] 、関節痛、かゆみ、[ 12 ] [ 13 ]、脱力感、倦怠感、疲労、体重減少、リンパ節腫脹、肝脾腫などの非特異的で全身的な症状が特徴である。[ 13 ]
初期症状が曖昧なため、診断が遅れる場合がある。また、この病気はマラリア（同時感染として起こることがある）と間違われることもある。[ 14 ]
発熱は断続的で、発作は1日から1週間続き、数日から1か月以上間隔が空く。[ 12 ] [ 13 ]病気が進むにつれて発熱の頻度は減っていく。[ 13 ]
寄生虫による循環器系およびリンパ系への侵入は、リンパ節の重度の腫脹と関連しており、しばしば非常に大きなサイズになります。[ 12 ]後頸部リンパ節が最も一般的に影響を受けますが、腋窩、鼠径部、上腕骨内側上顆リンパ節の関与も起こり得ます。[ 13 ]ウィンターボトム徴候は、頭蓋底または首の後ろに沿ったリンパ節の腫脹を伴う臨床所見であり、特にT. b. gambiense感染症に特徴的です。[ 12 ] [ 13 ]
影響を受けた患者には、さらに皮膚の発疹[ 16 ] 、溶血性貧血、肝腫大および肝機能異常、脾腫、内分泌障害、心臓への影響（例：心膜炎およびうっ血性心不全）、および眼への影響[ 14 ]が現れる可能性がある。
病気の第2段階である神経段階（髄膜脳段階とも呼ばれる[ 13 ]）は、寄生虫が血液脳関門を通過して中枢神経系に侵入したときに始まる。[ 12 ]神経段階への進行は、T. b. rhodesiense感染の場合は推定21～60日後、 T. b. gambiense感染の場合は300～500日後に起こる。[ 13 ]
実際には、アフリカトリパノソーマ症の 2 つの段階、すなわち血液リンパ段階と神経段階はしばしば重複し、その臨床的特徴は非特異的であったり、徐々に進行したりするため、症状のみに基づいて区別することは困難です。[ 19 ]リンパ節の腫大や間欠的な発熱などの兆候は初期段階の特徴であり、睡眠障害、錯乱、運動異常などの神経精神症状は後期段階への進行を示唆しますが、これらの指標は決定的なものではありません。したがって、疾患の段階を正確に判断し、特に中枢神経系の関与を判断するために、腰椎穿刺を行い、脳脊髄液 (CSF)を分析します。[ 19 ] CSF 中のトリパノソーマ寄生虫の検出は、感染が神経段階に進行したことを確認します。中枢神経系が影響を受けているかどうかによって治療プロトコルが異なるため、この評価は重要です。後期段階では、脳と脊髄から寄生虫を除去するために、血液脳関門を通過できるより強力な薬剤が必要となる。
睡眠覚醒障害は神経学的段階の主要な特徴であり[ 12 ] [ 20 ]、この病気が「睡眠病」という通称で呼ばれる所以となっている[ 12 ] [ 13 ] [ 20 ] 。感染者は睡眠覚醒サイクルが乱れ、断片化する[ 12 ] 。影響を受けた人は睡眠逆転を経験し、その結果、昼間は眠気[ 12 ]や眠気[ 13 ]、夜間は覚醒[ 12 ]や不眠[ 13 ]を経験する。さらに、影響を受けた人は突然の眠気のエピソードも経験する[ 13 ] 。
この睡眠障害は、体内時計である概日リズムの乱れとも関連しており、概日リズムは細胞の代謝パターンを含むリズミカルな行動を調節します。 [ 21 ]研究によると、T. brucei は、概日リズムの調節を担う脳領域の中でも特に視交叉上核 (SCN)における時計遺伝子の振動発現を変化させます。[ 22 ]この発現の変化は、寄生虫活動やTNF-α レベルの上昇による炎症など、宿主の免疫応答によって緩和される可能性があります。[ 22 ]
神経学的症状には、振戦、全身の筋力低下、片麻痺、四肢の麻痺、 [ 23 ]異常な筋緊張、歩行障害、運動失調、言語障害、知覚異常、知覚過敏、麻酔、視覚障害、異常な反射、発作、昏睡などがある。[ 13 ]パーキンソン病様の動きは、非特異的な運動障害や言語障害によって生じる可能性がある。[ 23 ]
個人は精神症状を示すことがあり、それが臨床症状を支配することもある。これらの症状には、攻撃性、無気力[ 13 ] [ 23 ] 、易怒性、精神病反応[ 23 ] 、幻覚、不安、情動不安定、混乱、躁病、注意欠陥、せん妄[ 13 ]などがある。
治療を行わないと、この病気は必ず死に至り、進行性の精神機能低下により昏睡、全身臓器不全、そして死に至る。T . b. rhodesienseによる未治療の感染症は数か月以内に死に至るが[ 24 ] 、 T. b. gambienseによる未治療の感染症は数年後に死に至る[ 25 ] 。神経学的段階で生じた損傷は不可逆的である[ 26 ] 。
