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| 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー | |
|---|---|
| その他の名前 | ランドージー・デジュリーヌ型筋ジストロフィー、FSHMD、FSH |
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| FSHD によく影響される筋肉を示す図 | |
| 発音 |
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| 専門 | 神経学、神経筋医学 |
| 症状 | 顔面の筋力低下、肩甲骨の突出、足の垂れ |
| 合併症 | 慢性疼痛、ドライアイ、肩関節不安定症、まれに網膜疾患、脊柱側弯症、呼吸不全 |
| 通常の発症 | 15～30歳 |
| 間隔 | 生涯 |
| 種類 | 通常は遺伝的原因（FSHD1、FSHD2）によって分類されます。疾患の発現（例：乳児発症）によって分類されることもあります。 |
| 原因 | 遺伝的（継承または新たな突然変異） |
| リスク要因 | 男性の性別、遺伝子変異の程度 |
| 診断方法 | 遺伝子検査 |
| 鑑別診断 | 肢帯型筋ジストロフィー（特にカルパイノパチー）、ポンペ病、ミトコンドリアミオパチー、多発性筋炎[2] |
| 管理 | 理学療法、装具、再建手術 |
| 薬 | 臨床試験進行中 |
| 予後 | 進行性で影響を受けない平均寿命 |
| 頻度 | 1/8,333まで[2] |
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSHD ）は、筋の変性と進行性の筋力低下を引き起こす遺伝性疾患群である筋ジストロフィーの一種です。名前の通り、FSHDでは顔面の筋肉、肩甲骨の位置を決める筋肉、上腕骨を覆う筋肉が順に衰えていきます。[ 2 ] [ 3 ]これらの領域は影響を受けませんが、通常は胸部、腹部、脊椎、すねなどの他の領域の筋肉が影響を受けます。病気が進行すると、ほぼすべての骨格筋が影響を受ける可能性があります。異常な位置にある「翼状」肩甲骨や、足が上がらない「足垂れ」がよく見られます。体の両側が不均等に影響を受けることがよくあります。筋力低下は通常、15～30歳で現れます。[4] FSHDは難聴や眼底の血管異常を引き起こすこともあります。
FSHDは、 DUX4遺伝子の調節異常を引き起こす遺伝子 変異によって引き起こされます。[5]通常、DUX4は特定のヒト組織、特に非常に若い胎児でのみ発現（つまり、オン）します。残りの組織では、抑制（つまり、オフ）されます。[6] [7] FSHDでは、この抑制が筋肉組織で機能しないため、生涯にわたってDUX4が散発的に発現します。DUX4周辺のDNAの欠失は、症例の95％で原因となる変異であり、「D4Z4収縮」と呼ばれ、FSHDタイプ1（FSHD1）を定義します。[ 8]その他の変異によって引き起こされるFSHDは、FSHDタイプ2（FSHD2）です。疾患の発症には、 DUX4の隣のDNAによく見られる変異である4qA対立遺伝子も必要です。 4qAアレルを持つD4Z4症候群が子供に受け継がれる可能性は50％（常染色体優性）です。[2] 30％の症例では、突然変異が自然発生的に発生しました。[4] FSHDの変異は、 DUX4の周囲のDNAを解凍してメッセンジャーRNA （mRNA）にコピーできるようにすることで、 DUX4の抑制を不十分にします。4qAアレルはこのDUX4 mRNAを安定化させ、 DUX4タンパク質の生成に使用できるようにします。[9] DUX4タンパク質は、筋肉機能に関与する多くの他の遺伝子の調節因子です。[2] [5]この遺伝子調節がどのようにして筋肉の損傷を引き起こすのかは不明です。[2]
兆候、症状、診断検査によりFSHDが疑われることがあります。遺伝子検査では通常、確定診断が下されます。[2] FSHDは、兆候/症状があり家族歴がある個人で暫定的に診断されることがあります。筋力低下の進行を遅らせるのに効果的であることが証明された介入はありません。[10] スクリーニングにより、さまざまな疾患合併症の早期発見と介入が可能になります。症状は、理学療法、装具、肩甲骨を胸郭に固定する外科的手術などの再建手術で対処できます。 [11] FSHDは最大8,333人に1人の割合で発症し、[2]ミオトニックジストロフィーおよびデュシェンヌ型筋ジストロフィーとともに最も一般的な3つの筋ジストロフィーに分類されます。[12] [13]予後はさまざまです。日常活動に大きな制限がない場合も多くありますが、20%の症例では車椅子やスクーターが必要になります。[14] 平均寿命には影響はないが、FSHDによる呼吸不全が原因で死亡するケースはまれにある。 [15]
FSHD が初めて病気として認識されたのは 1870 年代と 1880 年代で、フランスの医師ルイ・テオフィル・ジョゼフ・ランドージーとジョセフ・ジュール・デジェリーヌが、この病気に罹患した家族を観察したため、当初はランドージー・デジェリーヌ筋ジストロフィーと名付けられました。彼らの研究は、FSHD の可能性のある個々の症例の記述より古いものです。[16] [17] [18] 4 番染色体上のD4Z4収縮の重要性は 1990 年代に確立されました。DUX4遺伝子は 1999 年に発見され、2007 年に発現して毒性があることが判明し、2010 年にはその発現を引き起こす遺伝的メカニズムが解明されました。2012 年には、FSHD2 で最も頻繁に変異する遺伝子が特定されました。2019 年には、DUX4発現を打ち消すように設計された最初の薬が臨床試験に入りました。[19]
兆候と症状
典型的には、顔面、肩甲帯、上腕の順に筋力低下が現れる。[10]これらの筋肉は影響を受けず、通常は他の筋肉が影響を受ける。筋肉の影響を受ける順序によっては、顔面から脚に向かって「下降する」筋力低下のように見えることがある。[10]筋力低下の分布と程度は、一卵性双生児の間でも非常に多様である。[20] [21]筋骨格痛は非常に一般的であり、首、肩、腰、膝の裏に最もよく見られる。[22] [4] 疲労感もよく見られる。[4]筋力低下は通常、体の片側がもう片側よりも先に顕著になり、これがこの病気の特徴である。[14]利き手に関係なく、右肩と右腕の筋肉は左上肢の筋肉よりも影響を受けやすい。[23] : 139 [24] [ 25] [26]それ以外では、体のどちらの側もリスクが高いことは確認されていない。典型的には、症状は15～30歳で現れるが、成人発症のこともある。[4]乳児発症（早期発症とも呼ばれる）は10歳未満での発症と定義され、罹患者の10％に起こる。[10]非常に大きなD4Z4欠失（EcoRI 10～11 kb）を伴うFSHD1は、乳児発症および重度の衰弱とより強く関連している。[27]症状 がないかほとんどないことは珍しくなく、特定のFSHD1家系の変異保有者の最大30％に及ぶ。[10]平均して、FSHD2はFSHD1よりも10年遅く発症する。[28]それ以外の場合、衰弱に基づいてFSHD1とFSHD2を区別することはできない。[27]病気の進行は遅く、進行が明らかでない長い静止期も珍しくない。[29]まれに、個々の筋肉が数か月かけて急速に悪化する。[2] FSHDの症状の負担は、通常、この病気のない人が認識しているよりも重篤です。[30] [31] [32] [33]
