モザイク（遺伝学）

モザイク現象または遺伝的モザイク現象は、多細胞生物が遺伝子変異の結果として複数の遺伝子系統を有する状態である。^{[1] [2]これは、1つの}受精卵からさまざまな遺伝子系統が発生したことを意味します。モザイク現象は、1つの生物が複数の異なる遺伝子型を持つ細胞で構成されているキメリズムの原因の1つです。

遺伝的モザイクは、染色体不分離、後期遅延、内部複製など、さまざまなメカニズムによって生じます。^[3]後期遅延は、着床前胚でモザイクが発生する最も一般的な方法です。^{[3]モザイクは、}発生中の1つの細胞の突然変異によっても発生する可能性があり、その場合、突然変異はその娘細胞にのみ受け継がれます（特定の成体細胞にのみ存在します）。^[4]体細胞モザイクは、通常、生殖細胞に影響を与えないため、通常は遺伝しません。^[2]

1929年、アルフレッド・スターテヴァントはショウジョウバエ属の1つであるドロソフィラにおけるモザイク現象を研究した。[ 5 ^{] HJ ミュラーは1930年に、}ドロソフィラにおけるモザイク現象は常に染色体再編成と関連していることを実証し、シュルツは1936年に、研究されたすべてのケースにおいて、これらの再編成はヘテロクロマチン不活性領域と関連していることを示した。このようなモザイク現象の性質については、いくつかの仮説が提唱された。1つの仮説では、モザイク現象は染色体セグメントの切断と喪失の結果として現れると仮定した。カート・スターンは1935年に、染色体の構造変化は体細胞交配の結果として起こり、その結果、体細胞における突然変異または小さな染色体再編成が起こると仮定した。したがって、不活性領域は、不活性領域に隣接する活性セグメントにおける突然変異頻度の増加または小さな染色体再編成を引き起こす。^[6]

1930年代にスターンは、減数分裂で通常起こる遺伝子組み換えが有糸分裂でも起こり得ることを実証した。^{[7] [8]}遺伝子組み換えが起こると、体細胞モザイクが生じる。これらの生物は、2つ以上の遺伝的に異なるタイプの組織を含む。^[9]体細胞モザイクという用語は、1956年にCWコッターマンが抗原変異に関​​する独創的な論文で使用した。^[10]

1944年、M・L・ベルゴフスキーは、モザイク現象では、異染色質不活性領域を含む染色体再編成によって引き起こされる特定のモザイク発現を説明できないと提唱した。これに伴う生化学的活性の弱化は、彼が遺伝的キメラと呼んだものにつながった。^[6]

生殖細胞モザイクまたは性腺モザイクは、モザイクの特定の形態であり、一部の配偶子（精子または卵母細胞）が突然変異を起こしているが、残りは正常である。^{[11] [12]}原因は通常、配偶子の全部または一部を生み出した初期の幹細胞で発生した突然変異である。

体細胞モザイク（クローンモザイクとも呼ばれる）は、体の体細胞が複数の遺伝子型を持つ場合に発生します。より一般的なモザイクでは、最初の分裂またはそれ以降の分裂での有糸分裂エラーにより、単一の受精卵細胞から異なる遺伝子型が発生します。

モザイクにつながる体細胞変異は、ヒトの生涯の始まりと終わりの段階でよく見られます。^[10]体細胞モザイクは、長い散在核要素-1（LINE-1またはL1）とAlu転移要素の逆転位により、胚発生でよく見られます。^[10]初期発生では、未分化細胞型のDNAは、ゲノム内の長い非メチル化領域のために、可動要素の侵入を受けやすい可能性があります。 ^[10]さらに、生涯にわたるDNAコピーエラーと損傷の蓄積により、高齢のヒトではモザイク組織の発生が増加します。過去1世紀にわたって寿命が劇的に延びたため、ヒトゲノムは変異誘発の累積的な影響に適応する時間がなかった可能性があります。^[10]そのため、がん研究では、体細胞変異が生涯を通じてますます多く存在し、ほとんどの白血病、リンパ腫、固形腫瘍の原因となっていることが示されています。 ^[13]