概日リズムは、生物学的機能のリズムを媒介する内在時計であり、アフリカトリパノソーマ症の影響を受けます。[ 22 ] T. brucei は、前脳基底部、視床下部、視床、青斑核、脳幹などの時計遺伝子のリズム活動を変化させます。[ 22 ]寄生虫活動とTNF-α レベルの上昇によって誘発される炎症の両方が、宿主内の振動発現を阻害します。[ 22 ]概日遺伝子発現の調節に対するこれらの障害は、断片的な睡眠、体温の変化、異常なホルモン放出など、アフリカトリパノソーマ症の主要な症状に寄与することが証明されています。
ほとんどの生物は、環境との恒常性を維持するために、体内時計機構を組み込んでいる。概日時計と呼ばれるこれらの機構は、中核的なプロセスにおける経路を制御しており、哺乳類では視交叉上核（SCN）が主要な概日時計である。SCNが生物の主要な体内時計として機能し、隣接する時計に信号を送ってそれらを同期させる能力は、さまざまな要因によって影響を受ける可能性がある。ウイルス、細菌、寄生虫など、炎症を引き起こす特定の要因は、細胞の概日時計と中枢ペースメーカーとの相互作用を阻害する可能性がある。トリパノソーマ・ブルセイの場合、寄生虫は細胞の内部時計を攻撃する。
アフリカ睡眠病は主に睡眠/覚醒サイクルと体温およびホルモン調節を阻害します。治療後、睡眠/覚醒サイクルは正常に戻る可能性があり、これは寄生虫が神経損傷ではなく概日リズムの変化の原因であることを示しています。[ 21 ]
睡眠病は睡眠のタイミングと構造の両方を乱します。根本的な原因はマウスモデルで調査され、T. bruceiに感染したマウスはREM 睡眠を維持する能力が低下し、睡眠不足に対して恒常的に反応する能力がありませんでした。また、神経系と心臓によって生成される電気活動である電気生理学的反応の低下と行動の変化も見られました。これは、T. brucei が感染によって引き起こされる炎症反応に加えて、恒常性アデノシンシグナル伝達を変化させる可能性を示しました。[ 27 ]
炎症は恒常性調節の変化を通じて概日生理を変化させる。これは、SCNが炎症性サイトカインに反応することで促進され、特にマウスでは運動リズムのステージシフトを引き起こす。 [ 28 ] [ 29 ]
マウスモデルを用いた研究では、 T. brucei感染に対する反応が解析され、炎症性サイトカインであるインターフェロン、IFN-γなどの炎症性分子が、睡眠病の重症度と正の相関関係で放出されることが示された。IFN-γが概日リズム系およびSCN機能の変化に及ぼす影響が観察された。[ 12 ]
炎症反応中に炎症誘発性サイトカインが放出され、概日時計を変化させる反応を引き起こします。TNF -αやIL-1などのサイトカインは、発熱、疲労、睡眠障害などの睡眠病関連症状と関連しています。これらのサイトカインの役割は現在研究中ですが、T. brucei感染部位には一般的に炎症細胞が流入するため、睡眠リズムを乱す可能性のある役割が示唆されます。[ 12 ] [ 22 ] [ 29 ]
トリパノソーマ・ブルセイは、宿主の概日時計を自身の内在時計で乱す細胞外寄生虫である。T . brucei は、試験管内で 2 つの異なる段階で代謝を調節することができる。T. bruceiの概日リズムで機能する遺伝子は、1 日の 2 つの異なる段階で最大の発現を示す。[ 30 ]
従来の転写と翻訳のフィードバックループモデルとは異なり、T. brucei のゲノムは主に既に転写されたmRNA分子であるポリシストロン単位 (PCU) に組織化されており、遺伝子発現の大部分は転写後に制御され、サイクル遺伝子も含まれます。[ 30 ]
T. brucei は概日リズムで振動するトランスクリプトームを持っており、これはおそらくツェツェバエの毎日の吸血パターンに同調して最も効果的な寄生虫伝播を実現し、代謝的な寄生虫の変化を引き起こします。[ 30 ]
アフリカトリパノソーマ症の症例の大部分はTrypanosoma brucei gambienseによるもので、ヒトが主な感染源となっている。一方、 Trypanosoma brucei rhodesienseは主に人獣共通感染症であり、ヒトへの感染は偶発的である。[ 31 ]アフリカトリパノソーマ症の疫学は、寄生虫（トリパノソーマ）、媒介生物（ツェツェバエ）、宿主間の相互作用に依存している。[ 31 ]
ヒトにこの病気を引き起こす寄生虫には2つの亜種があります。Trypanosoma brucei gambienseは西アフリカと中央アフリカでこの病気を引き起こしますが、Trypanosoma brucei rhodesienseは地理的範囲が限られており、東アフリカと南部アフリカでこの病気を引き起こします。さらに、Trypanosoma brucei bruceiとして知られる3番目の亜種は、動物に感染しますが、ヒトには感染しません。[ 23 ]
