ヒトサイトメガロウイルス

HCMVのヒトからヒトへの感染経路は不明ですが、唾液、尿、血液、涙などの体液を介して起こると考えられています。^{[ 21 ]}サイトメガロウイルスは、キスや性交によって最も一般的に感染します。また、感染した母親から胎児に感染することもあります。^{[ 4 ]}感染するには、唾液、尿、またはその他の体液中にウイルスを分泌している人との密接な接触が必要です。CMVは性行為や母乳を介して感染する可能性があり、臓器移植や輸血によっても感染します。^{[ 22 ]} HCMVは感染力が強いわけではありませんが、家庭内や保育園の幼児の間で感染が広がっていることが示されています。^{[ 3 ]}

HCMVは感染した内皮細胞内でゆっくりと複製し^{[ 23 ]} 、細胞培養では約5日かかる^{[ 24 ]}。また、線維芽細胞にも感染するが、内皮細胞や上皮細胞の感染に必要な完全な五量体複合体ではなく、三量体ウイルス受容体複合体の発現のみが必要である^{[ 25 ]} 。 他のヘルペスウイルスと同様に、HCMVは時間的に制御された方法で遺伝子を発現する^{[ 26 ] [ 27 ]} 。即時初期遺伝子（感染後0～4時間で発現）は転写の調節に関与し、続いて初期遺伝子（感染後4～48時間で発現）がウイルスDNA複製とさらなる転写調節に関与する^{[ 26 ]}。後期遺伝子はウイルス放出までの感染の残りの期間に発現し、通常は構造タンパク質をコードする。 HCMVは独自の機能的なDNAポリメラーゼをコードしているが、ウイルスはすべての遺伝子の転写に宿主RNAポリメラーゼを利用する。 ^{[ 28 ]}

免疫抑制状態の宿主で見られるような播種性サイトメガロウイルス感染症では、ウイルスは多形核白血球（PM-NL）と内皮細胞の間で容易に伝播する。感染した内皮細胞はPM-NLを引き寄せるサイトカインを産生し、PM-NLはCD18を含む細胞表面インテグリンと内皮細胞に発現するICAM-1との相互作用によって内皮に接着する。その後、ウイルス遺伝子座UL128Lの発現に依存した様式で細胞間の微小融合が起こる。^{[ 25 ]}

ウイルスの二本鎖DNAゲノムの合成は、宿主細胞の核内の特殊なウイルス複製区画で起こる。^{[ 29 ]}

HCMV株AD169によってコードされる遺伝子の約75%は削除されても感染性ウイルスの産生につながる。^{[ 30 ]}これは、ウイルスが宿主の免疫系を回避して速やかに潜伏状態に入ることに重点を置いていることを示唆している。^{[ 31 ]}

HCMVは、先天異常を引き起こす垂直感染の1つです。（その他には、トキソプラズマ症、風疹、単純ヘルペスなどがあります。）先天性HCMV感染は、母親が妊娠中に初感染した場合に発生します。^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

出生児1,000人につき最大5人が感染する。5％は複数の障害を発症し、風疹に似た非特異的な症状を伴うサイトメガロウイルス封入体症を発症する。さらに5％は後に脳石灰化を発症し（IQレベルが劇的に低下し、感音性難聴と精神運動発達遅滞を引き起こす）。^{[ 35 ]}

しかし、早産で生まれ、出生後にHCMVに感染した乳児は、後に認知機能や運動機能の障害を経験する可能性がある。^{[ 36 ]}

免疫系が弱っている人（例えば、臓器移植を受けた人や重度の火傷を負った人）におけるCMV感染または再活性化は、病気を引き起こし、死亡リスクを高めます。^{[ 37 ] [ 38 ]}

消化管におけるHCMV感染は、腎移植患者における罹患率および死亡率の主要な原因となっている。この疾患の兆候や症状は様々である。迅速な抗ウイルス療法の投与と免疫抑制の変更は、その管理を最適化するための重要な要素である。^{[ 39 ]}

