フラグメントベースのリード発見

フラグメントベースリード発見（FBLD ）は、フラグメントベース創薬（FBDD ）とも呼ばれ、創薬プロセスの一環としてリード化合物を見つけるために使用される方法です。フラグメントは、サイズが小さく、分子量が低い小さな有機分子です。^[1]これは、生物学的ターゲットに弱くしか結合しない可能性のある小さな化学フラグメントを特定し、それらを成長させるか組み合わせて、より高い親和性を持つリードを生成することに基づいています。FBLDは、ハイスループットスクリーニング（HTS）と比較することができます。HTSでは、分子量が約500 Daの最大数百万の化合物のライブラリがスクリーニングされ、ナノモルの結合親和性が求められます。対照的に、FBLDの初期段階では、分子量が約200 Daの数千の化合物のライブラリがスクリーニングされる場合があり、ミリモルの親和性が有用であると考えられます。^{[2] FBLDは、新しい強力な}阻害剤を発見するための研究で使用されている技術です。^[1]この方法論は、複数の疾患に対する多標的薬の設計に役立つ可能性があります。多標的阻害剤アプローチは、複数の標的に対する阻害剤の設計に基づいています。このタイプの薬物設計は、革新的で効果的な治療法を発見するための新しい多薬理学的道を開きます。アルツハイマー病（AD）やパーキンソン病などの神経変性疾患も、かなり複雑な病因を示しています。多標的阻害剤は、ADの複雑さに対処するのに適しており、ADの多因子性を制御し、その進行を止めるための新しい薬を提供する可能性があります。^[3]

図書館の設計

5のルールと同様に、理想的なフラグメントは「3のルール」（分子量<300、ClogP <3、水素結合供与体と受容体の数はそれぞれ<3、回転可能な結合の数は<3）に従うべきであると提案されています。^[4] フラグメントはターゲットに対する親和性が比較的低いため、より高い濃度でスクリーニングできるように高い水溶性が必要です。

ライブラリのスクリーニングと定量化

フラグメントベースの創薬では、フラグメントの結合親和性が低いため、スクリーニングに大きな課題が生じます。この問題に対処するために、多くの生物物理学的手法が適用されています。特に、リガンド観察核磁気共鳴(NMR) 法、例えば勾配分光法 (waterLOGSY) による水-リガンド観察、飽和移動差分光法 (STD-NMR)、¹⁹ F NMR 分光法、リガンド間オーバーハウザー効果(ILOE) 分光法など、^[5]^[6] タンパク質観察 NMR 法、例えば同位体標識タンパク質を使用する¹ H- ¹⁵ N異核単一量子コヒーレンス(HSQC) 、^[7]表面プラズモン共鳴(SPR)、^[8]等温滴定熱量測定(ITC) ^[9]およびマイクロスケール熱泳動(MST) ^[10]は、リガンドのスクリーニングや標的タンパク質に対するフラグメント結合親和性の定量化に日常的に使用されています。現代のX線結晶構造解析シンクロトロンビームラインでは、タンパク質-リガンド複合体の結晶構造のデータセットを24時間以内に数百個取得できます。この技術により、結晶構造フラグメントスクリーニング、つまりフラグメントスクリーニングステップにX線結晶構造解析を直接使用することが可能になりました。 ^[11]

フラグメント（またはフラグメントの組み合わせ）が同定されると、タンパク質X線結晶構造解析を使用して、タンパク質フラグメント複合体の構造モデルを取得します。^[12]^[13]このような情報は、高親和性タンパク質リガンドや酵素阻害剤の有機合成を導くために使用できます。 ^[14]