ヒトはT. b. gambienseの主な宿主ですが、この種は豚や他の動物にも見られます。野生動物や牛はT. b. rhodesienseの主な宿主です。これらの寄生虫は、媒介昆虫（ツェツェバエ）が生息するサハラ以南のアフリカの人々に主に感染します。この病気の2つのヒト型は、その重症度も大きく異なります。T . b. gambienseは慢性疾患を引き起こし、症状が現れるまで数ヶ月または数年にわたって不活性状態が続くことがあり、感染は死に至るまで約3年間続くことがあります。[ 23 ]
T. b. rhodesienseは急性型の疾患であり、症状が数週間以内に現れるため数か月以内に死亡する可能性があり、 T. b. gambienseよりも毒性が強く、進行も速い。さらに、トリパノソーマは、可変表面糖タンパク質(VSG)で構成される外殻に覆われている。これらのタンパク質は、ヒト血漿中に存在するあらゆる溶解因子から寄生虫を保護する。宿主の免疫系は、寄生虫の外殻に存在する糖タンパク質を認識し、さまざまな抗体(IgM および IgG)の産生につながる。[ 23 ]
これらの抗体は、血液中を循環する寄生虫を破壊する働きをします。しかし、血漿中に存在する多数の寄生虫のうち、ごく少数の寄生虫は表面被膜に変化が生じ、新たなVSGが形成されます。そのため、免疫系によって産生された抗体はもはや寄生虫を認識できなくなり、新たなVSGに対抗する新たな抗体が作られるまで増殖が続きます。最終的には、VSGの絶え間ない変化により免疫系は寄生虫と戦うことができなくなり、感染が発生します。[ 23 ]
ツェツェバエ（Glossina属）は、大型の茶色の吸血性のハエで、トリパノソーマ寄生虫の宿主と媒介者の両方として機能します。感染したツェツェバエは、哺乳類の宿主から吸血する際に、メタサイクリックトリポマスティゴートを皮膚組織に注入します。メタサイクリックトリポマスティゴートは、媒介者の唾液腺で発達し、刺咬によって伝染する寄生虫の感染形態です。刺咬から、寄生虫はまずリンパ系に入り、次に血流に入ります。哺乳類の宿主内で、寄生虫は血流トリポマスティゴートに変化し、体中の他の部位に運ばれ、他の体液（リンパ液、脊髄液など）に到達し、二分裂によって複製を続けます。[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]
アフリカトリパノソーマのライフサイクル全体は細胞外段階によって表されます。ツェツェバエは、感染した哺乳類宿主から吸血する際に、血流トリポマスティゴートに感染します。寄生虫は、特にハエの中腸で前環状トリポマスティゴートに変化し、二分裂によって増殖し、中腸を出て、エピマスティゴートに変化します。エピマスティゴートはハエの唾液腺に到達し、二分裂によって増殖を続けます。[ 35 ]
ハエのライフサイクル全体は約3週間かかります。ツェツェバエの刺咬以外にも、この病気は以下の方法で伝染する可能性があります。
アブ科（Tabanidae）とイエバエ科（Muscidae ）は、ナガナ（動物型睡眠病）とヒト型睡眠病の伝播に関与している可能性がある。 [ 38 ]研究では、トリパノソーマ寄生虫のDNAの保有率が高いため、家畜において公衆衛生上の課題となっているテステバエGlossina palpalisの系統が注目されている。さらなる研究では、さまざまな家畜における保有率を観察するとともに、さまざまな季節におけるナガナの蔓延と危険因子を決定し、動物トリパノソーマ症の伝播における季節変動を確立することができる。[ 39 ]
トリプトフォールは、睡眠病の原因となるトリパノソーマ寄生虫によって産生される化学物質で、ヒトに睡眠を誘発する。[ 40 ]
診断のゴールドスタンダードは、顕微鏡検査による検体中のトリパノソーマの同定です。診断に使用できる検体には、潰瘍液、リンパ節吸引液、血液、骨髄、および神経学的段階では脳脊髄液が含まれます。トリパノソーマ特異的抗体の検出は診断に役立ちます。これらの方法の感度と特異度は変動が大きすぎるため、臨床診断に単独で使用することはできません。さらに、T. b. rhodesiense感染中に血清転換が起こるのは臨床症状の発現後であるため、診断上の有用性は限られています。[ 41 ]
