サブテロメア

サブテロメアは、テロメアキャップとクロマチンの間にある DNA セグメントです。

テロメアは、真核生物の染色体の末端に存在する特殊なタンパク質-DNA構造であり、染色体の分解や末端同士の染色体融合を防ぎます。脊椎動物のテロメアDNAのほとんどは、長さが可変の長い( T T A G G G )n繰り返し配列で構成され、その長さは3～20kb程度です。サブテロメアは、テロメアキャップとクロマチンの間にあるDNAセグメントです。脊椎動物では、各染色体に長い(TTAGGG)n繰り返し配列のすぐ隣に2つのサブテロメアがあります。サブテロメアは、染色体上の固有DNAの最も遠位(セントロメアから最も遠い)領域であると考えられており、多染色体ブロックの配列の非常に動的で可変的なモザイクです。ヒト、熱帯熱マラリア原虫、ショウジョウバエ、サッカロミセス・セレビシエなど多様な種のサブテロメアは、さまざまな反復要素から構成されるという点で構造的に類似しているが、サブテロメアの範囲と要素の配列は生物間で大きく異なる。^[1]酵母（S. cerevisiae）では、サブテロメアは近位ドメインと遠位（テロメア）ドメインの2つのドメインから構成される。この2つのドメインは、配列内容と他の染色体末端との相同性の程度が異なり、多くの場合、退化したテロメア反復配列（TTAGGG）のストレッチと「コアX」と呼ばれる要素によって分離されており、コアXはすべての染色体末端に存在し、自律複製配列（ARS）とABF1結合部位を含む。^{[2] [3]近位ドメインは、さまざまな染色体間重複（<1-30} kb）から構成される。この領域には、Pho、Mel、Malなどの遺伝子が含まれることがあります。^[4]遠位ドメインは、高度に保存された Y' 要素の 0-4 個のタンデムコピーで構成されます。Y′ 要素の数と染色体分布は、酵母株によって異なります。^[5]コア X と Y' 要素の間、またはコア X と TTAGGG 配列の間には、脊椎動物のテロメアモチーフ TTAGGG の複数のコピーで構成される STR-A、STR-B、STR-C、および STR-D の 4 つのサブテロメア反復要素 (STR) のセットが存在することがよくあります。^[6]この2ドメイン構造は、近位サブテロメアドメインと遠位サブテロメアドメインが縮退したTTAGGGリピートの連続によって分離されているヒト染色体20p、4q、18pのサブテロメア構造と非常によく似ていますが、他のヒト染色体のサブテロメアの研究から浮かび上がる図は、2ドメインモデルが普遍的に当てはまるわけではないことを示しています。^[1]

この反復配列の構造は、新しい遺伝子を作成する頻繁な複製イベントと、組み合わせの多様性の起源となる組み換えイベントの原因です。これらの特性は個体レベルで多様性を生み出し、したがって生物の環境への適応に貢献します。たとえば、赤血球期の間期にある熱帯熱マラリア原虫では、染色体の末端が細胞核の周辺に集まり、そこで頻繁に欠失とテロメア位置効果(TPE) が発生します。このイベントは、サブテロメア反復の拡大と欠失に加えて、染色体サイズの多型を引き起こし、したがってサブテロメアはエピジェネティックおよび遺伝的制御を受けます。サブテロメアの特性により、熱帯熱マラリア原虫は感染した赤血球の抗原性と接着性を変化させることで宿主の免疫を回避します (サブテロメア転写産物を参照)。^{[7] [8]}

サブテロメア領域の変異は、主に STR の変異であり、これは (TTAGGG)n のような繰り返し配列で区切られた大規模なストレッチの組み換えによるもので、組み換えと転写に重要な役割を果たします。そのため、ハプロタイプ(DNA 配列の変異) と長さの違いが個人間で観察されます。