顔
顔面筋の衰弱は、FSHD の最も特徴的な兆候です。[4]これは通常、最も初期の兆候ですが、最初の訴えとなることはめったにありません。[4]少なくとも軽度の顔面の衰弱は、FSHD の 90% 以上に見られます。[29] [24]最も一般的な障害の 1 つは、まぶたを閉じることができないことです。これにより、まぶたを開けたまま眠ったり、目が乾燥したりすることがあります。[4]関係する筋肉は眼輪筋です。[4]もう一つの一般的な障害は、唇をすぼめることができず、口をすぼめたり、口笛を吹いたり、風船を膨らませたりすることができないことです。[4]関係する筋肉は口輪筋です。[4] 3 つ目の一般的な障害は、口角を上げることができないことです。これにより、にやにや笑っているように見える「水平笑顔」になります。[4]原因は大頬骨筋です。[4]
顔面筋の衰弱は、言葉の発音の困難に寄与する。[34]表情は、衰弱、傲慢、不機嫌、または疲労しているように見えることがある。[4]咀嚼や眼球運動に使われる筋肉は影響を受けない。[24] [14] 嚥下困難は典型的ではないが、進行した症例では起こることがあり、これは少なくとも部分的には顔面筋の衰弱による。[35] [34] FSHDは一般的に進行性であるが、顔面の衰弱が進行性であるか、生涯にわたって安定しているかは確立されていない。[36]
肩、胸、腕
顔面の筋力低下に続いて、胸部の筋肉や肩甲骨から胸郭に渡る筋肉に筋力低下が生じるのが一般的です。腕を頭上に上げるのが困難など、肩に関連する症状が、症例の 80% で最初に訴える症状です。[24] [14]主に前鋸筋と中部および下部僧帽筋が影響を受けますが、[4]上部僧帽筋は影響を受けないことが多いです。[14]僧帽筋の筋力低下により、肩甲骨が下方に回転して突出し、翼状肩甲骨、水平鎖骨、なで肩となり、腕の外転が妨げられます。前鋸筋の筋力低下により腕の屈曲が妨げられ、壁を押すときに翼状肩の悪化が認められます。肩甲骨から腕に渡る筋肉は、通常影響を受けず、これには三角筋と回旋筋腱板の筋肉が含まれます。[37] [38]三角筋、特に上部は後から影響を受けることがあります。[4]
重度の筋肉の萎縮により、骨や残存した肩の筋肉が非常に目立つようになることがあり、その特徴的な例として、腕を挙上すると現れる「多丘」徴候がある。[4]最初の「丘」または隆起は、肩甲骨の上部角が胸郭を越えて「ヘルニア」しているように見えることである。2 番目の丘はAC 関節で、萎縮した上部僧帽筋と萎縮した上部三角筋の間に見られる。3 番目の丘は下部三角筋で、萎縮した上部三角筋と萎縮した上腕筋の間に見られる。[4]肩の弱さと痛みは、反復性脱臼、亜脱臼、または上腕骨頭の下方移動などの肩の不安定性につながる可能性がある。[39]
また、胸部、特に胸骨と肋骨につながる大胸筋の部分が影響を受けます。鎖骨につながる部分はそれほど影響を受けません。この筋肉の萎縮パターンは、顕著な水平前腋窩襞の形成に寄与する可能性があります。[40] [4]この時点を超えると、家族性症例の30％では病気が進行しません。[24] [14]上半身の衰弱の後、衰弱は上腕（上腕二頭筋、特に上腕三頭筋）に「下降」することがあります。[24]前腕は通常は影響を受けないため、架空のキャラクターのポパイに似ていると言われることがありますが、[4]病気が進行して前腕が影響を受ける場合は、手首の伸筋が影響を受けることが多いです。[24]
下半身と体幹
上半身の次に、骨盤に筋力低下が現れるか、骨盤を「スキップ」して前脛骨筋（すねの筋肉）に影響を及ぼし、足垂れを引き起こす。ある著者は、骨盤と大腿筋が最後に影響を受けるグループであると考えている。[24]骨盤の筋力低下はトレンデレンブルグ徴候として現れることがある。[4]大腿後面（ハムストリング）の筋力低下は、大腿前面（大腿四頭筋）の筋力低下よりも一般的である。[4]より重篤な症例、特に乳児FSHDでは、骨盤前傾が見られ、膝の過伸展を伴うことがある。[41]
腹筋や傍脊柱筋にも筋力低下が起こる可能性があり、腹部膨隆や腰椎過前弯として現れることがある。[2] [4]腹部の筋力低下により、腹筋運動ができなくなる、または仰向けに寝た状態で左右に向きを変えることができなくなることがある。[4]腹直筋のうち、下部が優先的に影響を受け、ビーバー徴候陽性として現れる。[4] [2]進行した症例では、頸伸筋の筋力低下により頭が胸の方に傾くことがあり、これを頭垂れと呼ぶ。[24]
筋肉質ではない
FSHD の最も一般的な非筋骨格症状は、網膜の小動脈 (細動脈)の異常である。細動脈の曲がりは、FSHD 患者の約 50% に見られる。それほど一般的ではない細動脈の異常には、毛細血管拡張症や細動脈瘤がある。[42] [43]これらの細動脈の異常は通常、視力や健康に影響を及ぼさないが、重篤な形態はコート病に類似しており、コート病は FSHD 症例の約 1% に見られ、より頻繁には大きな 4q35 欠失に関連する。[2] [44]大きな 4q35 欠失を持つ人は高周波感音難聴を起こす可能性があるが、それ以外は一般集団と比べてそれほど一般的ではない。[2]大きな 4q35 欠失は、他のさまざまなまれな症状を引き起こす可能性がある。[45]
脊柱側弯症は、腹筋、股関節伸筋、脊柱の筋力低下によって起こると考えられています。[46] [47]逆に、脊柱側弯症は筋力低下に対する代償メカニズムと見なすことができます。[46]脊柱後弯症と車椅子の使用に関連して、呼吸が影響を受ける可能性があり、車椅子を使用している患者の3分の1に見られます。 [2]ただし、人工呼吸器によるサポート（夜間または日中の）が必要なのは症例の1％のみです。[2] [48]不整脈のリスクが増加するという報告はありますが、心臓には影響がないというのが一般的な見解です。[14]
遺伝学
FSHDの遺伝学は複雑である。[2] FSHDとミオトニックジストロフィーは、他の遺伝性ミオパチーとは大きく異なる独自の遺伝メカニズムを有する。[49] DUX4遺伝子はFSHD遺伝学の焦点である。通常、全長DUX4タンパク質（DUX4-fl）は、初期胚発生中、成人の精巣組織、および胸腺で発現し、他のすべての組織では抑制されている。[50] FSHDでは、筋肉組織内でDUX4抑制が失敗し、筋肉に有毒なDUX4-flタンパク質が継続的に産生される。[2] [8] [50] DUX4抑制の失敗のメカニズムは、染色体4の先端（4q35）にあるDUX4とその周囲のDNAの低メチル化であり、これによりDUX4がメッセンジャーRNA （mRNA）に転写される。いくつかの突然変異が疾患を引き起こす可能性があり、FSHDはそれに基づいてFSHDタイプ1（FSHD1）とFSHDタイプ2（FSHD2）にサブ分類されます。[27]疾患は、突然変異が、ハプロタイプ多型と呼ばれる、4q35の特定の一般的に見られる変異と組み合わせて存在する場合にのみ発生します。これは、4qAと4qBのグループに大まかに分類できます。[51] 4qAハプロタイプ多型は、4qAアレルと呼ばれることが多く、 DUX4 mRNAが分解に十分抵抗してDUX4タンパク質に翻訳できるようにするポリアデニル化配列を含むため、疾患に必要です。 [8]