出生前診断で見つかるモザイクの最も一般的な形態は、トリソミーです。ほとんどの形態のトリソミーは減数分裂の問題が原因で、生物のすべての細胞に影響を及ぼしますが、一部の細胞でのみトリソミーが発生するケースもあります。これは、初期の有糸分裂での不分離イベントによって引き起こされ、一部のトリソミー細胞から染色体が失われる結果となる可能性があります。^[14]一般的に、これは同じ疾患を持つ非モザイク患者よりも 軽度の表現型につながります。

稀に、体内の一部の細胞がXX染色体を持ち、他の細胞がXY染色体を持つモザイク現象によってインターセックス状態になる場合がある（ 46、XX/XY）。^{[15] [16]}ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）では、2つのX染色体を持つハエはメスで、1つのX染色体を持つハエは不妊のオスであるが、胚発生の初期にX染色体を失うと性的モザイク、つまり雌雄異形体になることがある。^{[5] [17]同様に、} Y染色体の喪失によってXY/Xモザイクの男性が生じることがある。^[18]

その一例は、クラインフェルター症候群のより軽度の形態の 1 つである 46,XY/47,XXY モザイクです。このモザイクでは、患者の細胞の一部に XY 染色体が含まれ、一部に XXY 染色体が含まれます。46/47 の注釈は、XY 細胞が合計 46 本の染色体という正常な数を持ち、XXY 細胞が合計 47 本の染色体を持つことを示しています。

また、モノソミーは、何らかの形のモザイクを呈することもあります。ヒトに発生する唯一の非致死性の完全モノソミーは、ターナー症候群を引き起こすものです。ターナー症候群の症例の約 30% はモザイクを呈し、完全なモノソミー (45, X) は症例の約 50～60% で発生します。

しかし、モザイクは必ずしも有害である必要はありません。復帰突然変異体モザイクは、突然変異した病原性対立遺伝子が自然に修正されるまれな組み換えイベントです。^[19]復帰突然変異体モザイクでは、有糸分裂組み換えによって形成された健康な組織が、血液や上皮などの頻繁に再生する組織内の元の周囲の突然変異細胞に勝つことができます。^[19]紙吹雪を伴う魚鱗癬という皮膚疾患では、正常な皮膚斑点が幼少期に現れ、時間の経過とともに数とサイズが増加します。^[19]

モザイク現象を引き起こす内因性因子としては、可動性要素、DNAポリメラーゼのずれ、不均衡な染色体分離などがある。^[10]外因性因子にはニコチンや紫外線などがある。^[10]ショウジョウバエではX線処理によって体細胞モザイクが作成されており、体細胞突然変異を誘発するための放射線の使用は遺伝学の研究において有用な技術となっている。^[20]

真のモザイク現象は、生物のすべての細胞が同じ遺伝子型を持ちながら、異なる細胞でX染色体の異なるコピーが発現するX染色体不活性化現象と間違えられてはならない。後者は正常な（XX）雌の哺乳類の場合であるが、表現型から必ずしも目に見えるわけではない（三毛猫の場合のように）。しかし、すべての多細胞生物はある程度、体細胞モザイクである可能性が高い。^[21]

ゴノソーマモザイクは体細胞モザイクの一種で、生物の発達の非常に初期に発生し、生殖細胞と体細胞の両方に存在します。^{[1] [22]}体細胞モザイクは、通常は生殖細胞に影響を与えないため、一般的には遺伝しません。ゴノソーマモザイクの場合、変化した対立遺伝子が体細胞と生殖細胞の両方に存在するため、生物は遺伝子の変化を潜在的な子孫に伝える可能性があります。^[22]

神経細胞のゲノムモザイク現象としてよく見られるのはコピー数変異である。このような変異の原因としては、DNA損傷の誤った修復や体細胞組換えが考えられている。^[23]