従来の図書館に比べて優れている点

低分子量フラグメントベースのライブラリをスクリーニングすることで、従来の高分子量化学ライブラリよりも多くの利点が得られる。^[15] これには以下が含まれる。

親水性ヒットが多くなり、水素結合が親和性に寄与する可能性が高くなります (エンタルピー駆動結合)。一般的に、疎水性基を追加することで親和性を高める方がはるかに簡単です (エントロピー駆動結合)。親水性リガンドから始めると、最終的に最適化されたリガンドが疎水性になりすぎない可能性が高くなります (log P < 5)。
リガンド効率が高くなるため、最終的に最適化されたリガンドの分子量は比較的低くなる可能性が高くなります (MW < 500)。
理論上は 2 ～ 3 個のフラグメントを組み合わせて最適化されたリガンドを形成できるため、N 個の化合物のフラグメントライブラリをスクリーニングすることは、従来のライブラリで N ²～ N ³個の化合物をスクリーニングすることと同等です。
フラグメントには、リガンドとタンパク質の好ましい相互作用を妨げる立体ブロック基が含まれる可能性が低くなるため、フラグメントライブラリの組み合わせの利点がさらに高まります。

参照

参考文献

^ ab Price AJ、Howard S、Cons BD（2017 年11月）。「フラグメントベースの創薬と困難な薬物ターゲットへのその応用」。生化学エッセイ。61 （5）：475–484。doi ： 10.1042 /EBC20170029。PMID 29118094 。
^ Tounge BA、Parker MH (2011)。「結晶学に基づく FBDD スクリーニングのための多様な高品質ライブラリの設計」。フラグメントベースの薬物設計 - ツール、実践的アプローチ、および例。Methods in Enzymology。Vol. 493。pp. 3–20。doi :10.1016/ B978-0-12-381274-2.00001-7。ISBN 9780123812742. PMID 21371585。
^ Gharaghani S、Khayamian T 、Ebrahimi M (2013 年 10 月)。「AChE および SSAO/VAP-1 酵素に対する新規阻害剤のマルチターゲットフラグメントベース設計」。Journal of Chemometrics。27 (10): 297–305。doi :10.1002/cem.2556。S2CID 86409773 。
^ Congreve M、Carr R、Murray C、Jhoti H (2003 年 10 月)。「フラグメントベースのリード発見のための「3 つのルール」?」。Drug Discov. Today。8 ( 19 ): 876–7。doi : 10.1016 /S1359-6446(03)02831-9。PMID 14554012 。
^ Ma R、Wang P、 Wu J 、Ruan K (2016年7月)。「フラグメントベースのリード発見のプロセス - NMRからの視点」。分子。21 ( 7 ) : 854。doi : 10.3390 / molecules21070854。PMC 6273320。PMID 27438813。
^ Norton RS、 Leung EW、Chandrashekaran IR 、 MacRaild CA (2016年7月)。「フラグメントベースの創薬における(19)F-NMRの応用」。分子。21 ( 7):860。doi : 10.3390 / molecules21070860。PMC 6273323。PMID 27438818。
^ Harner MJ、Frank AO、Fesik SW (2013 年6 月) 。「NMR 分光法を用いたフラグメントベースの創薬」。Journal of Biomolecular NMR。56 ( 2): 65–75。doi : 10.1007 / s10858-013-9740 -z。PMC 3699969。PMID 23686385。
^ Neumann T 、Junker HD、Schmidt K、Sekul R (2007 年 8 月)。「SPR ベースのフラグメントスクリーニング: 利点とアプリケーション」。Current Topics in Medicinal Chemistry。7 ( 16): 1630–1642。doi : 10.2174 /156802607782341073。PMID 17979772。S2CID 17637118。
^ Silvestre HL、Blundell TL、Abell C、Ciulli A (2013 年 8 月)。「フラグメントスクリーニングとフラグメントベースのリード発見の検証に対する統合型生物物理学的アプローチ」。米国科学アカデミー紀要。110 ( 32): 12984–12989。Bibcode :2013PNAS..11012984S。doi : 10.1073 / pnas.1304045110。PMC 3740835。PMID 23872845。
^ Coletti A、Camponeschi F、Albini E、Greco FA、Maione V、Custodi C、他 (2017 年 12 月)。「IDO1 阻害剤構成要素を特定するためのフラグメントベースのアプローチ」。European Journal of Medicinal Chemistry。141 : 169–177。doi : 10.1016/ j.ejmech.2017.09.044。PMID 29031064。
^ Patel D、Bauman JD、Arnold E (2014 年 8 月)。「結晶構造フラグメントスクリーニングの利点: 効率的な医薬品発見のための強力なプラットフォームから得られる機能的およびメカニズム的洞察」。Progress in Biophysics and Molecular Biology。116 ( 2–3 ): 92–100。doi : 10.1016/ j.pbiomolbio.2014.08.004。PMC 4501029。PMID 25117499。
^ Caliandro R、Belviso DB、Aresta BM、de Candia M、Altomare CD (2013 年 6 月)。「タンパク質結晶構造解析とフラグメントベースの薬物設計」。Future Med. Chem . 5 (10): 1121–40. doi :10.4155/fmc.13.84. PMID 23795969。
^ Chilingaryan Z、Yin Z、Oakley AJ (2012年10月)。「タンパク質結晶構造解析によるフラグメントベースのスクリーニング：成功と落とし穴」。Int . J. Mol. Sci . 13 (10): 12857–79. doi : 10.3390/ijms131012857 . PMC 3497300 . PMID 23202926。
^ de Kloe GE、Bailey D、Leurs R、de Esch IJ (2009 年 7 月)。「断片を候補化合物に変換する: 医薬品化学では小さなものが大きなものになる」。Drug Discov. Today。14 ( 13–14 ): 630–46。doi :10.1016/ j.drudis.2009.03.009。PMID 19443265 。
^ Erlanson DA、 McDowell RS、O'Brien T (2004 年 7 月)。「フラグメントベースの創薬」。J . Med. Chem . 47 ( 14): 3463–82。doi :10.1021/jm040031v。PMID 15214773。S2CID 15138472。