DUX4とD4Z4リピートアレイ
DUX4 は、可変数の直列に繰り返される大きな DNA セグメント (つまり、リピート)で構成される DNA 配列である D4Z4マクロサテライトリピート アレイ内に存在します。D4Z4 リピート アレイは、 4 番染色体の大腕の先端に位置し、「4q35」と略されます。[52]各 D4Z4 リピートは 3.3キロベース ペア(kb) の長さで、ヘテロクロマチンとユークロマチン構造の両方を含むエピジェネティック制御の場所です。[53] [54] FSHD では、ヘテロクロマチン構造が失われ、ユークロマチンになります。[53]これは、DNA のメチル化が少なく、ヒストンのメチル化が変化しています。[55]ヒストンのメチル化パターンは、FSHD1 と FSHD2 でわずかに異なります。[55]
10q染色体のサブテロメア領域には、4q35と高い相同性（99%同一）を示すタンデムリピート構造が含まれており、 [8] [51] DUX4と同一のタンパク質コード領域を持つ「D4Z4様」リピート（それぞれD10Z10リピートとDUX4L10）が含まれています。[8] [56] 10qには通常ポリアデニル化配列がないため、通常は疾患に関与しません。ただし、 4qと10qのリピートアレイ間で染色体再編成が発生する可能性があり、4q D4Z4リピートとポリアデニル化シグナルが10qに移行した場合、 [57] [8] [58]または再編成によってFSHD1が発生した場合は、疾患に関与する可能性があります。
D4Z4リピートアレイタイプは4qAアレルと4qBアレルに分類され、4qAアレルのみが疾患を引き起こします。4qAアレルは、D4Z4リピートアレイのすぐ下流にある特定のDNA配列によって定義されます。pLAMと呼ばれる260塩基対の領域と、それに続く6,200塩基対のベータサテライト領域です。[9] [59] 4qAアレルと4qBアレルは、D4Z4リピートアレイの上流のDNA、D4Z4内の制限酵素部位の有無、最後のD4Z4リピート要素のサイズ、およびD4Z4リピートアレイの下流に存在するDNAに基づいて、少なくとも17種類に分類できます[51]。[59]例えば、最も一般的な4qA対立遺伝子である4A161は、D4Z4繰り返し配列の上流領域に161ヌクレオチドを持ち、[27]さらに4A161Sと4A161L（短いものと長いもの）に細分化され、それぞれ300ヌクレオチドと1,900ヌクレオチドの隣接するD4Z4繰り返し単位が特徴です。[59]
DUX4は3つのエクソンからなる。エクソン1と2は各リピート内にあり、エクソン1のみがDUX4タンパク質をコードしている。エクソン3は最後の部分リピートの末端側のpLAM領域内にあり[8] [7]、4qAアレルのタイプに応じて長さが変化する。[60]ポリアデニル化シグナルはエクソン3内にある。エクソン3とそれに含まれるポリアデニル化シグナルは各D4Z4リピート内に含まれていないため、D4Z4リピートアレイの最後のD4Z4リピートのみがDUX4タンパク質生成のための安定したmRNA転写物をコードできる。[50]これらの転写物はいくつかの異なる方法でスプライシングされて成熟RNAを形成できる。これらの転写物の1つはDUX4タンパク質の一部のみをコードし、DUX4-s（DUX4-short）と呼ばれる。[50] DUX4-sは健康な筋肉を含むさまざまな健康な組織に少量存在[50]残りの転写バージョンは、DUX4タンパク質の全長（DUX4-fl）をコードし、非コード領域のみが異なる。[50]成熟RNAをコードするこれらのDUX4-flの特定のバージョンのみがFSHDに関与している。[50] DUX4領域だけでなく、センスとアンチセンスの両方の複数のRNA転写がD4Z4リピートアレイから生成され、その一部はsi様小RNAを生成する領域で分解される可能性がある。[27]非削除要素（NDE）でD4Z4リピートアレイのセントロメアに由来する一部の転写は、D4Z4調節要素転写（DBE-T）と呼ばれ、DUX4の抑制解除に役割を果たす可能性がある。 [27] [61]提案されているメカニズムの1つは、DBE-Tがトリソラックスグループタンパク質 Ash1Lのリクルート、 H3K36me2メチル化の増加、そして最終的に4q35遺伝子の抑制解除につながるというものである。 [62]
FSHD1
4q上のD4Z4リピートの欠失（「D4Z4収縮」と呼ばれる）を伴うFSHDはFSHD1に分類され、FSHD症例の95％を占めます。[2]通常、4番染色体には11〜150のD4Z4リピートが含まれます。[53] [8] FSHD1では、1〜10のD4Z4リピートがあります。[8]リピートの数は、病気の重症度とほぼ反比例します。つまり、8〜10リピートの患者は最も軽度の症状を示す傾向があり、症状がない場合もあります。4〜7リピートの患者は中等度の病気で、非常に多様です。1〜3リピートの患者は、重度で非定型で早期発症の病気である可能性が高いです。[63] D4Z4リピートアレイ全体の欠失はFSHDにはつながりません。なぜなら、その場合、発現されるDUX4の完全なコピーがなくなるからです[64] [8]隣接する4qA対立遺伝子を伴う1つの収縮したD4Z4反復配列は疾患を引き起こすのに十分であるため、遺伝は常染色体優性である。de novo（新しい）突然変異は症例の10～30％に関係しており、[4]そのうち最大40％は体細胞モザイクを呈する。 [ 14 ]モザイクFSHD患者では、疾患の重症度は突然変異を有する細胞の割合と相関している。[14]
FSHD1は、世代を重ねるごとに病気の症状が悪化するトリヌクレオチド反復疾患に主に関連する現象である、予測を起こすと提案されている。 [65] 2019年現在、予測が起こるかどうかを決定的に示すには、より詳細な研究が必要である。[66] FSHDで予測が起こる場合、そのメカニズムはトリヌクレオチド反復疾患とは異なり、D4Z4反復はトリヌクレオチド反復よりもはるかに大きく、反復の不足（過剰ではなく）が病気を引き起こし、FSHDの反復配列のサイズは世代を超えて安定している。[67]
FSHD2