トリパノソーマは、2 種類の異なる調製法を用いてサンプルから検出できます。湿潤標本は、運動性トリパノソーマを探すために使用できます。あるいは、固定（乾燥）塗抹標本をギムザ染色またはフィールド染色で染色し、顕微鏡で観察することもできます。多くの場合、寄生虫はサンプル中に比較的少量しか存在しないため、顕微鏡検査の前に寄生虫を濃縮する技術を使用できます。血液サンプルの場合、これには遠心分離後にバフィーコートを検査する方法、ミニ陰イオン交換/遠心分離法、および定量バフィーコート（QBC）法が含まれます。髄液などの他のサンプルの場合、濃縮技術には遠心分離後に沈殿物を検査する方法が含まれます。[ 41 ]
寄生虫を検出するために利用できる血清学的検査法は、micro-CATT（トリパノソーマ症のカード凝集試験）、wb-CATT、およびwb-LATEXの3種類です。[ 42 ]最初の方法は乾燥血液を使用し、他の2つは全血サンプルを使用します。2002年の研究では、wb-CATTが診断に最も効率的であることがわかりましたが、wb-LATEXはより高い感度が求められる状況に適した検査法です。[ 42 ]
現在、アフリカトリパノソーマ症に対する医学的予防策はほとんどなく、免疫を獲得するためのワクチンも存在しない。ツェツェバエに刺されることによる感染リスクは低い（推定0.1%未満）ものの、虫よけ剤の使用、長袖の衣服の着用、ツェツェバエが密集する地域を避けること、低木除去方法の実施、野生動物の駆除は、感染地域住民が利用できる感染回避のための最善策である。[ 23 ]
睡眠病の制御に用いられる戦略の根幹は、新規感染の検出と迅速な治療、およびツェツェバエの駆除を含む、定期的な能動的および受動的サーベイランスである。[ 44 ]流行地域では症例ごとのスクリーニングは現実的ではないため、リスクのあるコミュニティの体系的なスクリーニングが最良のアプローチである。体系的なスクリーニングは、移動診療所または固定スクリーニングセンターの形で行われ、チームは感染率の高い地域に毎日移動する。特に非常に遠隔地では、ガンビエンセ病の初期症状は明らかではなく、深刻ではないため、このようなスクリーニングの取り組みは重要である。また、この病気の診断は困難であり、医療従事者はこのような一般的な症状をトリパノソーマ症と関連付けない可能性がある。体系的なスクリーニングにより、病気が進行する前に初期段階の病気を検出して治療し、潜在的なヒト宿主を除去することができる。[ 45 ]西アフリカ睡眠病の性的感染の症例が1件報告されている。[ 37 ]
2000 年 7 月、汎アフリカ ツェツェバエおよびトリパノソーマ症撲滅キャンペーン (PATTEC) を設立する決議が採択された。このキャンペーンは、殺虫剤を染み込ませた標的、ハエ捕獲器、殺虫剤処理された牛、ツェツェバエの休息場所への超低用量空中/地上散布 (SAT)、不妊虫放飼法 (SIT) を用いて、ツェツェバエの媒介個体群レベルを撲滅し、その後原虫疾患を撲滅することを目指している。 [ 46 ]ザンジバルでの SIT の使用は、ツェツェバエの全個体群を駆除するのに効果的であることが証明されたが、費用がかさみ、アフリカトリパノソーマ症に苦しむ多くの風土病国で使用するには比較的非現実的である。[ 47 ]
セネガルで行われた試験プログラムでは、ガンマ線照射によって不妊化された雄のツェツェバエを導入することで、ツェツェバエの個体数を最大99%削減することに成功した。[ 48 ] [ 49 ]
治療法は、病気が第1段階で発見されたか第2段階で発見されたかによって異なる。第2段階の治療には、薬剤が血液脳関門を通過することが必要である。
T. b. gambienseの場合、第 1 段階の疾患の治療はフェキシニダゾール経口投与またはペンタミジン注射投与です。 [ 3 ]以前はスラミン注射がT. b. rhodesienseに使用されていましたが、[ 3 ] 2024 年以降はフェキシニダゾールが第一選択治療薬としてこれに取って代わりました。[ 50 ]
トリパノソーマ・ブルセイ・ガンビエンセの第2期では、疾患が重篤でない場合はフェキシニダゾールを使用できる。 [ 51 ] [ 3 ]それ以外の場合は、ニフルチモックスとエフロルニチンの併用療法、すなわち、顧みられない病気のための医薬品イニシアチブとそのパートナーによって開発されたニフルチモックス・エフロルニチン併用療法[ 52 ] 、またはエフロルニチン単独療法の方が効果的で副作用も少ないと思われる。[ 53 ]これらの治療法は、入手可能になった場合はメラルソプロールに取って代わる可能性がある。 [ 53 ] [ 2 ]この併用療法には、エフロルニチンの注射回数が少なくて済むという利点がある。[ 53 ]