サブテロメア転写産物は、主に偽遺伝子（タンパク質に翻訳されないRNA配列を生成する転写遺伝子）または遺伝子ファミリーのいずれかで構成される。ヒトでは、これらは嗅覚受容体、免疫グロブリン重鎖、およびジンクフィンガータンパク質をコードしている。他の種では、マラリア原虫やトリパノソーマ・ブルーセイなどのいくつかの寄生虫は、免疫系から逃れるために可変表面抗原を露出させるなど、宿主がもたらす敵対的な環境に適応するための洗練された回避メカニズムを開発している。これらの生物の表面抗原をコードする遺伝子はサブテロメア領域に位置しており、この好ましい位置が遺伝子の切り替えと発現、および新しい変異体の生成を促進すると推測されている。^{[9] [10]}たとえば、熱帯熱マラリア原虫（マラリア原虫）のvarファミリーに属する遺伝子は、ほとんどがサブテロメア領域に局在している。抗原変異は、核周縁部の別の空間ドメイン（核孔）でのモノアレルvar転写、それ以外は同一のvar遺伝子上の異なるヒストンマーク、テロメアヘテロクロマチンによって媒介されるvarサイレンシングなどのエピジェネティック因子によって調整される。var遺伝子に隣接する、またはvar遺伝子内で生成されるサブテロメア領域で生成される非コードRNAなどの他の因子も、抗原変異に寄与する可能性がある。^{[11] [12]}トリパノソーマ・ブルーセイ（睡眠病の原因菌）では、可変表面糖タンパク質（VSG）の抗原変異は、寄生虫が宿主の免疫系を回避するために使用する関連メカニズムである。VSG発現はサブテロメアでのみ発生し、サイレントVSG遺伝子のin situ活性化、またはVSG遺伝子の内部サイレントコピーを活性テロメア発現部位に挿入するDNA再編成によって発生する。熱帯熱マラリア原虫とは対照的に、トリパノソーマ・ブルーセイでは、抗原変異はエピジェネティック因子と遺伝因子によって調整される。^{[13] [14]}

Pneumocystis jiroveciiでは、主要表面糖タンパク質 (MSG) 遺伝子ファミリーが抗原変異を引き起こします。MSG 遺伝子は染色体末端の箱のようなもので、固有の遺伝子座UCS (上流保存配列)にある MSG 遺伝子のみが転写されます。異なる MSG 遺伝子が発現部位 (UCS) を占有できるため、組み換えによってサイレントドナーのプールから遺伝子が取り出され、おそらくクロスオーバーを介して発現部位にインストールされ、新しい MSG 遺伝子の転写が活性化され、Pneumocystis jiroveciiの表面抗原が変化する可能性があります。発現部位での切り替えは、発現している MSG 遺伝子とサイレント MSG 遺伝子のサブテロメア位置によって促進されると考えられます。2 番目のサブテロメア遺伝子ファミリーである MSR は、転写レベルで厳密に制御されていませんが、表現型の多様性に寄与している可能性があります。P . jiroveciiの抗原変異は、遺伝子制御によって支配されています。^{[15] [16]}

細胞分裂の繰り返しによるテロメア DNA の損失は、老化または体細胞の老化と関連しています。対照的に、生殖細胞と癌細胞はテロメラーゼという酵素を持っており、これがテロメアの劣化を防ぎ、テロメアの完全性を維持するため、これらのタイプの細胞は非常に長寿命です。

ヒトでは、サブテロメア障害の役割は、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSHD）、アルツハイマー病、てんかん^[17]、および特異な症候群性疾患（奇形および精神遅滞）で実証されています。たとえば、FSHDは染色体4qのサブテロメア領域の欠失に関連しています。正常な4qサブテロメアには10～100 kbを超える一連の繰り返し配列がありますが、FSHD患者には1～10個の繰り返し配列しかありません。この欠失は、繰り返し配列自体の喪失によるものではなく、近くの遺伝子の転写に影響を与える位置効果によって疾患を引き起こすと考えられています。^[1]

サブテロメアは、異なる染色体に位置する他のサブテロメアと相同性があり、ゲノム内を移動できるDNAセグメントである転移因子の一種である。サブテロメアは擬遺伝子でありタンパク質をコードしないが、遺伝子を多様化することで進化上の利点をもたらす。サブテロメアの複製、組み換え、および欠失により、新しい遺伝子や新しい染色体特性が生み出される。^{[1]サブテロメアの利点は、}熱帯熱^{マラリア原虫[1]} 、キイロショウジョウバエ^[1 ] 、サッカロミセス・セレビシエ^[1]などのさまざまな種で研究されてきた。これは、長さや配列を考慮に入れないで、これらの種がヒトと類似した遺伝要素を持っているためである。^{[1]サブテロメアは植物でも同じ役割を果たしている可能性があり、}インゲンマメとして知られる一般的な植物でも同じ利点が見つかっている。^[18]

