グリコーゲン貯蔵病II型

ポンペ病（グリコーゲン貯蔵病II型）
その他の名前	ポンペ病、酸性マルターゼ欠損症、GSD-IIa、LGMD2V
ポンペ病の症例における大きな空胞を示す筋生検（HE染色、凍結切片）
発音	ポンペ/ ˈ p ɒ m p ə /
専門	内分泌学

グリコーゲン貯蔵疾患 II 型 (GSD-II)はポンペ病とも呼ばれ、以前は GSD-IIa または肢帯型筋ジストロフィー2V として知られていましたが、全身の筋肉と神経細胞に損傷を与える常染色体劣性 代謝疾患^[1]です。これは、リソソーム酸性アルファグルコシダーゼ酵素 (GAA)の欠損によりリソソームにグリコーゲンが蓄積することによって引き起こされます。細胞のリソソーム内でグリコーゲンを分解できないため、全身の筋力が徐々に低下し、特に心臓、骨格筋、肝臓、神経系などさまざまな体の組織に影響を及ぼします。

GSD-II とダノン病は、リソソーム代謝の欠陥を特徴とする唯一のグリコーゲン貯蔵疾患です。1932 年にオランダの病理学者ジョアンネス・カシアヌス・ポンペによって初めて特定され、発見された最初のグリコーゲン貯蔵疾患となりました。

乳児発症型（IOPD）は、通常、生後数ヶ月以内に臨床的にまたは新生児スクリーニングを通じて医学的注意を喚起されます。通常の主症状は、心筋症、心肥大、筋緊張低下、呼吸困難、筋力低下、哺乳困難、発育不全です。^{[2] [要出典]} IOPD患者は、交差反応性免疫物質（CRIM）の状態によってさらに分類することができ、臨床反応の重要な予測因子であることが判明しています。^[3] GAAタンパク質を産生しない患者は、CRIM陰性と呼ばれます。したがって、酵素補充療法（ERT）に対する高い持続的な抗体価を発現する可能性があります。免疫調節または免疫療法は、 ERTに対する免疫反応を防ぐ効果的な治療法であることが判明しています。

主な臨床所見には、だらりとした赤ちゃんのような外見、運動発達の遅れ、哺乳困難などがある。中等度の肝腫大は、存在する場合と存在しない場合がある。顔の特徴には、巨舌、開鼻語、難聴、ミオパシー顔貌などがある。心肺障害は、呼吸数の増加、呼吸補助筋の使用、胸部感染症の再発、左下肢への空気流入の減少（心肥大による）、不整脈、心不全の証拠として現れる。^[要出典]

治療法が開発される前は、治療を受けなかった場合の死亡年齢の中央値は、通常は心肺不全が原因で 8.7 か月でした。しかし、酵素補充療法が利用可能になってからこの結果は劇的に変わり、早期に治療を開始することで改善されました。

晩発型（LOPD）は、主に心臓の障害が比較的少ないという点で乳児期発症型と異なります。発症はよりゆっくりと進行し、どの年齢でも発症する可能性があります。心臓の障害が発生することもありますが、乳児期型よりも軽度です。骨格障害はより顕著で、下肢に好発します。^[要出典]

後期発症の特徴としては、咳嗽障害、胸部感染症の再発、筋緊張低下、進行性の筋力低下、運動発達の遅れ、嚥下または咀嚼の困難、肺活量の低下などがあります。

病気の原因を遺伝子の欠陥のみに帰することの難しさの一つは、一卵性双生児のように遺伝子が似ている人同士でも、症状が異なる場合があることです。例えば、片方は痛みを感じていても、もう片方は感じていないかもしれません。同様に、片方の筋肉の衰えの速度がもう片方よりも速い場合もあります。

予後は症状の発症年齢に依存し、発症年齢が遅いほど予後が良くなります。^[要出典]

ポンペ病は常染色体劣性遺伝パターンを呈する。つまり、欠陥遺伝子は常染色体上にあり、この病気を持って生まれるには、両親から 1 つずつ、合計 2 つの欠陥遺伝子のコピーが必要である。常染色体劣性遺伝のすべてのケースと同様に、両親が欠陥遺伝子を持っている場合、子供がこの病気を受け継ぐ確率は 4 分の 1 であり、両親が欠陥遺伝子のコピーを 1 つ持っていても、通常はこの病気の影響を受けない。^{[引用が必要]}