D4Z4配列の繰り返しサイズが11以上のFSHDはFSHD2に分類され、FSHD症例の5％を占める。[2] 4qA対立遺伝子は依然として必要であり、その隣接するD4Z4繰り返し配列は、通常、30回未満の繰り返しで、短縮境界にある。FSHD2には、いくつかのDNAメチル化遺伝子の1つの不活性化変異が必要であり、これが短縮境界にあるD4Z4繰り返し配列の低メチル化に寄与し、ここで遺伝メカニズムはFSHD1と収束する。[68] [10] FSHD2症例の少なくとも85％は、染色体18上の遺伝子SMCHD1（染色体構造維持フレキシブルヒンジドメイン1を含む）の変異を伴う。[10] SMCHD1の特定の変異は、ボスマアルヒニアおよび小眼球症症候群とも関連している。[55] FSHD2のもう一つの原因は、DNMT3B（DNAメチルトランスフェラーゼ3B）の変異である。[69] [70] DNMT3Bの変異はICF症候群を引き起こすこともある。[55] 2020年現在、FSHD2の3番目の原因は、タンパク質リガンド依存性核内受容体相互作用因子1（LRIF1）をコードするLRIF1遺伝子の変異であるという初期の証拠がある。 [ 71 ] LRIF1はSMCHD1タンパク質と相互作用することが知られている。[71] 2019年現在、追加の未確認遺伝子の変異がFSHD2を引き起こす可能性があると推定されている。[2]
SMCHD1またはDNMT3B変異に関連するFSHD2の場合、1つの対立遺伝子が異常であればよい。これらのFSHD2の原因遺伝子は、ゲノム内で必要なD4Z4配列/4qA対立遺伝子の隣に位置していないため、独立して継承され、両対立遺伝子二遺伝子遺伝パターンが生じる。たとえば、FSHDのない片方の親はSMCHD1変異を伝え、もう片方の親もFSHDがなく、境界短縮したD4Z4/4qA対立遺伝子を伝え、FSHD2の子供を産むことができる。[68] [70] LRIF1変異に関連するFSHD2の場合、両方のLRIF1対立遺伝子が変異している必要があり、理論的にはさらに複雑な遺伝パターン、三対立遺伝子二遺伝子と呼ばれる。[71] [72]
病気のスペクトルの両端
FSHD1 と FSHD2 は、伝統的に、異なる遺伝的原因を持つ別個の実体であると考えられてきた（ただし、下流の遺伝的メカニズムは融合する）。[73]あるいは、FSHD1 と FSHD2 の遺伝的原因は、それぞれが FSHD 疾患スペクトルに寄与するリスク要因と見なすこともできる。 [73]罹患した個人が両方の寄与を持っているように見えることも珍しくない。[63]たとえば、FSHD2 の患者では、D4Z4 繰り返し数が 11 未満の 4qA アレルは持っていないが、30 未満のアレルが 1 つある（一般集団に見られる上限よりも短い）。これは、多数の D4Z4 繰り返しがSMCHD1変異の影響を防ぐことができることを示唆している。[63] [10] FSHD2 における D4Z4 繰り返し数の上限を決定するには、さらなる研究が必要になる可能性がある。[63]
FSHD1とFSHD2を持つ人、つまり隣接する4qAアレルとSMCHD1変異を伴う10回以下の繰り返しを持つ人では、病気の症状がより重く現れ、各変異の影響が相加的であることを示しています。[74] FSHD1/FSHD2の組み合わせの症状は、9～10回の繰り返しを持つ人で最もよく見られます。考えられる説明としては、一般人口のかなりの割合が9～10回の繰り返しを持ち、病気の検出が困難であるか病気がまったくないにもかかわらず、 SMCHD1変異の相加効果により症状が診断できるほど重篤であるということです。[63] 9～10回の繰り返しサイズは、FSHD1とFSDH2の重複領域と見なすことができます。[63]
病態生理学
分子
2020年現在、筋肉におけるDUX4の異常な発現がFSHDの原因であるというコンセンサスがあるようです。[75] DUX4は極めて微量に発現しており、未熟な筋細胞（筋芽細胞） 1000個のうち1個で検出されます。筋芽細胞の成熟後に増加するようです。これは、細胞が成熟するにつれて融合し、DUX4を発現する単一の核が融合した細胞から隣接する核にDUX4タンパク質を提供できるためです。[76]
DUX4タンパク質がどのように筋肉の損傷を引き起こすかは、現在も活発に研究されている領域である。[77] DUX4タンパク質は、他の多くの遺伝子を制御する転写因子である。これらの遺伝子のいくつかは、p53、p21、MYC、β-カテニンなどアポトーシスに関与しており、実際、DUX4タンパク質は筋肉細胞をアポトーシスに陥りやすくしているようだ。他のDUX4タンパク質制御遺伝子は酸化ストレスに関与しており、実際、DUX4発現は酸化ストレスに対する筋肉細胞の耐性を低下させるようだ。個々の筋肉が酸化ストレスに対処する能力のばらつきは、FSHDの筋肉障害パターンを部分的に説明できるかもしれない。DUX4タンパク質は、MyoD、ミオジェニン、デスミン、PAX7など、筋肉の発達に関与する多くの遺伝子を下方制御し、実際、DUX4発現は筋肉細胞の増殖、分化、融合を減少させることが示されている。 DUX4タンパク質はRNAの品質管理に関与するいくつかの遺伝子を制御しており、実際にDUX4の発現はRNAの蓄積とそれに続くアポトーシスを引き起こすことが示されています。[75]エストロゲンは筋肉の分化に対するDUX4タンパク質の影響を変更する役割を果たしているようで、これが女性が男性よりも影響を受けにくい理由を説明できるかもしれませんが、まだ証明されていません。[78]
ある研究では、細胞の低酸素反応がDUX4タンパク質誘導性筋細胞死の主な原因であると報告されている。低酸素誘導因子（HIF）はDUX4タンパク質によってアップレギュレーションされ、病的なシグナル伝達を引き起こし、細胞死につながる可能性がある。[79]
別の研究では、筋肉細胞におけるDUX4の発現が線維性/脂肪前駆細胞の動員と変化につながることがわかり、筋肉が脂肪と線維組織に置き換わる理由を説明するのに役立つ。[76]
ある研究では、RIPK3がDUX4を介した細胞死に関与していることが示唆された。[80]
筋肉の組織学
他の筋ジストロフィーとは異なり、初期の筋生検では、軽度の線維化、筋線維肥大、および筋線維末梢からの核の変位（中心核形成）のみが示される。 [27]より頻繁に見られるのは炎症である。[27]主にCD8+ T 細胞からなる筋内膜炎が存在する可能性があるが、これらの細胞が直接筋線維死を引き起こすことはないと思われる。[27]筋内膜血管は炎症に囲まれている場合があり、これは FSHD に比較的特有であり、この炎症にはCD4+ T 細胞が含まれる。[27]炎症の後には脂肪沈着（脂肪浸潤）が続き、その後線維化が起こる。[81] [27]個々の筋線維は渦巻き状、虫食い状、特に分葉状に見えることがある。[82]
筋肉の関与パターン
FSHDで特定の筋肉が優先的に影響を受ける理由は不明です。FSHDでは複数の関与の傾向が見られ、おそらく根本的な病態生理を示唆しています。個々の筋肉は弱くなる可能性がありますが、隣接する筋肉は強いままです。[83]右肩と右腕の筋肉は左上肢の筋肉よりも頻繁に影響を受けますが、これはポーランド症候群や遺伝性神経痛性筋萎縮症でも見られるパターンであり、遺伝的、発達的/解剖学的、または機能関連のメカニズムを反映している可能性があります。[24] [25]三角筋はしばしば影響を受けませんが、これは肩甲骨周囲の筋肉に影響を与える他の状態では見られません。[36]
医療画像（CTおよびMRI）では、筋肉の関与が他の方法では容易には明らかではないことが示されている[37]
- MRI検査では、大円筋が一般的に影響を受けていることが示されています。[38]
- ハムストリングスの一部である半膜様筋がよく影響を受け、[25] [84] [85]ある著者はこれを「最も頻繁かつ重度の影響を受ける筋肉」とみなしている。[2]