静脈内投与のメラルソプロールは、以前は第2期（神経学的段階）疾患の標準治療であり、両方のタイプに有効です。[ 2 ]メラルソプロールは、服用者の5%に死亡を引き起こし[ 2 ]、耐性発達のリスクがあり[ 2 ] 、以前は第2期Tb rhodesienseの唯一の治療薬でした。2024年に、 Tb rhodesienseによる睡眠病の第一選択治療薬としてフェキシニダゾールに置き換えられました。[ 50 ]
医薬品開発プロジェクト。大きな課題は、血液脳関門を容易に通過する薬剤を見つけることでした。臨床で使用されている最新の薬剤はフェキシニダゾールです。顧みられない病気のための医薬品イニシアチブによって開発されたベンゾオキサボロール系薬剤アコジボロール（SCYX-7158）でも有望な結果が得られています。[ 54 ]欧州医薬品庁は、2026年2月にこの薬剤の単回経口投与治療に関する肯定的な科学的意見を採用し、流行国での登録と流通への道を開きました。[ 55 ]コンゴ民主共和国は、2026年6月にアコジボロールを国の睡眠病対策プログラムでの使用を承認し、この薬剤を承認した最初の国となりました。[ 56 ]トリパノソーマ・ブルセイで広く研究されているもう1つの研究分野は、そのヌクレオチド代謝を標的にすることです。[ 57 ]ヌクレオチド代謝の研究は、動物実験で有望なアデノシン類似体の開発と、P2 アデノシン輸送体のダウンレギュレーションがメラミノフェニルヒ素化合物およびジアミジン系薬剤（それぞれメラルソプロールおよびペンタミジンを含む）に対する部分的な薬剤耐性を獲得する一般的な方法であるという発見の両方につながった。[ 57 ]薬剤耐性の発達を避けるためには、薬剤の取り込みと分解が考慮すべき 2 つの主要な問題である。ヌクレオシド類似体の場合、P2 ではなく P1 ヌクレオシド輸送体によって取り込まれる必要があり、寄生虫内での切断に対しても耐性を持つ必要がある。[ 58 ] [ 59 ]
T. b. gambiense は治療しないとほぼ必ず死に至り、15 年間の長期追跡調査では治療を拒否した後に生存した人はごく少数しか示されていない。T . b. rhodesiense はより急性で重篤な病型であり、治療しないと必ず死に至る。[ 2 ]
病気の進行は、病気の形態によって大きく異なります。報告されている症例の92%を占めるT. b. gambienseに感染した人は、病気が進行した段階になるまで、数ヶ月または数年も兆候や症状が現れないまま感染している可能性があり、その段階では治療が成功しなくなることがあります。報告されている症例の2%を占めるT. b. rhodesienseに感染した人は、感染後数週間または数か月以内に症状が現れます。病気の進行は急速で、中枢神経系に侵入し、短期間で死に至ります。[ 60 ]
2010年には、睡眠病により約9,000人が死亡し、1990年の34,000人から減少しました。 [ 9 ] 2000年時点で、睡眠病により失われた障害調整生命年（9～10年）は200万年です。[ 61 ] 2010年から2014年にかけて、ガンビエンセ型アフリカトリパノソーマ症のリスクがある人は推定5,500万人、ローデシア型アフリカトリパノソーマ症のリスクがある人は600万人以上いました。[ 62 ] 2014年、世界保健機関は、予測症例数が5,000件だったのに対し、3,797件のヒトアフリカトリパノソーマ症を報告しました。2014年に報告された症例の総数は、2000年に報告された症例の総数から86%減少しています。[ 62 ]
この病気は、サハラ以南のアフリカの37か国で記録されています。コンゴ民主共和国は世界で最も影響を受けている国で、トリパノソーマ・ブルセイ・ガンビエンセの症例の75%を占めています。[ 31 ] 2009年には、リスクのある人口は6900万人と推定され、そのうち3分の1が「非常に高い」から「中程度」のリスク、残りの3分の2が「低い」から「非常に低い」リスクでした。[ 7 ]それ以来、この病気に感染する人の数は減少し続け、2018年以降は年間1000件未満の症例が報告されています。[ 63 ]このような背景から、睡眠病の撲滅は現実的な可能性と考えられており、世界保健機関は2030年までにガンビア型睡眠病の感染を撲滅することを目標としている。[ 62 ] [ 64 ]単回投与のアコジボロールなどの新しい治療法は撲滅に不可欠となるだろう。[ 65 ]
他の感染症と同様に、気候変動はアフリカトリパノソーマ症の分布と感染リスクに影響を与えるだろう。しかし、病気が減少するか増加するかは、地理的地域、病原体を媒介する種、正確な気候変動シナリオ、その他多くの要因によって決まる。[ 66 ]
