ペプチド模倣体

ペプチド模倣体は、ペプチドを模倣するように設計された小さなタンパク質のような鎖である。^[1]^{[2]これらは通常、既存のペプチドの修飾、または}ペプトイドやβペプチドなどのペプチドを模倣する同様のシステムの設計によって生じる。アプローチに関係なく、変更された化学構造は、安定性や生物学的活性などの分子特性を有利に調整するように設計されています。これは、既存のペプチドから薬物のような化合物を開発する上で役割を果たすことができます。ペプチド模倣体は、線状ペプチドの環化または安定した非天然アミノ酸のカップリングによって調製できます。^[3]これらの変更には、自然には起こらないペプチドへの変更（骨格の変更や非天然アミノ酸の組み込みなど）が含まれます。非天然アミノ酸は、アミンアルキル化、側鎖置換、構造結合延長環化、アミノ酸骨格内の等量置換などの変更を介して、天然類似体から生成できます。^[3]ペプチド模倣体は、前駆体ペプチドとの類似性に基づいて4つのクラス（A～D）に分類され、Aが最も類似性が高く、Dが最も類似性が低い。クラスAとBはペプチド様骨格を含み、クラスCとDは小分子を含む（図1）。^[1]

クラスAペプチド模倣薬

このグループには、主にタンパク質形成アミノ酸で構成され、天然ペプチド結合エピトープに非常に似ている修飾ペプチドが含まれます。^[1]導入された修飾は通常、ペプチドの安定性、目的の結合パートナーに対する親和性、経口利用性、または細胞透過性を高めることを目的としています。クラスAペプチド模倣体の設計には、多くの場合、ステープルペプチドなどのマクロ環化戦略が含まれます。

クラスBペプチド模倣薬

このクラスのペプチド模倣体には、多数の非天然アミノ酸、主要な骨格修飾、または特定のペプチド結合モチーフの構造に似たより大きな非天然構築フラグメントを含むペプチドが含まれます。^[1]例としては、Dペプチドやベータペプチドなどのペプチドフォルダーマーが挙げられます。

クラスCペプチド模倣薬

これらの構造模倣物には、親ペプチド配列と比較して大幅に改変された分子が含まれます。^[4] 通常、小分子スキャフォールドは、ペプチドの生理活性コンフォメーションに類似したプロジェクトグループに適用されます。

クラスDペプチド模倣薬

これらのメカニズム模倣薬は、ペプチドの側鎖や立体構造を直接再現するのではなく、その作用機序を模倣する。^[1]クラスDペプチド模倣薬は、小さなペプチド配列から直接設計することも、化合物ライブラリのスクリーニングによって特定することもできる。例えば、ニルマトレルビルは、改変Lペプチドであるルフォトレルビルから派生した経口活性小分子薬である。 ^[5]

ルフォトレルビル（活性型ではリン酸基が切断されている）
ニルマトレビル

使用例と例

ペプチドを医薬品として使用する場合、その生物学的利用能と生物学的安定性のせいでいくつかの欠点がある。急速な分解、経口利用性の低さ、細胞膜を介した輸送の難しさ、非選択的な受容体結合、および多段階調製の難しさは、ペプチドを医薬品有効成分として使用する場合の主な制限である。^[3]そのため、ペプチド模倣体と呼ばれる小さなタンパク質様鎖を設計して、天然類似体を模倣し、より優れた薬理学的特性を示すように使用することができる。^[3]多くのペプチド模倣体が FDA 承認医薬品として利用されており、例えばロミデプシン(イストダックス)、アタザナビル (レイアタズ)、サキナビル (インビラーゼ) 、オクトレオチド(サンドスタチン)、ランレオチド(ソマチュリン)、プレカナチド(トルランス)、キシメラガトラン(エキサンタ)、エテルカルセチド(パルサビブ)、およびボルテゾミブ(ベルケイド) などである。

ペプチド模倣アプローチは、アポトーシスと呼ばれるプロセスによってプログラムされた細胞死を誘導することにより、癌細胞を選択的に標的とする小分子を設計するために利用されており、標的化学療法として知られています。次の2つの例は、癌におけるアポトーシス経路を再活性化する重要なタンパク質間相互作用に関与するタンパク質を模倣していますが、そのメカニズムは異なります。^[6]

2004年、ワレンスキーらは、BIDやBADなどのアポトーシス促進性BH3-onlyタンパク質を模倣した安定化αヘリックスペプチドを報告した。^{[7]この分子は、結合に関与し}ない側鎖間にマクロサイクルを形成することで、天然のヘリックス構造を安定化するように設計された。ペプチドステープルと呼ばれるこのプロセスでは、非天然アミノ酸を使用して、オレフィンメタセシスによる環閉環によってマクロ環化を促進する。^[8]この場合、ステープルされたBH3ヘリックスが特定され、抗アポトーシスタンパク質（例： Bcl-2 、アポトーシスの内因性および外因性誘導因子も参照）によるBH3-onlyタンパク質の隔離に拮抗することで、ミトコンドリアのアポトーシス経路を特異的に活性化する。この分子は、マウス異種移植モデルでヒト白血病の増殖を抑制した。^[7]

2004 年、Harranらは、プロアポトーシスタンパク質 Smac を模倣した二量体小分子を報告しました (アポトーシスにおけるミトコンドリアの調節を参照)。^[9]この分子は、N 末端の線形モチーフAla-Val-Pro-Ile を模倣します。ユニークなことに、このペプチド模倣体の二量体構造は、類似のモノマーよりも活性が著しく増加しました。この結合協同性は、カスパーゼの再活性化に機能的に重要な Smac のホモ二量体構造も模倣する分子の能力に起因します。^[10]このタイプの Smac 模倣体は、 in vitro およびマウス異種移植モデルの両方で、一連の非小細胞肺癌細胞を従来の化学療法剤 (例:ゲムシタビン、ビノレルビン) に対して感受性にすることができます。^[11]

複素環はペプチドのアミド結合を模倣するためによく使用されます。例えば、チアゾールは天然ペプチドに含まれており、研究者はペプチドのアミド結合を模倣するために使用しています。^[12]

参照

参考文献

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さらに読む

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