さらに読む

Folkers G、Jahnke W、Erlanson DA、Mannhold R、Kubinyi H (2006)。フラグメントベースのアプローチによる医薬品の発見 (医薬品化学の方法と原理) 。Weinheim : Wiley-VCH。ISBN 978-3-527-31291-7。
Everts S (2008-07-21). 「Piece By Piece」.化学工学ニュース. 86 (29): 15–23. doi :10.1021/cen-v086n029.p015.
Kuo LC (2011)。フラグメントベースの薬物設計、第V493巻：ツール、実践的アプローチ、および例（Methods in Enzymology）。ボストン：Academic Press。ISBN 978-0-12-381274-2。
Erlanson DA (2011 年 6 月)。「フラグメントベースの創薬入門」。フラグメントベースの創薬と X 線結晶構造解析。現在の化学の話題。第 317 巻。pp . 1–32。doi : 10.1007 /128_2011_180。ISBN 978-3-642-27539-5. PMID 21695633。 {{cite book}}:|journal=無視されました (ヘルプ)
Edward Zartler、Michael Shapiro (2008)。フラグメントベースの創薬：実践的アプローチ。Wiley。

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[Price_2017-1] Price AJ、Howard S、Cons BD（2017 年11月）。「フラグメントベースの創薬と困難な薬物ターゲットへのその応用」。生化学エッセイ。61 （5）：475–484。doi ： 10.1042 /EBC20170029。PMID 29118094 。

[2] Tounge BA、Parker MH (2011)。「結晶学に基づく FBDD スクリーニングのための多様な高品質ライブラリの設計」。フラグメントベースの薬物設計 - ツール、実践的アプローチ、および例。Methods in Enzymology。Vol. 493。pp. 3–20。doi :10.1016/ B978-0-12-381274-2.00001-7。ISBN 9780123812742. PMID 21371585。

[DOI:_10.1002/cem.2556-3] ^ Gharaghani S、Khayamian T 、Ebrahimi M (2013 年 10 月)。「AChE および SSAO/VAP-1 酵素に対する新規阻害剤のマルチターゲットフラグメントベース設計」。Journal of Chemometrics。27 (10): 297–305。doi :10.1002/cem.2556。S2CID 86409773 。

[pmid14554012-4] Congreve M、Carr R、Murray C、Jhoti H (2003 年 10 月)。「フラグメントベースのリード発見のための「3 つのルール」?」。Drug Discov. Today。8 ( 19 ): 876–7。doi : 10.1016 /S1359-6446(03)02831-9。PMID 14554012 。