- 大腿四頭筋のうち、大腿直筋が優先的に影響を受ける[84]
- 腓腹筋では内側部分が優先的に影響を受ける。[84] [85]
- 股関節屈筋である腸腰筋は、多くの場合、温存される。[ 85 ] [2]
網膜症
FSHDでは網膜細動脈の曲がりがよく見られ、また頻度は低いが細動脈瘤や毛細血管拡張症も見られる。 [42]毛細血管や細静脈の異常は観察されない。[42]細動脈が選択的に影響を受ける理由の1つは、細動脈に平滑筋が含まれているためである。[42] D4Z4収縮の程度は細動脈の曲がりの重症度と相関している。[42]網膜症は、内皮先端細胞の形態と血管の分岐に役割を果たすCXCR4 - SDF1軸のDUX4タンパク質誘導性変調によるという仮説が立てられている。 [42]
診断
FSHDは、多くの場合、徴候、症状、および/または非遺伝子医学的検査に基づいて推定診断することができ、特に一親等の親族が遺伝学的にFSHDと確定診断されている場合にその可能性が高くなります。[10]遺伝子検査により確定診断が可能です。[4] FSHDの家族歴がない場合、FSHDの症状の現れ方が多様であるため、診断が困難な場合があります。[86]
遺伝子検査
遺伝子検査は、最も感度が高く、特異性の高い検査であるため、FSHD診断のゴールドスタンダードです。 [2]通常、最初にFSHD1が検査されます。[2]短縮されたD4Z4アレイ長（Eco RI長10 kb～38 kb）と隣接する4qAアレルは、FSHD1を裏付けます。[2] FSHD1が存在しない場合は、通常、4q35のメチル化を評価することで次にFSHD2が検査されます。[2] 4qAアレルのメチル化が低い（20％未満）場合は、診断に十分です。[2]特定の変異（通常はさまざまなSMCHD1変異の1つ）は、次世代シーケンシング（NGS）で特定できます。[87]
D4Z4の長さの評価
D4Z4の長さを測定することは、D4Z4リピートアレイが長い反復要素で構成されているため、技術的に困難です。[88]たとえば、NGSはDNAを読み取る前に断片に分割し、各配列断片がどのD4Z4リピートから来たのか不明であるため、D4Z4の長さを評価するのに役立ちません。[4] 2020年には、 D4Z4アレイの長さを測定するための光学マッピングが利用可能になりました。これは、サザンブロットよりも正確で労力がかかりません。[89] D4Z4アレイの長さを評価するために 分子コーミングも利用できます。[90] D4Z4リピートアレイのサイズを物理的に測定するこれらの方法では、血清から特別に調製された高品質で高分子量のゲノムDNA（gDNA）が必要であり、コストが増加し、検査へのアクセス性が低下します。[91]
制限断片長多型（RFLP）分析は、最初に開発された遺伝子検査であり、2020年現在でも使用されていますが、新しい方法に段階的に廃止されつつあります。この検査では、DNAを制限酵素で切断し、得られた制限断片をサザンブロット法でサイズ別に分類します。制限酵素にはEco RIとBln Iがよく使用されます。Eco RIは4qと10qの繰り返し配列を分離し、Bln Iは10q配列を小さな断片に切断して、4qを区別できるようにします。[4] [51] Eco RI制限断片は、1) 5.7 kbの近位部分、2) 中央の可変サイズのD4Z4繰り返し配列、および3) 通常1.25 kbの遠位部分の3つの部分で構成されています。[92]近位部分には、サザンブロット中にEcoRI断片を視覚化するために一般的に使用されるプローブp13E-11で染色可能なDNA配列があります。[51]「p13E-11」という名前は、ヒトゲノムプロジェクト中にコスミド13Eとして指定されたDNA配列のサブクローンであることを反映しています。 [93] [94]各D4Z4リピートは3.3kbであり、Eco RIフラグメントにはD4Z4リピートアレイの一部ではない約5kbのDNAが含まれていることを考慮すると、D4Z4ユニットの数を計算することができます。[78]
- D4Z4繰り返し数 = ( Eco RI長さ - 5) / 3.3
4qと10q間のDNA交換により、4qまたは10qにD4Z4とD4Z4類似の反復配列が混在することがあり、誤った結果が生じる可能性があるため、より詳細な検査が必要となる。[51] D4Z4反復配列の欠失にはp13E-11結合部位が含まれる場合があり、代替プローブの使用が必要となる。[51] [95]
メチル化状態の評価
4q35のメチル化状態は、FSHD1検査が陰性であった後に伝統的に評価される。低メチル化を示すメチル化感受性制限酵素（MSRE）消化は、長い間FSHD2の診断と考えられてきた。[91]メチル化DNA免疫沈降法や亜硫酸水素塩シーケンシングなど、他のメチル化アッセイも研究の場で提案または使用されているが、臨床現場で日常的に使用されているわけではない。[96] [91]亜硫酸水素塩シーケンシングは、検証されれば、唾液に含まれるような低品質のDNAソースを使用できることから価値があるだろう。[91]
補助テスト
他の検査もFSHDの診断を補助することができますが、遺伝子検査に比べると感度や特異度は低いです。[97] [4]それでも、類似した症状を除外することはできます。[14]
- クレアチンキナーゼ（CK）の血中濃度は、筋肉の損傷が疑われる場合によく検査されます。CKは筋肉中に存在する酵素で、筋肉が損傷すると血液中に漏れ出します。FSHDでは、CK濃度は正常から軽度上昇しており、[2]正常上限の5倍を超えることはありません。[4]
- 筋電図（EMG）は筋肉の電気的活動を測定します。EMGは筋肉の損傷や過敏性の非特異的な兆候を示すことがあります。[2]
- 神経伝導速度(NCV) は、神経に沿って信号が伝わる速度を測定します。神経信号は、表面電極 (心電図に使用されるものと同様) または針電極で測定されます。FSHD は神経伝導速度に影響しません。異常な神経伝導は、ミオパシーではなくニューロパシーを示唆します。[引用が必要]
- 筋生検は、通常は腕や脚から筋肉の小片を外科的に切除して検査するものである。検査には顕微鏡検査やさまざまな生化学検査が用いられる。FSHDの所見は白血球の存在や筋繊維の大きさの変化など非特異的である。この検査が適応となることはまれである。[2]
- 磁気共鳴画像法（MRI）は、軽度の症例でも筋肉の損傷を検出するのに感度が高い。T1強調MRI画像では筋肉の脂肪浸潤を可視化でき、T2強調MRI画像では筋肉の浮腫を可視化できる。[要出典] MRIは、関与する筋肉のパターンに基づいてFSHDを他の筋肉疾患と区別し、遺伝子検査を導くのに役立つ。[37] [38]
- 超音波（US）は筋肉の評価に使用できます。[98] USは、FSHDによる筋肉の脂肪浸潤や瘢痕化を特定するのに効果的で、エコー輝度の増加（超音波画像で明るく見える）として現れます。[98] MRIやコンピューター断層撮影と比較したUSの利点は、コストが低く、放射線被ばくがないことです。ただし、USでは深部筋肉の評価が不十分であり、超音波の所見は検査者に依存する傾向があります。[98]
