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| 臨床データ | |
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| 商号 | ヴァニカ、イウィルフィン、他 |
| その他の名前 | α-ジフルオロメチルオルニチンまたはDFMO |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 静脈内、局所 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 100% (静脈内) 無視できる程度 (局所) |
| 代謝 | 代謝されない |
| 消失半減期 | 8時間 |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 6 H 12 F 2 N 2 O 2 |
| モル質量 | 182.171 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
エフロルニチンは、ヴァニカなどのブランド名で販売されており、アフリカ睡眠病（睡眠病）や女性の顔面の過剰な毛の成長を治療するために使用される薬剤です。 [1] [3] [4]特に、 T. b. ガンビアトリパノソーマによって引き起こされる睡眠病の第2段階に使用され、ニフルチモックスと併用されることがあります。[3] [5]静脈内（静脈への注射）または局所的に摂取されます。[3] [4]これはオルニチン脱炭酸酵素阻害剤です。[2]
クリームとして塗布した場合の一般的な副作用には、発疹、発赤、灼熱感などがあります。[4]注射剤の副作用には、骨髄抑制、嘔吐、発作などがあります。[5]妊娠中や授乳中に使用しても安全かどうかは不明です。[5]通常、12歳以上の子供に推奨されます。[5]
エフロルニチンは1970年代に開発され、1990年に医療用として使用されるようになりました。[6]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[7]米国では、注射剤は米国疾病予防管理センターから入手できます。[5]この病気が蔓延している地域では、エフロルニチンは世界保健機関から無料で提供されています。[8]
医療用途
睡眠病
睡眠病、またはトリパノソーマ症は、病気の第一段階ではペンタミジンまたはスラミン（寄生虫の亜種によって異なる）を筋肉内注射で投与し、病気の第二段階ではメラルソプロールとエフロルニチンを静脈内注射して治療する。エフロルニチンはニフルチモックスと組み合わせて投与されることが多く、治療期間はエフロルニチン点滴7日間とニフルチモックス錠の経口投与10日間に短縮される。[9]
エフロルニチンは、メラルソプロールやニフルチモックスなどの他の薬剤との併用でも効果的です。2005年の研究では、エフロルニチン単独とメラルソプロールの安全性を比較し、第二期睡眠病トリパノソーマ・ブルーセイ・ガンビアーゼの治療においてエフロルニチンの方が効果的で安全であることがわかりました。[10]エフロルニチンは、トリパノソーマ・ブルーセイ・ローデシアーゼの治療には効果がありません。これは、この寄生虫がこの薬剤に対して感受性が低いためです。代わりに、メラルソプロールがトリパノソーマ・ブルーセイ・ローデシアーゼの治療に使用されています。[11]ウガンダで行われた別のランダム化比較試験では、これらの薬剤のさまざまな併用の有効性を比較し、ニフルチモックスとエフロルニチンの併用が最も有望な第一選択療法であることがわかりました。[12]
コンゴ、コートジボワール、コンゴ民主共和国、ウガンダでランダム化比較試験が実施され、新規および再発症例に対する7日間の静脈内投与療法が標準的な14日間の投与療法と同等に効果的であるかどうかが調べられました。結果、短縮された投与療法は再発症例には有効でしたが、新規症例に対する標準投与療法より劣っていました。[13]
ニフルチモックス・エフロルニチン併用療法（NECT）は、アフリカ睡眠病の第二段階であるガンビアトリパノソーマ症の治療に効果的なレジメンである。[14] [15]
トリパノソーマ耐性
1980年代に市場に導入されて以来、エフロルニチンは宿主に対する毒性が低いことから、ヒトアフリカ睡眠病（HAT）の第一選択薬としてメラルソプロールに取って代わった。[13]エフロルニチンに耐性のある トリパノソーマ・ブルーセイは、1980年代半ばにはすでに報告されていた。[13]
トリパノソーマのゲノムに保存されている遺伝子 TbAAT6 は、エフロルニチンを細胞内に運ぶ膜貫通輸送体を担っていると考えられています。[16]特定の変異によりこの遺伝子が失われると、いくつかのトリパノソーマでエフロルニチン耐性が生じます。[17]変異した、または無効な TbAAT6 遺伝子を含むトリパノソーマによって引き起こされるヒトアフリカトリパノソーマ症の患者にエフロルニチンが処方されると、この薬は病気に対して無効になります。エフロルニチン耐性により、毒性があるにもかかわらずメラルソプロールの使用が増加しており、この毒性は HAT 患者の 5% の死亡と関連しています。[13]