CMVの再活性化は、重度の結腸炎患者によく見られる。^{[ 40 ]}

これらの人々に認められる特定の疾患は以下のとおりである。

• CMV肝炎は劇症肝不全を引き起こす可能性がある。
• サイトメガロウイルス網膜炎（網膜の炎症で、眼底検査で「ピザパイのような外観」が特徴）
• サイトメガロウイルス性大腸炎（大腸の炎症）
• CMV肺炎
• CMV食道炎^{[ 41 ]}
• 多発性神経根症、横断性脊髄炎、亜急性脳炎

CMV感染のない人がCMV感染ドナーから臓器移植を受けた場合、バルガンシクロビル（理想的には）またはガンシクロビルによる予防的治療と、CMV抗体価の上昇を検出するための定期的な血清学的モニタリングが必要です。早期に治療すれば、生命を脅かす可能性のある感染症の発症を防ぐことができます。^{[ 42 ]}

CMV感染症は、成人の免疫機能が正常な集団においても臨床的に重要な意味を持つ可能性がある。^{[ 43 ]}

• CMV単核球症（一部の情報源では「単核球症」をエプスタイン・バーウイルスのみに限定している）。しかし、CMV に関連する単核球症症候群では、通常、頸部リンパ節腫大や脾腫の兆候は見られない。^{[ 44 ] [ 21 ]}
• CMVはギラン・バレー症候群^{[ 45 ]}、1型糖尿病^{[ 46 ]}、2型糖尿病^{[ 47 ]}とも関連付けられています。

潜在性CMV感染が健康な人に何らかの悪影響を及ぼすかどうかという問題は議論されてきた。2016年の時点では答えは明確ではなかったが、議論は潜在性CMVが一部の心血管疾患や癌のリスクを高める可能性があるかどうかに焦点を当てていた。^{[ 37 ]}

酵素結合免疫吸着法（ELISA）は、CMVに対する抗体を測定するための最も一般的な血清学的検査法です。この検査結果は、乳児に急性感染、過去の感染、または受動的に獲得した母体抗体が存在するかどうかを判断するために使用できます。その他の検査には、さまざまな蛍光アッセイ、間接赤血球凝集反応（PCR）、およびラテックス凝集反応などがあります。^{[ 65 ] [ 66 ]}

CMV特異的IgMに対するELISA法は利用可能であるが、血清サンプルを検査する前にリウマチ因子またはIgG抗体の大部分を除去する措置を講じなければ、偽陽性の結果が出る可能性がある。再活性化CMV感染ではCMV特異的IgMが低レベルで産生される可能性があるため、その存在は必ずしも一次感染を示すものではない。肺などの標的臓器から回収されたウイルスのみが、現在の疾患が後天性CMV感染によって引き起こされていることを明確に証明する。血清学的検査でIgGが陽性または高力価として検出された場合でも、この結果が自動的に活動性CMV感染が存在することを意味すると解釈すべきではない。ペア血清サンプルの抗体検査でIgG抗体が4倍に上昇し、IgM抗体が有意なレベル（IgG値の少なくとも30%に相当）である場合、または尿または咽頭検体からウイルスが培養された場合、活動性CMV感染が存在すると考えられる。^{[ 67 ]}

上記のリスクは一般的に低いものの、CMV検査は米国、英国、その他多くの国で非指定献血（特定の個人向けではない献血）の標準的なスクリーニングの一部となっている。CMV陰性の献血は、乳幼児や免疫不全の人への輸血用に確保される。一部の献血センターでは、特別な需要によりCMV陰性の献血者のリストを保持している。^{[ 68 ]}

同種造血幹細胞移植（HSCT）では、ドナーとレシピエントの血清学的状態を一致させることが一般的に推奨されています。レシピエントが血清陰性の場合、血清陽性のドナーは新規感染のリスクがあります。逆に、血清陽性のレシピエントは、血清陰性のドナーから移植を受けると、その過程で先天的な防御機能を失い、ウイルス再活性化のリスクがあります。一般的に、CMV血清陽性のレシピエントではリスクが最も高く、ウイルス再活性化は重大な罹患の原因となります。レテルモビルなどの抗ウイルス薬は、HSCT後の臨床的に重要なCMVを効果的に予防しますが、無症候性の再活性化はよく見られ、ステロイド曝露が最も強いリスク因子です。^{[ 69 ]}これらの理由から、骨髄ドナーとレシピエントの両方に対してCMV血清学的検査がルーチンで行われています。^{[ 70 ] [ 71 ]}