モザイク組織を生じさせる基本的なメカニズムの 1 つに、有糸分裂組換えまたは体細胞交差があります。これは、1936 年にCurt Sternによってショウジョウバエで初めて発見されました。モザイク組織の量は、細胞分裂の樹のどこで交換が起こるかによって異なります。ショウジョウバエに見られる「ツインスポット」と呼ばれる表現型の特徴は、有糸分裂組換えの結果です。ただし、これは組換えを受ける遺伝子の対立遺伝子の状態にも依存します。ツインスポットは、ヘテロ接合遺伝子が反発してリンクされている場合にのみ発生します (つまり、トランス期)。組換えは、隣接する遺伝子のセントロメア間で発生する必要があります。これにより、ショウジョウバエの野生型の背景に黄色の斑点が現れます。有糸分裂組換えの別の例としては、 blm遺伝子の変異によって起こるブルーム症候群があります。結果として生じる BLM タンパク質には欠陥があります。ヘリカーゼであるRecQの欠陥は、複製中にDNAの不完全な巻き戻しを促進し、したがってこの疾患の発生と関連している。^{[24] [25]}

遺伝的モザイクは、一般的に研究されているショウジョウバエにおいて特に強力なツールとなります。ショウジョウバエでは、特別に選択された系統が、最初の胚細胞分裂の1つでX染色体^[17]またはY染色体^{[18]を頻繁に失います。これらのモザイクは、求愛行動[17]}や雌の性的魅力^[26]などを分析するために使用できます。

最近では、ショウジョウバエのゲノムに組み込まれたトランスジーンの使用により、このシステムははるかに柔軟になりました。フリップ リコンビナーゼ (またはFLP )は、一般的に研究されている酵母Saccharomyces cerevisiaeの遺伝子で、短い DNA 配列である「フリップ リコンビナーゼ ターゲット」(FRT) サイトを認識し、それらの間の組み換えを誘導します。FRT サイトは、ショウジョウバエの各染色体腕のセントロメアの近くにトランスジェニックに挿入されています。その後、 FLP遺伝子は、通常、熱ショック プロモーターまたはGAL4/UAS システムのいずれかを使用して選択的に誘導できます。結果として得られるクローンは、ネガティブまたはポジティブのいずれかで識別できます。

ネガティブにマークされたクローンでは、ハエは、可視マーカー (通常は緑色蛍光タンパク質) をコードする遺伝子と研究対象遺伝子の対立遺伝子 (どちらも FRT 部位を持つ染色体上) に対してトランスヘテロ接合性です。FLP発現の誘導後、組み換えを受ける細胞は、研究対象マーカーまたは対立遺伝子のいずれかに対してホモ接合性の子孫を持ちます。したがって、マーカーを持たない細胞 (暗い色) は、突然変異を持っていると識別できます。

ネガティブにマークされたクローンの使用は、特に非常に小さな細胞パッチを生成する場合、明るい背景上の暗いスポットを見ることよりも暗い背景上の明るいスポットを見ることが難しいため、不便な場合があります。陽性にマークされたクローンの作成は、スタンフォード大学の教授であるLiqun Luo氏と、現在Janelia Farm Research Campusでグループを率いる博士研究員のTzumin Lee氏によって開発された、いわゆるMARCM（「抑制可能な細胞マーカーによるモザイク分析」システム）を使用することで可能です。このシステムは、特定の細胞でGFPを発現するために使用されるGAL4/UASシステムに基づいています。ただし、全体的に発現されたGAL80遺伝子は、GAL4の作用を抑制し、GFPの発現を防ぐために使用されます。上記のように野生型染色体をマークするためにGFPを使用する代わりに、GAL80がこの目的を果たします。そのため、有糸分裂組換えによってGAL80が除去されると、GAL4が機能し、GFPがオンになります。その結果、目的の細胞が暗い背景に明るくマークされます。^[27]

• 45,X/46,XYモザイク（X0/XYモザイク）

• ジマー、カール（2018年5月21日）。「あなたの体のすべての細胞は同じDNAを持っています。ただし、そうではありません」。ニューヨークタイムズ。2018年5月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2018年5月23日閲覧。
• 「多数から一つへ ― 人間を含む多様な哺乳類は、細胞内に異なるゲノムを持っていることがわかった。このような遺伝的キメリズムは、健康と病気にとって何を意味するのか？」。ザ・サイエンティスト。2017年4月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。2018年5月23日閲覧。