女性の過剰な顔の毛
この外用クリームは、女性の顔面多毛症の治療に適応があります。[1] [18]これは顔面の毛の成長を遅らせる唯一の外用処方治療です。[19] Vaniqa の臨床試験では、12 か月の治療後に女性の 81% が臨床的改善を示しました。[20] 8 週間後には肯定的な結果が見られました。[21]しかし、クリームの使用を中止すると、8 週間以内に毛が再び生えてきてベースラインのレベルに戻りました。[22]
ヴァニカ治療は顔面多毛症の心理的負担を大幅に軽減します。[23]
神経芽細胞腫
米国では、エフロルニチンは高リスク神経芽腫患者の再発リスクを軽減する効果があるとされている。 [2]
禁忌
話題
エフロルニチンまたはいずれかの賦形剤に過敏症のある人には局所使用は禁忌である。[24]
臨床試験を通じて、限られた数の曝露妊娠のデータから、ヴァニカによる治療が妊婦や胎児に悪影響を与えるという臨床的証拠はないことが示唆されている。[24]
経口投与
経口摂取する場合、腎機能障害や既存の血液異常のある人、第8脳神経障害のある人ではリスクとベネフィットを評価する必要がある。[25] ヒトの妊娠に関しては、エフロルニチンに関する適切かつ十分に管理された研究は行われていない。エフロルニチンは、潜在的なベネフィットが胎児への潜在的なリスクを上回る場合にのみ、妊娠中に使用する必要がある。しかし、アフリカ睡眠病は治療しないと死亡率が高いため、エフロルニチンによる治療は胎児への潜在的なリスクを正当化する可能性がある。[25]
副作用
エフロルニチンは遺伝毒性がなく、光発がん性試験1件を含む発がん性試験において腫瘍誘発作用は観察されていない。[ 26 ]催奇形性作用は検出されていない。 [27]
話題
エルフロルニチンの局所用製剤は、ヴァニカというブランド名で販売されています。最も頻繁に報告されている副作用はニキビ（7～14%）です。その他のよく報告される副作用（1%以上）は、毛髪の成長による皮膚反応、脱毛、灼熱感、刺すような痛み、チクチクする感覚、乾燥肌、かゆみ、赤み、発疹などの皮膚障害です。[28]
静脈内
エフロルニチンの静脈内投与形態は、オルニディルというブランド名で販売されている。注射による全身投与に関連する副作用のほとんどは一時的であり、薬剤の投与を中止するか投与量を減らすことで回復可能である。血液学的異常は頻繁に発生し、その範囲は 10 ～ 55% である。これらの異常は投与量に関連し、通常は回復可能である。血小板減少症は、末梢の破壊ではなく、産生欠陥によるものと考えられている。発作は患者の約 8% に認められたが、薬剤ではなく病状に関連する可能性がある。長期治療 (4 ～ 8 週間以上の治療または総投与量 > 300 グラム) を受けている患者の 30 ～ 70% に可逆的な難聴が発生しており、最初に高周波数の聴力が失われ、続いて中低周波の聴力が失われる。アフリカ睡眠病の治療は短期的であるため、患者が難聴を経験する可能性は低い。[28]
インタラクション
話題
局所投与との相互作用に関する研究は行われていない。[24]
作用機序
説明
エフロルニチンは「自殺阻害剤」であり、オルニチン脱炭酸酵素（ODC）に不可逆的に結合し、天然基質オルニチンが活性部位にアクセスするのを防ぎます（図1）。ODCの活性部位内で、エフロルニチンは補因子ピリドキサール5'-リン酸（PLP）の助けを借りて脱炭酸反応を起こします。オルニチンと比較して、エフロルニチンは追加のジフルオロメチル基を持っているため、隣接するCys-360残基に結合し、活性部位内に永久に固定されたままになります。[27]
反応中、エフロルニチンの脱炭酸機構は活性部位のオルニチンの機構と類似しており、 PLP とのアミノ基転移の後に脱炭酸が起こります。脱炭酸の過程で、追加のメチル基に結合したフッ素原子が二酸化炭素の放出によって生じた負電荷を引き寄せ、フッ素イオンが放出されます。ODC の天然基質では、PLP の環が CO 2の放出によって生じた電子を受け取ります。[要出典]
追加のメチル基に結合した残りのフッ化物原子は、Cys-360 の近くのチオール基によって攻撃される求電子炭素を形成し、2 番目のフッ化物原子の放出とトランスイミノ化の後もエフロルニチンが酵素に永久に結合したままになります。
証拠