[doi10.3390molecules21070854-5] ^ Ma R、Wang P、 Wu J 、Ruan K (2016年7月)。「フラグメントベースのリード発見のプロセス - NMRからの視点」。分子。21 ( 7 ) : 854。doi : 10.3390 / molecules21070854。PMC 6273320。PMID 27438813。

[doi10.3390molecules21070860-6] ^ Norton RS、 Leung EW、Chandrashekaran IR 、 MacRaild CA (2016年7月)。「フラグメントベースの創薬における(19)F-NMRの応用」。分子。21 ( 7):860。doi : 10.3390 / molecules21070860。PMC 6273323。PMID 27438818。

[pmid23686385-7] ^ Harner MJ、Frank AO、Fesik SW (2013 年6 月) 。「NMR 分光法を用いたフラグメントベースの創薬」。Journal of Biomolecular NMR。56 ( 2): 65–75。doi : 10.1007 / s10858-013-9740 -z。PMC 3699969。PMID 23686385。

[pmid17979772-8] ^ Neumann T 、Junker HD、Schmidt K、Sekul R (2007 年 8 月)。「SPR ベースのフラグメントスクリーニング: 利点とアプリケーション」。Current Topics in Medicinal Chemistry。7 ( 16): 1630–1642。doi : 10.2174 /156802607782341073。PMID 17979772。S2CID 17637118。

[pmid23872845-9] Silvestre HL、Blundell TL、Abell C、Ciulli A (2013 年 8 月)。「フラグメントスクリーニングとフラグメントベースのリード発見の検証に対する統合型生物物理学的アプローチ」。米国科学アカデミー紀要。110 ( 32): 12984–12989。Bibcode :2013PNAS..11012984S。doi : 10.1073 / pnas.1304045110。PMC 3740835。PMID 23872845。

[10] Coletti A、Camponeschi F、Albini E、Greco FA、Maione V、Custodi C、他 (2017 年 12 月)。「IDO1 阻害剤構成要素を特定するためのフラグメントベースのアプローチ」。European Journal of Medicinal Chemistry。141 : 169–177。doi : 10.1016/ j.ejmech.2017.09.044。PMID 29031064。

[pmid25117499-11] Patel D、Bauman JD、Arnold E (2014 年 8 月)。「結晶構造フラグメントスクリーニングの利点: 効率的な医薬品発見のための強力なプラットフォームから得られる機能的およびメカニズム的洞察」。Progress in Biophysics and Molecular Biology。116 ( 2–3 ): 92–100。doi : 10.1016/ j.pbiomolbio.2014.08.004。PMC 4501029。PMID 25117499。

[pmid23795969-12] Caliandro R、Belviso DB、Aresta BM、de Candia M、Altomare CD (2013 年 6 月)。「タンパク質結晶構造解析とフラグメントベースの薬物設計」。Future Med. Chem . 5 (10): 1121–40. doi :10.4155/fmc.13.84. PMID 23795969。

[pmid23202926-13] Chilingaryan Z、Yin Z、Oakley AJ (2012年10月)。「タンパク質結晶構造解析によるフラグメントベースのスクリーニング：成功と落とし穴」。Int . J. Mol. Sci . 13 (10): 12857–79. doi : 10.3390/ijms131012857 . PMC 3497300 . PMID 23202926。

[pmid19443265-14] Kloe GE、Bailey D、Leurs R、de Esch IJ (2009 年 7 月)。「断片を候補化合物に変換する: 医薬品化学では小さなものが大きなものになる」。Drug Discov. Today。14 ( 13–14 ): 630–46。doi :10.1016/ j.drudis.2009.03.009。PMID 19443265 。

[pmid15214773-15] ^ Erlanson DA、 McDowell RS、O'Brien T (2004 年 7 月)。「フラグメントベースの創薬」。J . Med. Chem . 47 ( 14): 3463–82。doi :10.1021/jm040031v。PMID 15214773。S2CID 15138472。