アフリカトリパノソーマは先史時代にまで遡ることができます。小サブユニットリボソームRNAをコードする遺伝子を解析および再構築した後、研究者は、アフリカトリパノソーマを含む唾液腺トリパノソーマが約3億年前に他のトリパノソーマから分岐したことを発見しました。[ 68 ]最終的に、アフリカトリパノソーマは消化器系に寄生するようになり、初期の昆虫の先駆けとなったと考えられます。約3500万年前にツェツェバエが出現して以来、トリパノソーマの哺乳類への伝播が起こっています。このトリパノソーマへの膨大な期間の曝露が、ほとんどのアフリカの野生生物が症状なくトリパノソーマ症に耐性を持つ理由となっている可能性があります。[ 69 ]野生生物に加えて、アフリカトリパノソーマはアフリカのサハラ以南の地域で人類の進化に影響を与えてきました。人類は、T. b. GambienseとT. b.を除く他のすべてのアフリカトリパノソーマ種に対して耐性を持つように進化しました。ローデシア語。[ 70 ]
この病気はアフリカに数百万年前から存在しています。[ 70 ]トリパノソーマ症にかかりやすい樹上性霊長類とは対照的に、ヒトはT. b. gambienseとT. b. rhodesienseの感染を除いて、この寄生虫に抵抗性があります。これは、初期ヒト科動物の自然選択の進化的分岐の指標となります。 [ 70 ] 先住民間の移動がなかったため、ヒトの睡眠病は孤立した地域に限られていました。この病気による死亡者数の増加により、アフリカの睡眠病に関する最初の報告は、奴隷商人からこの病気の調査を懇願された奴隷船の医師たちからもたらされました。アラブの奴隷商人はコンゴ川に沿って東から中央アフリカに入り、寄生虫を持ち込みました。ガンビアの睡眠病はコンゴ川を遡り、さらに東へと広がりました。[ 71 ]
14世紀のアラブの著述家は、マリ王国のスルタンについて次のような記述を残している。「彼の最期は、睡眠病（イッラト・アン＝ナウム）に襲われたことだった。これは、これらの国の住民、特に首長によく見られる病気である。彼らのうちの一人は、眠りに落ちると、ほとんど目を覚ますことができない。」[ 71 ]
イギリス海軍の軍医ジョン・アトキンスは、1734年に西アフリカから帰国した際にこの病気について記述した。 [ 71 ]
眠気病（黒人によく見られる病気）は、2、3日前に食欲不振になる以外に前兆はなく、ぐっすり眠り、感覚や感情はほとんどなく、引っ張ったり、叩いたり、鞭打ったりしても、動くのに十分な感覚や力はほとんど湧きません。叩くのをやめた途端、痛みは忘れられ、再び意識を失い、口から絶えずよだれを垂らしながら、まるで大量の唾液を垂らしているかのように無感覚な状態に陥ります。呼吸はゆっくりですが、不均等ではなく、鼻息も荒くありません。若い人の方が年配の人よりも罹りやすく、一般的に死と宣告され、予後予測はめったに外れません。もし回復したとしても、わずかに残っていた理性は確実に失われ、白痴になってしまいます。
フランス海軍の軍医マリー＝テオフィル・グリフォン・デュ・ベレーは、 1860年代後半にガボンに駐留していた病院船キャラバン号に乗船中に症例を治療し、記述した。 [ 72 ]
1901年、ウガンダで壊滅的な伝染病が発生し、25万人以上が死亡しました[ 73 ]。その中には、影響を受けた湖岸地域の人口の約3分の2が含まれていました。『ケンブリッジ・アフリカ史』によると、 「コンゴ川下流の両岸の地域では、睡眠病と天然痘で人口の半数近くが死亡したと推定されている」[ 74 ] 。
病原体と媒介生物は1903年にデイビッド・ブルースによって特定され、原虫の亜種は1910年に区別された。ブルースは以前、 T. bruceiがツェツェバエ（Glossina morsitans ）によって媒介される馬と牛の同様の病気の原因であることを示していた。[ 71 ]
最初の効果的な治療法であるアトキシルは、ポール・エールリッヒと志賀清によって開発されたヒ素を主成分とする薬剤で、1910年に導入されたが、失明が深刻な副作用であった。
スラミンは、1916年にオスカー・ドレッセルとリチャード・コーテによってバイエル社のために初めて合成されました。1920年に病気の第1段階の治療薬として導入されました。1922年までに、スラミンは一般的にトリパルサミド（別の五価有機ヒ素化合物）と併用されるようになりました。トリパルサミドは神経系に入り込み、ガンビエンセ型の第2段階の治療に有効であることが証明された最初の薬です。トリパルサミドは1919年に実験医学ジャーナルで発表され、1920年にロックフェラー研究所のルイーズ・ピアースによってベルギー領コンゴで試験されました。西アフリカと中央アフリカの大流行時に何百万人もの人々に使用され、1960年代まで治療の主軸となりました。[ 75 ]アメリカ人医療宣教師のアーサー・ルイス・パイパーは、 1925年にベルギー領コンゴで睡眠病の治療にトリパルサミドを使用することに積極的に取り組みました。 [ 76 ]