さまざまな種類のサブテロメアが減数分裂および有糸分裂の組み換え中に頻繁に再編成されており、サブテロメアが頻繁にシャッフルされていることを示しており、これが染色体の新しい急速な遺伝的変化を引き起こしています。^[1]サッカロミセス・セレビシエでは、サブテロメア内の7L染色体の15kbの領域がテロメラーゼの除去時に細胞生存率を維持しましたが、最後の15kbの除去は染色体の老化を増加させました。^{[19]分裂酵母、}シゾサッカロミセス・ポンベ細胞におけるサブテロメアのノックアウトは有糸分裂と減数分裂の発生を妨げないことから、サブテロメアは細胞分裂に必要ではないことがわかります。^[20]サブテロメアは有糸分裂と減数分裂の進行には必要ありませんが、細胞のDNA組み換えを利用しています。シゾサッカロミセス・ポンベ細胞におけるサブテロメアのノックアウトは、高用量のヒドロキシウレア、カンプトテシン、紫外線、チアベンダゾールで処理した場合、多重ストレス反応の調節には影響を及ぼさない。^[20]シゾサッカロミセス・ポンベ細胞におけるサブテロメアのノックアウトは テロメアの長さに影響を与えなかったことから、テロメアは長さの調節に何ら役割を果たしていないことが示唆される。^[20]しかし、サブテロメアはテロメアの複製タイミングに強く影響する。^{[21]テロメラーゼの喪失後の}シゾサッカロミセス・ポンベ細胞におけるサブテロメアのノックアウトは細胞生存には影響を及ぼさないことから、サブテロメアは細胞生存に必要ではないことが示唆される。^[20]テロメラーゼの喪失後にサブテロメアが不要になる理由として、染色体は染色体内または染色体間の環状化^[22]または HAATI ^[23]を使用して染色体の安定性を維持できるためと説明できます。しかし、染色体間の環状化を使用すると、1つの染色体に2つのセントロメアが形成され、有糸分裂中に染色体が破損して染色体の不安定性が生じます。これに対応して、染色体はセントロメアの不活性化を誘導して2つのセントロメアの形成を阻害する可能性がありますが、これはセントロメアでのヘテロクロマチン形成を誘導します。ヘテロクロマチンは、本来あるべきではない場所に入ると有害になる可能性があります。サブテロメアは、ヘテロクロマチンがユークロマチンに入るのをブロックする役割を果たします。サブテロメアはヘテロクロマチンをサブテロメアの端の周りに分布させることで、ヘテロクロマチンの侵入の影響を軽減することができます。サブテロメアがなければ、ヘテロクロマチンはサブテロメアの領域の周りに広がり、重要な遺伝子に近づきすぎてしまいます。この距離では、ヘテロクロマチンは近くにある遺伝子をサイレンシングし、浸透圧ストレスに対する感受性が高まります。^[20]

サブテロメアはシュゴシンタンパク質とともに重要な機能を果たす。シュゴシンは減数分裂および有糸分裂中の染色体分離のためのセントロメアタンパク質である。シュゴシンタンパク質にはSGOL1とSGOL2の2種類がある。Sgo1は姉妹染色体のセントロメア接着のために減数分裂1でのみ発現するが^[24]、減数分裂および有糸分裂で発現するSgo2はM期のセントロメアでの染色体分離を担う。分裂酵母では、Sgo2はセントロメアだけでなくサブテロメアにも局在する。Sgo2は間期、つまりG2期の真ん中にサブテロメアと相互作用し、高度に凝縮されたクロマチン体である「ノブ」の形成に大きな役割を果たす。Sgo2はテロメアDNAを欠く細胞であるサブテロメアに留まる。 Sgo2は、 H3K9me3 -Swi6媒介ヘテロクロマチンとは異なる経路にあるサブテロメア遺伝子の発現を抑制します。Sgo2はまた、複製開始時に複製因子であるSld3 ^{[25]を抑制することにより、サブテロメア複製のタイミングを抑制する効果もあります。 [26]}このように、Sgo2は遺伝子発現と複製を制御し、適切なサブテロメア遺伝子発現と複製タイミングを確保します。

サブテロメア解析、特に患者のサブテロメアの配列決定とプロファイリングは、繰り返し配列、配列の長さ、およびこのテーマに関するデータベースの不足のために困難です。

^{[独自の研究？ ]}

• 遺伝情報の流れ 2010-07-10にWayback Machineでアーカイブ—PDFファイル。表5.5を参照