トリパノソーマ・ブルーセイのODCとオルニチンの反応機構は、反応中に生じる特有の中間体を同定するために、UV-VIS分光法によって特徴付けられた。多波長ストップトフロー分光法という特定の方法では、単色光と蛍光を利用し、吸光度測定の変化から5つの特定の中間体を同定した。[29] ODCの定常回転数k catは、4 °Cで0.5 s −1と計算された。 [29]この特徴から、律速段階は、オルニチンとODCの反応による生成物プトレッシンの放出であると決定された。エフロルニチンの仮説上の反応機構を研究する中で、放射性ペプチドとエフロルニチンのマッピング、高圧液体クロマトグラフィー、および気相ペプチド配列決定から収集された情報から、 T.ブルーセイのODCの活性部位でLys-69とCys-360がエフロルニチンに共有結合していることが示唆された。[30]高速原子衝撃質量分析法（FAB-MS）を用いて、ODCとの相互作用後のエフロルニチンの構造的立体配座は、環状イミン付加物である（S）-（（2-（1-ピロリンメチル）システイン）であると決定された。この特定の生成物の存在は、NaBH4の存在下で最終生成物を（ S ）-（（2-ピロール）メチル）システインにさらに還元し、最終生成物を（S）-（（2-ピロリジン）メチル）システインに酸化できる可能性によって裏付けられた（図2）。[30]
アクティブサイト
エフロルニチンのODC自殺阻害は、天然基質オルニチンが酵素の活性部位にアクセスするのを物理的にブロックします（図3）。[27]オルニチン脱炭酸酵素のホモ二量体化によって2つの異なる活性部位が形成されます。活性部位への開口部のサイズは約13.6Åです。活性部位へのこれらの開口部がブロックされると、オルニチンが活性部位に入る他の方法はなくなります。エフロルニチンとPLPの中間段階では、Cys-360付近の位置により相互作用が発生します。PLPのリン酸はArg 277とグリシンに富むループ（235-237）によって安定化されているため、エフロルニチンのジフルオロメチル基は相互作用し、転移前にCys-360とPLPの両方に固定されたままになります。図に示すように、ピロリン環はオルニチンの進入を妨げます（図4）。エフロルニチンは、この位置で Cys-360 に永久に結合したままになります。ODC には 2 つの活性部位があるため、ODC のオルニチン脱炭酸を完全に阻害するには 2 つのエフロルニチン分子が必要です。
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図1
(A) L-オルニチンの3D構造 (B) エフロルニチンの3D構造。この分子はL-オルニチンの構造に似ていますが、α-ジフルオロメチル基により活性部位のCys-360と相互作用します。 -
エフロルニチンODC反応メカニズム -
![図2 エフロルニチン最終生成物の実験的証拠[30]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/f/f0/DFMO_inhibitor_product_evidence.svg/500px-DFMO_inhibitor_product_evidence.svg.png)
図2
エフロルニチン最終生成物の実験的証拠[30] -
![図3 ホモ二量体化によって形成されたODCの活性部位（緑と白の表面構造）（A）ODCの活性部位のオルニチン、Cys-360は黄色で強調表示（B）Cys 360に結合したエフロルニチン脱炭酸生成物（黄色で強調表示）。ピロリン環はオルニチンが活性部位に入るのをブロックします[31]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/3/33/Eflornithine_in_the_Active_Site.png/500px-Eflornithine_in_the_Active_Site.png)
図3
ホモ二量体化によって形成されたODCの活性部位（緑と白の表面構造）（A）ODCの活性部位のオルニチン、Cys-360は黄色で強調表示（B）Cys 360に結合したエフロルニチン脱炭酸生成物（黄色で強調表示）。ピロリン環はオルニチンが活性部位に入るのをブロックします[31]
歴史
エフロルニチンは、1970年代後半にメレル・ダウ研究所で癌治療のために開発されましたが、悪性腫瘍の治療には効果がありませんでした。しかし、毛の成長を抑える効果が高く、[32]アフリカ睡眠病（睡眠病）[33] 、特に西アフリカ型（Trypanosoma brucei gambiense） の治療にも効果があることが 発見されました。
多毛症
1980 年代、ジレットはエフロルニチン HCl クリームを局所的に塗布すると毛の成長が抑制されるという発見により特許を取得しました。1990 年代、ジレットは多毛の女性を対象にエフロルニチンの用量範囲の調査を実施し、この薬が顔の毛の成長速度を遅らせることを実証しました。その後、ジレットはエフロルニチン クリームの処方に関する特許を申請しました。2000 年 7 月、米国食品医薬品局(FDA) は、ヴァニカの新薬申請を承認しました。翌年、欧州委員会は販売承認を発行しました。[引用が必要]
睡眠病の治療
この薬は1990年11月28日にガンビア睡眠病の治療薬として登録された。[11]しかし、1995年にアベンティス（現サノフィ・アベンティス）は、利益が出なかったため、アフリカ諸国を主な市場とするこの薬の生産を中止した。[34]