2009年に発表されたCMVワクチンの第2相試験では、有効性は50%であることが示されました。提供される防御は限定的で、ワクチン接種にもかかわらず、数名の被験者がCMV感染症を発症しました。1例では、先天性CMVが認められました。^{[ 72 ]}

2013年、アステラス製薬は、造血幹細胞移植を受けた患者を対象に、CMVデオキシリボ核酸DNAサイトメガロウイルスワクチンASP0113の第3相臨床試験を開始した。^{[ 73 ]}

2015年、アステラス製薬はサイトメガロウイルスワクチンASP0113の第1相臨床試験を開始した。^{[ 74 ]}

サイトメガロウイルスワクチンの候補としては、CMV-MVAトリプレックスワクチンとCMVpp65-A*0201ペプチドワクチンがある。どちらのワクチン候補もシティ・オブ・ホープ国立医療センターがスポンサーとなっている。2016年現在、開発は臨床第2相試験段階にある。^{[ 75 ] [ 76 ]}

米国疾病予防管理センター（CDC）は、定期的な手洗いを推奨しており、^{[ 77 ]}特にオムツ交換後には必ず手洗いをするように勧めています。^{[ 78 ]}また、子供に食事を与えた後、子供の鼻や口を拭いた後、子供のおもちゃを扱った後にも手洗いをすることが推奨されています。^{[ 79 ]}

現在認可されている 3 つの抗 HCMV 薬はすべて、ウイルスのDNA ポリメラーゼpUL54 を標的としています。ガンシクロビル(GCV) はヌクレオシド類似体として作用します。その抗ウイルス活性には、HCMV タンパク質キナーゼ pUL97 によるリン酸化が必要です。^{[ 87 ]} 2 番目の薬であるシドフォビル(CDV) はヌクレオチド類似体であり、すでにリン酸化されているため活性があります。最後に、ホスカルネット(FOS) は異なる作用機序を持っています。pUL54のピロリン酸結合部位をブロックすることにより、ポリメラーゼ機能を直接阻害します (注: 治験薬レテルモビルは、ウイルスのターミナーゼが関与するメカニズムを介して作用します)。^{[ 88 ]} これら 3 つの薬に対する抗ウイルス耐性には、pUL97 と pUL54 の 2 つの HCMV タンパク質が関与しています。pUL97 の特定の変異は、このウイルスタンパク質キナーゼのリン酸化活性の低下を引き起こす可能性があります。そのため、モノリン酸化されて活性のあるGCVの合成量が少なくなり、^{[ 89 ]} GCVに対する抗ウイルス耐性につながります。GCV耐性の症例の約90%は、UL97のこのような変異によって引き起こされます。^{[ 90 ]} pUL54の変異は、抗ウイルス薬耐性につながるさまざまな効果をもたらす可能性があります。A. 抗ウイルス化合物への親和性の低下につながる可能性があります。この耐性メカニズムは、GCV、CDV、およびFOSに関係し、多剤耐性につながる可能性があります。^{[ 91 ]} B. pUL54のいくつかの変異は、ポリメラーゼのエキソヌクレアーゼ活性を増加させる可能性があります。これにより、組み込まれたGCVおよびCDVの認識が強化されます。結果として、これらのdNTPアナログはより効率的に切除されます。HCMV薬剤耐性の主な危険因子は、ウイルス複製を制御する宿主の免疫系の残存能力と、ウイルス複製の総量と期間です。^{[ 92 ]} HCMVの抗ウイルス薬耐性は、表現型または遺伝子型の薬剤耐性試験によって検出できます。表現型耐性試験では、細胞培養でウイルスを培養し、異なる抗ウイルス薬濃度を用いて感受性を試験し、EC50値を決定します。一方、遺伝子型耐性試験では、UL97およびUL54における耐性関連変異をシーケンス解析によって検出します。遺伝子型耐性試験は、より迅速であるため、現在では主流の方法になりつつありますが、新たに発見された各変異について、事前に表現型特性評価を行う必要があります。これは、ウェブベースの検索ツールを用いて行うことができます。これは、個人のHCMV配列を、公開されているすべてのUL97およびUL54変異と対応する抗ウイルス薬感受性表現型を含むデータベースにリンクするものです。^{[ 93 ]}