- コンピュータ断層撮影（CT）は、放射線被曝量が多く、軟部組織（骨以外の体の部分）の特性評価が劣るため、筋肉の画像診断に日常的に使用されていません。[98]しかし、脂肪は筋肉よりも密度が低いため、CTで偶然に画像化された筋肉は萎縮して低密度に見えることがあります。[98] CTは、MRIが検出できる筋肉の炎症性変化を検出する能力が限られています。[98]
鑑別診断
FSHDの鑑別診断には、肢帯型筋ジストロフィー（特にカルパイノパチー）[ 2]、肩甲腓骨筋症[99] 、ミトコンドリアミオパチー[2] 、ポンペ病[2]、多発性筋炎[2]が含まれます。カルパイノパチーと肩甲腓骨筋症は、FSHDと同様に、肩甲骨の翼状突出を呈します。[99] FSHDを示唆する特徴は、顔面の筋力低下、非対称性の筋力低下、免疫抑制薬による効果の欠如です。[2]別の診断を示唆する特徴は、拘縮、呼吸不全、眼球運動を制御する筋肉の筋力低下、舌や喉の筋力低下です。[14]
管理
筋力低下の進行を著しく遅らせたり、筋力を大幅に改善することが証明された薬理学的治療はない。[100] [2] [10]
合併症のスクリーニングとモニタリング
アメリカ神経学会（AAN）は、FSHDの合併症を検出するためにいくつかの医学的検査を推奨しています。[100] FSHDと新たに診断された人には、網膜異常を調べるための散瞳検査が推奨されています。D4Z4の大きな欠失がある人には、網膜専門医による評価が毎年推奨されています。[ 101 ] [2] FSHDの早期発症の人は就学前に、または難聴の症状があるその他のFSHDの影響を受けた人には聴力検査が推奨されています。[101] [2] 肺機能検査（PFT）は、新たに診断された人にはベースラインの肺機能を確立するために推奨されており、[2]肺不全の症状またはリスクがある人には繰り返し推奨されています。[101] [2]心電図（EKG）や心エコー図（エコー）などによる心臓疾患の定期的なスクリーニングは、心臓病の症状がない人には不要と考えられています。[100]
理学療法と作業療法
有酸素運動はFSHDの慢性疲労を軽減し、筋肉への脂肪浸潤を遅らせることが示されている。[102] [103]一般的な身体活動は脚の病気の進行を遅らせる可能性がある。[10] AANは、FSHDの人々がエネルギーレベル、筋肉の健康、骨の健康を促進するために、低強度の有酸素運動を行うことを推奨している。[2]中強度の筋力トレーニングは害はないと思われるが、有益であることは証明されていない。[104] 理学療法は特定の症状に対処できるが、FSHDに対する標準化されたプロトコルはない。逸話的な報告では、キネシオロジーテープを適切に貼ることで痛みを軽減できることが示唆されている。[105] 作業療法は、日常生活動作（ADL）の訓練や新しい補助器具への適応を助けるために使用できる。認知行動療法（CBT）はFSHDの慢性疲労を軽減することが示されており、日常の活動を増やすことに向けられた場合、筋肉への脂肪浸潤も遅らせる。[102] [103]
装具は筋力低下を治療するためによく使用されます。肩甲骨装具は肩甲骨の位置を改善し、肩の機能を改善しますが、効果がない、または実用的ではないとみなされることがよくあります。[106] 足首装具は歩行、バランス、生活の質を改善します。[107]
薬物療法
病気の経過を変えるのに効果があることが明確に証明された医薬品はありません。[100]いくつかの医薬品は限られた範囲で筋肉量の改善を示しましたが、生活の質は改善せず、AANはFSHDにそれらの使用を推奨していません。[100]
再建手術
肩甲骨の翼状突出は外科的矯正、すなわち手術による肩甲骨固定術で矯正できます。肩甲骨固定術は、肩甲骨の位置を制限して安定させ、胸郭に肩甲骨をより近づけて翼状突出を軽減します。肩甲骨を肋骨に固定することで肩甲骨の動きが完全に制限されることが最も一般的に報告されています。[108]この手術では、肩甲骨と肋骨の間に関節固定と呼ばれる骨癒合を誘導することがよくあります。この手術には、肩甲胸郭固定術、肩甲骨固定術、肩甲骨固定術などの名前があります。この手術により、腕の自動可動域が広がり、腕の機能が向上し、痛みが軽減し、美容上の外観が向上します。[109] [110]腕の自動可動域は、三角筋が影響を受けていない重度の肩甲骨の翼状突出の状況で最も広がります。[11]しかし、受動可動域は減少します。言い換えれば、患者は腕をゆっくりと90度以上上げる能力を獲得しますが、腕を180度まで「投げる」能力は失います。[2] AANは、これらの利点と手術および長期の固定による悪影響を比較検討した上で、選択された患者に肩甲骨固定術を慎重に提供できると述べています。[100] [10]
肩甲骨固定術の別の形態は、肩甲骨固定術である。「Scapulo-」は肩甲骨を意味し、「-pexy」はギリシャ語の「結びつける」という語源に由来する。肩甲骨固定術のいくつかのバージョンは、肩甲胸郭固定術と本質的に同じ結果を達成するが、骨の固定を誘導する代わりに、ワイヤー、腱移植、またはその他の材料のみを使用して肩甲骨を肋骨に固定する。肩甲骨固定術のいくつかのバージョンは、肩甲骨の動きを完全に制限せず、例としては、肩甲骨を肋骨、椎骨、または他の肩甲骨に繋ぐことが挙げられる。 [108] [111]肩甲骨固定術は、回復時間が短縮され、呼吸への影響が少ないため、肩甲胸郭固定術よりも保守的であると考えられている。[108]しかし、長期的には失敗しやすいようにも思われる。[108]肩甲骨固定の別の形態は、FSHDでは一般的ではありませんが、腱移行であり、これは筋肉の骨への付着部を外科的に再配置するものです。[108] [112] [113]例としては、大胸筋移行法やエデン・ランゲ手術などがあります。
他にも様々な外科的再建法が報告されている。目を閉じることができない人のために、上まぶたの金インプラントが使用されている。 [114]下唇の垂れ下がりは形成外科手術で対処されている。[115]笑う能力は理論的には、側頭筋の一部などのドナーを用いた腱移植によって回復できるが、FSHDではその証拠がない。[116]足垂れの特定の症例は、後脛骨筋を前脛骨筋として再利用する腱移植によって外科的に矯正することができ、この手術の一種はブライドル手術と呼ばれている。[117] [118] [105] FSHDによって引き起こされる重度の側弯症は脊椎固定術で矯正できるが、側弯症は筋力低下に対する代償的変化である可能性があるため、脊椎アライメントの矯正は筋肉機能のさらなる障害につながる可能性がある。
- 肩甲骨翼状突出の管理
-
肩甲骨に貼るキネシオロジーテープ -
鎖骨の痛みなどの肩の症状を軽減するために肩甲骨を引っ込めた状態に保つ布製のブレース -
肩甲骨同士を固定する肩甲骨固定術の術前と術後。肩甲骨はアキレス腱移植によって引っ込んだ状態で固定され、この症例では大菱形筋が識別可能になりました。
予後