ペンタミジンは、この病気の初期段階に非常に効果的な薬であり、1937年から使用されています。[ 77 ] 1950年代には、西アフリカで予防薬として広く使用され、感染率が急激に低下しました。当時、この病気の根絶は間近だと考えられていました。[ 75 ]
1940年代に開発された有機ヒ素化合物メラルソプロール（アルソバル）は、睡眠病の第2段階の患者に有効です。しかし、投与された患者の3～10%に反応性脳症（痙攣、進行性昏睡、または精神病反応）が発生し、そのような症例の10～70%が死亡に至ります。脳症を生き延びた患者にも脳損傷を引き起こす可能性があります。しかし、その有効性から、メラルソプロールは現在も使用されています。メラルソプロールに対する耐性は増加しており、ニフルチモックスとの併用療法が現在研究されています。[ 78 ]
最新の治療法であるエフロルニチン（ジフルオロメチルオルニチンまたはDFMO）は、1970年代にアルバート・ショールズマによって開発され、1980年代に臨床試験が行われました。この薬は1990年に米国食品医薬品局によって承認されました。 [ 79 ]製造を担当していたアベンティス社は1999年に製造を中止しました。2001年、アベンティス社は世界保健機関と提携し、この薬を製造して寄付する5年間の契約を締結しました。[ 80 ]
睡眠病の他に、以前は黒人の嗜眠症、maladie du sommeil (フランス語)、Schlafkrankheit (ドイツ語)、アフリカの嗜眠症[ 81 ] 、コンゴトリパノソーマ症[ 81 ] [ 82 ]などと呼ばれていました。
寄生虫のゲノムは配列決定され、いくつかのタンパク質が薬剤治療の潜在的な標的として特定された。ゲノムの解析により、この病気のワクチン開発が非常に困難であった理由も明らかになった。T . brucei は800 を超える遺伝子を持ち、遺伝的変異のメカニズムを利用して、宿主の免疫系による検出を回避するために表面タンパク質を頻繁に変化させている。[ 83 ]
ベクターの腸内に自然に存在する細菌の遺伝子組み換え形態を使用することが、この病気を制御する方法として研究されている。[ 84 ]
最近の発見によると、この寄生虫は運動と生存に不可欠な付属器官である鞭毛がなければ血流中で生存できないことが示されています。この知見は、研究者に寄生虫を攻撃するための新たな視点を与えています。[ 85 ]
トリパノソーマ症ワクチンの研究が進められている。
ニフルチモックス/エフロルニチン併用療法は、顧みられない病気のための医薬品イニシアチブとそのパートナーによって開発されました。[ 52 ] 2009年に顧みられない病気のための医薬品イニシアチブと国境なき医師団（MSF）が後援した重要な臨床試験の結果、この併用療法が睡眠病に対する安全かつ効果的な治療法であることが示され、2009年から2012年にかけて現場条件下で実施されたより大規模な試験で確認されました。[ 86 ]
さらに、顧みられない病気のための医薬品イニシアチブは、フェキシニダゾールと呼ばれる化合物を開発することで、アフリカ睡眠病の研究に貢献しました。このプロジェクトはもともと2007年4月に開始され、コンゴ民主共和国と中央アフリカ共和国で749人が登録されました。結果は、成人および6歳以上で体重20kg以上の子供の両方において、病気の両段階で有効性と安全性を示しました 。[ 87 ]欧州医薬品庁は、 2018年11月にヨーロッパ以外の地域で第1段階および第2段階の病気に対してこれを承認しました。[ 88 ]この治療法は、2018年12月にコンゴ民主共和国で承認されました。[ 89 ] 2024年8月、世界保健機関は、 Tb rhodesienseによって引き起こされる睡眠病の第一選択治療として、スラミンとメラルソプロールに代わるものとしてフェキシニダゾールを推奨しました。[ 50 ]
Trypanosoma Bruceiに感染し、12:12 LDサイクルで維持されたトランスジェニックラットモデルを用いた研究では、SCN組織におけるPer1-ルシフェラーゼ発現の振動やリアルタイムqPCRに有意な影響は見られなかったが、下垂体、松果体、脾臓組織では概日リズムに有意な変化が見られた。下垂体組織では、感染ラットのPer1-luc発現の期間が有意に短縮していた。松果体では、感染マウスと対照マウスの両方でPer1とBmal1に日内変動が見られ、Clock遺伝子mRNAの発現が有意に減少しており、松果体のリズム機能の変化を示している。リアルタイムPCR分析により、感染ラットの脾臓におけるBmal1 mRNAの発現が有意に減少していることが明らかになった。[ 90 ]