2001年、アベンティスとWHOは5年間のパートナーシップを結び、その間にアベンティスは32万本以上のペンタミジン、42万本以上のメラルソプロール、20万本以上のエフロルニチンを製造し、WHOに寄贈し、アフリカ睡眠病が風土病となっている国々で国境なき医師団[ 35 ] [ 36]を通じて配布した。
国境なき医師団によると、これは「何年にもわたる国際的な圧力」の後にのみ起こり、エフロルニチンをベースとした別の製品（女性の顔の毛の予防のためのヴァニカ）の発売によりメディアの注目を集めた時期と一致しており、[34]命を救う処方（睡眠病用）は製造されていませんでした。
2001 年 (生産が再開された年) から 2006 年までの間に、1,400 万件の診断が行われました。これは、睡眠病の蔓延を食い止め、約 11 万人の命を救うことに大きく貢献しました。[引用が必要]
社会と文化
利用可能なフォーム
ヴァニカは白色からオフホワイト色のクリームで、ヨーロッパでは30gと60gのチューブで供給されています。[28]ヴァニカには、局所投与用クリーム中に15% w/wのエフロルニチン塩酸塩一水和物が含まれており、これは無水エフロルニチン（EU）の11.5% w/w、無水エフロルニチン塩酸塩（米国）の13.9% w/wに相当します。[要出典]
注射用のオルニジルは、1mlあたり200mgのエフロルニチン塩酸塩の濃度で供給されました。[37]
市場
ヴァニカは、米国FDAや欧州委員会[38]などから販売承認を受けており、現在、顔の毛の成長を遅らせる唯一の局所処方治療薬です。[19]非機械的、非化粧品的な治療であることに加え、顔の多毛症の女性に利用できる唯一の非ホルモン、非全身処方薬です。[18]ヴァニカは、ヨーロッパではアルミラル、米国ではスキンメディカ、カナダではトリトン、イスラエルではメディソン、オーストラリアではメナリニによって販売されています。[38]
エフロルニチン塩酸塩の注射剤であるオルニディルはサノフィ・アベンティスによって認可されているが、現在米国では販売が中止されている。[39]
研究
化学療法予防療法
オルニチン脱炭酸酵素(ODC) は腫瘍細胞で高い活性を示し、細胞の成長と分裂を促進する一方、ODC 活性の欠如はプトレシンの枯渇につながり、RNA と DNA の合成に障害を引き起こすことが指摘されています。通常、細胞の成長を阻害する薬剤は癌治療の候補とみなされるため、エフロルニチンは抗癌剤としての潜在的有用性があると考えられていました。エフロルニチンは ODC を阻害することで、癌細胞と非癌細胞の両方の細胞の成長と分裂を阻害します。[引用が必要]
しかし、いくつかの臨床試験では、わずかな結果が示されました。[40]エフロルニチンによるODC阻害は増殖細胞を殺さないことがわかり、エフロルニチンは化学療法剤としては無効です。ODC活性によるポリアミン形成の阻害は、チーズ、赤身の肉、一部の腸内細菌に高濃度で含まれているため、ODCが阻害された場合の備蓄となるため、食事や細菌によって改善できます。[41]発癌におけるポリアミンの役割はまだ明らかではありませんが、ポリアミン合成は癌の関連効果というよりは、原因物質であると考えられています。[40]
他の研究では、エフロルニチンは結腸直腸粘膜のポリアミン濃度を下げることで、ある程度の化学予防に役立つ可能性があることが示唆されており、結腸直腸がんおよび皮膚がんに対するエフロルニチンの応用については、さらに強力な前臨床的証拠が得られている。[40] [41]これにより、エフロルニチンは他の薬剤と組み合わせて結腸がんに特化した化学予防療法として支持されている。いくつかの追加研究では、エフロルニチンを他の化合物と組み合わせると、脳、脊髄、腸、乳腺、および膀胱内のエチルニトロソウレア、ジメチルヒドラジン、アゾキシメタン、メチルニトロソウレア、およびヒドロキシブチルニトロソアミンの発がん物質濃度が低下することが明らかになっている。[41]
獣医用途
エフロルニチンはマウスに有効である。[42] [43] Bacchi et al. 1980は、この薬がマウスのT. b. brucei感染症に治癒効果があり、一般的に毒性がないことを発見した。 [42] Klug et al. 2016 [42]は、これが経口治療に有望であることを示しているという意見である。しかし、Jansson et al. 2008もマウスを効果的に治療したが、ラットでの経口投与の薬物動態は非常に否定的であることを発見した。[43] Brun et al. 2010 [43]は、Janssonの結果が経口治療の見通しを潰したという意見である。
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズのエフロルニチンに関連するメディア- ClinicalTrials.govの「寛解期にある神経芽腫の高リスク患者に対するジフルオロメチルオルニチン (DFMO) の予防試験」の臨床試験番号NCT02395666
- ClinicalTrials.govの「神経芽腫維持療法試験 (NMTT)」の臨床試験番号NCT02679144