遺伝学は部分的に予後を予測する。[100]大きなD4Z4リピート欠失（残存D4Z4リピート配列サイズが10～20 kbp、または1～4リピート）を持つ人は、重度で早期の病気、および非筋肉症状を呈する可能性が高くなります。[100] FSHD1とFSHD2の両方の遺伝子変異を持つ人は、重度の病気を呈する可能性が高くなります。[74]また、新しい変異とは対照的に、顕著な家族歴がある場合、D4Z4の短縮が少なく、病気の症状が軽度であることが観察されています。[119]一部の大家族では、変異を持つ人の30％に目立った症状がなく、症状のある人の30％は顔面および肩の衰弱以上の進行はありませんでした。[24]女性は、後年になって症状が現れる傾向があり、病気の経過もそれほど重度ではありません。[113]
病気の経過における残りの変動は、未知の環境要因に起因する。ある研究では、他の病気の一般的な危険因子である喫煙やアルコール摂取によって病気の経過が悪化しないことが判明した。[120]
妊娠
FSHDの母親の妊娠結果は全体的に良好で、早産率、流産率、乳児の結果に違いはありません。 [121]しかし、筋力低下により補助分娩の必要性が高まる可能性があります。[121]
ある調査では、妊娠中にFSHDを患う母親の12%で回復することなく衰弱が悪化することが判明したが、これは体重増加や体力低下によるものかもしれない。[121]
疫学
FSHDの有病率は8,333人に1人から15,000人に1人の範囲です。 [2]オランダでは、未診断者を考慮すると、有病率は8,333人に1人と報告されています。[122]米国での有病率は、一般的に15,000人に1人と引用されています。[15]
1992年に遺伝子検査が可能になってからは、平均有病率は2万人に1人程度と判明し、1992年以前に比べて大幅に増加した。[123] [24] [122]しかし、FSHD患者の多くは症状が軽度で診断されなかったり、罹患した人の兄弟であったりして確定診断を求めなかったりするため、2万人に1人という数字は過小評価である可能性が高い。[122]
人種や民族がFSHDの発症率や重症度に影響を与えることは示されていない。[15]
FSHDの遺伝には生物学的性別による偏りはないが、女性では発症頻度が低く、発症した場合でも平均すると男性よりも症状が軽い。 [15]この食い違いの原因は エストロゲンによる保護因子ではないかと疑われている。ある研究では、エストロゲンがDUX4の活性を低下させたことがわかった。[124]しかし、別の研究では、女性における疾患の重症度と生涯のエストロゲン曝露量との間に関連性は認められなかった。同じ研究では、初潮、妊娠、閉経などのホルモン変化の期間を通じて疾患の進行に差がないこともわかった。[125]
歴史
医学文献にFSHD患者に関する最初の記述が現れたのは、1852年のジャン・クルヴェイエによる剖検報告書である。 [16] [17] 1868年、デュシェンヌはデュシェンヌ型筋ジストロフィーに関する独創的な論文を発表し、その鑑別診断の一部としてFSHDの記述があった。[126] [17]最初は1874年、次いで1884年のより一般的に引用される出版物で、そして再び1885年に写真付きで、フランスの医師ルイ・ランドージーとジョセフ・デジェリーヌがこの病気の詳細を発表し、これを別個の臨床実体として認識したため、FSHDはランドージー・デジェリーヌ病と呼ばれることもある。 [18] [17] 1886年の論文で、ランドージーとデジェリーヌは、この疾患の家族性に注目し、調査した家系では4世代にわたって罹患していたことに言及した。[127] FSHDの臨床的特徴の正式な定義は、1952年にユタ州のFSHD患者大家族が研究されるまで行われなかった。1980年頃からFSHDへの関心が高まり、この疾患の多様性の広さや遺伝的・病態生理学的複雑さについての理解が深まった。1990年代後半には、研究者はようやくFSHDに関連する4番染色体の領域を理解し始めた。[53]
2010年に統一理論が発表されて以来、研究者らはDUX4に対する理解を深め続けています。この研究に対する信頼が高まるにつれ、研究者らは2014年にこの疾患の病態生理学と、そのモデルに基づいた治療介入への潜在的なアプローチについての最初のコンセンサス見解を提唱しました。[27]
FSHD の別名および歴史的な名前は次のとおりです。
- 顔面肩甲上腕骨疾患[23]
- 顔面上腕肩甲骨[要出典]
- ランドージー・デジュリーヌ病[23]（または「症候群」[127]または「筋ジストロフィーの一種」[23]）
- エルブ・ランドージー・デジェリーヌ症候群[要出典]
FSHD関連の重要な遺伝子研究の年表
過去の医薬品開発
DUX4の病因が発見される前の初期の薬物試験は標的が定まっておらず、ほとんど成功しませんでした。[19]化合物は、筋肉量の増加、炎症の軽減、または疾患メカニズムの暫定的な理論に対処することを目的として試験されました。[19]以下の薬物は有効性を示さなかった。
- ステロイドであるプレドニゾンは、その抗炎症作用とデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療効果に基づいています。[157]
- β2作動薬である経口アルブテロールは、その同化作用に基づいて開発されました。FSHD患者の筋肉量と特定の筋力指標は改善しましたが、全体的な筋力や機能は改善しませんでした。[158] [159] [160]興味深いことに、β2作動薬は後にDUX4の発現を低下させることが示されました。[161]
- ジルチアゼムはカルシウムチャネル遮断薬であり、有益性に関する逸話的な報告と、カルシウム調節異常が筋細胞死に関与しているという理論に基づいている。[162]
- ミオスタチンを阻害する抗体であるMYO-029（スタムルマブ）は、筋肉の成長を促進するために開発されました。ミオスタチンは筋肉組織の成長を阻害するタンパク質です。[163]
- TGF-β阻害剤であるACE-083は、筋肉の成長を促進するために開発されました。[164]
社会と文化
メディア
- アマゾンビデオシリーズ『高い城の男』では、ジョン・スミス上級大将の息子トーマスがランドージー・デジェリーヌ症候群と診断される。[165]
- 伝記『スチュアート：逆行する人生』では、主人公は筋ジストロフィー[166] 、おそらくFSHDに罹患していた。[要出典]
- 「グッド・バッド・シングス」はFSHDに苦しむ起業家と、彼の変容、自己受容、発見の旅を描いたインディペンデント映画。この映画は2024年のスラムダンス映画祭で初公開された[167] [168]
- 「失われた声」は、FSHDを抱えて暮らすトリストラム・インガムをフィーチャーした短編映画です。インガムはアップルのパーソナルボイス機能を使って自分の声を再現し、2023年の国際障害者デーに「失われた声」というタイトルの児童書を読み上げました。 [169]
患者および研究団体
- FSHD協会（2019年までは「FSH協会」と称されていた）[170]は、1991年に東海岸でFSHDを患うダニエル・ペレスとスティーブン・ジェイコブセンという2人によって設立された。[171] [172] FSHD協会は、病名を顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、略語をFSHDに標準化することを提唱してきたと主張している。[170] FSHD協会は、FSHD研究のためのシード助成金を調達し、すべての筋ジストロフィーに連邦政府の資金を提供する2001年のMD-CARE法の共同執筆者であると主張している。 [171] [172] FSHD協会は、FSHDの患者教育と科学的・医学的研究を提唱する世界最大の草の根組織に成長した。 [173] [174] FSHD協会の著名なスポークスマンの一人は、テレビシリーズGleeの俳優マックス・アドラーです。[175]