現在の資金統計では、ヒトアフリカトリパノソーマ症はキネトプラスト感染症とグループ化されています。キネトプラストとは、鞭毛を持つ原生動物のグループを指します。[ 91 ]キネトプラスト感染症には、アフリカ睡眠病、シャーガス病、リーシュマニア症が含まれます。これら3つの疾患全体で、年間440万の障害調整生命年（DALY）と70,075人の死亡が記録されています。[ 91 ]キネトプラスト感染症については、2012年の全世界の研究開発資金総額は約1億3,630万ドルでした。アフリカ睡眠病、シャーガス病、リーシュマニア症の3つの疾患はそれぞれ、資金の約3分の1を受け取り、それぞれ約3,680万ドル、3,870万ドル、3,170万ドルでした。[ 91 ]
睡眠病に関しては、資金は基礎研究、創薬、ワクチン、診断に振り分けられた。資金の大部分は病気の基礎研究に向けられ、約2160万米ドルがその取り組みに充てられた。治療薬開発に関しては、約1090万米ドルが投資された。[ 91 ]
キネトプラスト感染症の研究開発への主な資金提供者は公的資金です。資金の約62%は高所得国から、9%は低・中所得国から提供されています。高所得国の公的資金は、顧みられない病気の研究活動への最大の貢献者です。しかし、近年、高所得国からの資金は着実に減少しており、2007年には高所得国が総資金の67.5%を提供していましたが、2012年には高所得国の公的資金はキネトプラスト感染症への総資金のわずか60%しか提供していません。この減少傾向により、慈善財団や民間製薬会社などの他の資金提供者が埋めるべきギャップが生じています。[ 91 ]
アフリカ睡眠病や顧みられない病気の研究全般における進歩の多くは、他の非公的資金提供者によるものです。これらの主要な資金源の1つは財団であり、21世紀に入って顧みられない病気の創薬にますます力を入れています。2012年には、慈善団体が総資金の15.9%を提供しました。[ 91 ]ビル＆メリンダ・ゲイツ財団は、顧みられない病気の創薬開発への資金提供において主導的な役割を果たしてきました。2012年には顧みられない病気の研究に4億4410万米ドルを提供しました。現在までに、顧みられない病気の発見活動に10億2000万米ドル以上を寄付しています。[ 92 ]
キネトプラスト感染症に関しては、2007年から2011年の間に年間平均2,815万米ドルを寄付している。[ 91 ]アフリカトリパノソーマ症は、新たな薬剤、ワクチン、公衆衛生プログラム、診断法の開発を通じて、制御、排除、根絶の最大のチャンスがある疾患であるという意味で、ハイオポチュニティターゲットと位置づけられている。顧みられない疾患に対する資金提供元としては、米国国立衛生研究所に次いで2番目に大きい。[ 91 ]公的資金が減少し、科学研究に対する政府助成金の獲得が難しくなっている時期に、慈善団体が研究を推進するために介入している。
関心と資金の増加のもう 1 つの重要な要素は産業界から来ています。2012 年、産業界はキネトプラスト類の研究開発活動に総額 13.1% を拠出し、さらに官民連携 (PPP) や製品開発連携 (PDP) にも貢献することで重要な役割を果たしてきました。[ 91 ]官民連携とは、特定の健康成果を達成するため、または健康製品を生産するために存在する、1 つ以上の公的機関と 1 つ以上の民間機関との間の取り決めです。この連携はさまざまな形で存在することができ、資金、財産、設備、人材、知的財産を共有および交換することができます。これらの官民連携および製品開発連携は、特に顧みられない疾患の研究に関連する製薬業界の課題に対処するために設立されました。これらの連携は、さまざまな情報源からのさまざまな知識、スキル、専門知識を使用することで、治療開発に向けた取り組みの規模を拡大するのに役立ちます。このようなタイプの連携は、産業界や公的グループが独立して活動するよりも効果的です。[ 93 ]
ロデシエンセ型とガンビエンセ型の両方のトリパノソーマは、牛や野生動物などの他の動物にも感染する可能性があります。[ 1 ]アフリカトリパノソーマ症は一般的に人獣共通感染症と考えられており、そのためその対策プログラムは主にヒトの症例を治療し、ベクターを排除することによって感染を阻止することに重点を置いていました。しかし、動物宿主はアフリカトリパノソーマ症の風土病性、および西アフリカと中央アフリカの歴史的な流行地での再流行において重要な役割を果たしている可能性があると報告されています。[ 94 ] [ 95 ]
～155ページを参照。