- Friends of FSH Researchは、ワシントン州カークランドのテリー・コレラとリック・コレラ夫妻が息子にFSHDと診断された後に2004年に設立した研究志向の非営利団体です。[176] [177] [178] [179]
- FSHDグローバル研究財団は、 FSHDの影響を受けたマッコーリー銀行の元幹部であるビル・モスによって2007年にオーストラリアで設立されました。 [180] [181] [182]現在はモスの娘が代表を務めています。[181] 2017年にはオーストラリアの慈善団体に選ばれました。 [181] 2018年現在、米国以外ではFSHDの医療研究の最大の資金提供者です。[182]
- FSHD EUROPEは2010年に設立されました。[183] ヨーロッパの複数の国にまたがり、欧州試験ネットワークを立ち上げました。[183]
注目すべき事例
- チップ・ウィルソンはカナダの億万長者であり、ルルレモンの創設者である。彼はベンチャー企業「Solve FSHD」を通じて研究に1億カナダドルを寄付することを約束した。[184]
- クリス・カリノはブルックリン・ネッツのラジオアナウンサーである。彼は研究資金を目的としたFSHDのためのクリス・カリノ財団を設立した。[185]
- マディソン・フェリスは、FSHDを患うアメリカ人女優であり、ブロードウェイで主役を演じた最初の車椅子ユーザーである。[186] [187]
- モーガン・ホフマンはアメリカのプロゴルファーである。彼は研究資金を目的としたモーガン・ホフマン財団を設立した。[188]
- アーノルド・ゴールド（1925-2024）は小児神経科医であり、アーノルド・P・ゴールド財団の創設者であり、白衣の儀式の考案者でもある。ゴールドは患者中心のケアとヒューマニズムを重視した。[189]
研究の方向性
医薬品開発
2014年にFSHDの病態生理学に関するコンセンサスが得られた後、研究者らは治療介入のための4つのアプローチを提案した。[27]
- D4Z4のエピジェネティック抑制を強化する
- スプライシングやポリアデニル化の変更を含む、DUX4 mRNA を標的とする。
- DUX4タンパク質の活性を阻害する
- 病理につながる DUX4 誘発プロセスまたはプロセスを阻害します。
低分子医薬品
医療で使用されるほとんどの薬剤は、タンパク質、ワクチン、核酸を含む生物学的医薬品とは対照的に、 「小分子薬剤」です。小分子薬剤は通常、注射ではなく経口摂取できます。
- p38α/βミトゲン活性化プロテインキナーゼの選択的阻害剤であるロスマピモドは、Fulcrum Therapeuticsによって、試験管内でのDUX4の強力な抑制剤として特定されました。[191] 2021年6月に発表された第IIb相臨床試験の結果では、筋機能の低下が統計的に有意に遅くなることが示されました。さらなる試験が保留中です。[192] [193]
- カゼインキナーゼ1（CK1）阻害は、オランダの製薬会社Facio TherapiesによってDUX4の発現を抑制することが確認されており、前臨床開発段階にある。Facio Therapiesは、CK1阻害はBET阻害剤、 p38 MAPK阻害剤、β2アゴニストとは異なり、筋管融合を損なわないと主張している。[194] [195]
遺伝子治療
遺伝子治療は、病気を治療するためにヌクレオチドを投与することです。FSHD の治療には、複数の種類の遺伝子治療が前臨床開発段階にあります。
- アンチセンス療法は、 DUX4メッセンジャーRNAに結合してその分解を誘導し、DUX4タンパク質の産生を防ぐアンチセンスオリゴヌクレオチドを利用する[196] [197]。安定性を高めるために改変されたオリゴヌクレオチドであるホスホロジアミデートモルフォリノは、DUX4とその効果を選択的に減少させることが示されているが、これらのアンチセンスヌクレオチドは筋肉への浸透能力が低い。[2]
- ウイルスベクターによって送達されるDUX4を標的としたマイクロRNA （miRNA）は、 DUX4を減少させ、筋肉病変を防ぎ、マウスFSHDモデルにおける握力の低下を防ぐことが示されている。[2]アローヘッド製薬は、ARO-DUX4と名付けられたDUX4に対するRNA干渉治療薬を開発しており、2021年第3四半期に規制当局の承認を申請して臨床試験を開始する予定である。[198] [199] [200]
- 遺伝コードの永久的な改変であるゲノム編集が研究されている。ある研究ではCRISPR-Cas9を使用して実験室の皿モデルでポリアデニル化シグナルをノックアウトしようとしたが、治療効果は示せなかった。[201]
潜在的な薬剤ターゲット
- ヒアルロン酸（HA）経路の阻害は潜在的な治療法である。ある研究では、DUX4誘導性分子病理の多くはHAシグナル伝達によって媒介され、4-メチルウンベリフェロンによるHA生合成の阻害はこれらの分子病理を予防することが明らかになった。[202]
- P300阻害はDUX4の有害な影響を阻害することが示されている[203]
- BET阻害剤はDUX4の発現を低下させることが示されている。[161]
- 抗酸化物質はFSHDの影響を軽減する可能性があります。ある研究では、ビタミンC、ビタミンE、グルコン酸亜鉛、セレノメチオニンの補給により大腿四頭筋の持久力と筋力が高まりましたが、歩行能力には有意な効果は見られませんでした。[204]さらなる研究が必要です。[2]
成果指標
病気を測定する方法は、病気の進行を研究し、臨床試験で薬の有効性を評価するために重要です。
- 到達可能なワークスペースは、Kinectモーションセンシングシステムを使用して、治療臨床試験の前後の到達範囲を比較します。[205]
- 生活の質はFSHD健康指数などの質問票で測定することができます。[206] [2]
- 疾患が日常生活にどのような影響を与えているかは、FSHD‐ Rasch‐built全体障害尺度（FSHD-RODS）[207]やFSHD複合アウトカム尺度（FSHD-COM）[208]などの質問票で測定できます。
- 電気インピーダンスミオグラフィーは筋肉の損傷を測定する方法として研究されています。[2]
- 筋肉MRIは体内のすべての筋肉を評価するのに役立ちます。筋肉は脂肪浸潤の程度に基づいてスコア付けされます。[2]
参考文献
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外部リンク
- 世界FSHD同盟: 世界中のFSHD患者擁護団体
- FSHD の臨床試験のリスト、Clinicaltrials.gov。
- NIH / UW GeneTestsのfsh
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