この病気は、17番染色体の長腕17q25.2-q25.3（塩基対75,689,876～75,708,272）にある遺伝子（酸性αグルコシダーゼ：酸性マルターゼとしても知られる）の変異によって引き起こされます。現在（2010年）報告されている変異の数は289で、そのうち67は非病原性変異、197は病原性変異です。残りは、病気との関連性についてまだ評価中です。^[要出典]

この遺伝子は約 20 kb に及び、20 個のエクソンを含み、最初のエクソンは非コードです。推定触媒部位ドメインのコード配列は、途中で 101 bpのイントロンによって中断されています。プロモーターは、ハウスキーピング遺伝子の特徴を備えています。GC含有量は高く (80%)、明確な TATA および CCAAT モチーフが欠けています。

ほとんどの症例は 3 つの変異が原因であると思われます。この疾患の成人では、転座(T → G) 変異が最も一般的です。この変異はRNA スプライシングの部位を妨害します。

この遺伝子は、リソソーム加水分解酵素である酸性α-グルコシダーゼ（EC 3.2.1.20）というタンパク質をコードしています。このタンパク質は、通常、グリコーゲン、マルトース、イソマルトースのα-1,4およびα-1,6結合を分解する酵素であり、細胞グリコーゲンの1～3%の分解に必要です。この酵素が欠損すると、罹患した人のリソソームと細胞質に構造的に正常なグリコーゲンが蓄積します。リソソーム内のグリコーゲンの過剰貯蔵は、他の細胞小器官の正常な機能を妨げ、細胞損傷につながる可能性があります。

推定上の相同遺伝子である酸性α-グルコシダーゼ関連遺伝子1が線虫 Caenorhabditis elegansで同定されています。

早期発症型では、乳児は哺乳不良による発育不全、または呼吸困難を呈する。通常の初期検査には、胸部X線、心電図、心エコー検査などがある。典型的な所見は、非特異的伝導障害を伴う心臓肥大である。生化学検査には、血清 クレアチンキナーゼ（通常10倍に増加）と、血清アルドラーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、アラニントランスアミナーゼ、乳酸脱水素酵素の軽度上昇が含まれる。診断は、皮膚生検（線維芽細胞）、筋肉生検（筋細胞）、または白血球のいずれかで酸性αグルコシダーゼ活性を推定することによって行われる。サンプルの選択は、診断検査室で利用できる設備によって異なる。^[要出典]

晩発型では、成人では徐々に進行する腕と脚の衰弱と呼吸機能の悪化がみられます。ポンペ病と他の四肢衰弱の原因を区別するために、まず筋電図検査が使用されることがあります。生化学検査の所見は乳児型と似ていますが、クレアチンキナーゼが正常な場合もあるという注意点があります。診断は適切なサンプルの酵素活性を推定することで行われます。^{[引用が必要]}

2013年5月17日、新生児および小児の遺伝性疾患に関する長官裁量諮問委員会（DACHDNC）は、ポンペ病を推奨統一スクリーニングパネル（RUSP）に追加するよう保健福祉長官に勧告することを承認しました。 ^[4]保健福祉長官は、この疾患が正式にパネルに追加される前に、まず勧告を承認する必要があります。

例外もありますが、α-グルコシダーゼのレベルによって、個体が罹患するGSD-IIの種類が決まります。個体の筋肉中に存在するα-グルコシダーゼが多いほど、症状は遅く現れ、進行も遅くなります。GSD-IIは、症状が現れた年齢に基づいて、大きく2つの発症形態に分けられます。^[5]

乳児発症型は通常4～8か月で診断されます。筋肉は正常に見えますが、だらりと弱くなり、頭を上げたり寝返りを打ったりすることができません。病気が進行するにつれて、心筋が厚くなり、徐々に機能不全に陥ります。治療しなければ、心不全や呼吸困難により死亡することが多いです。^[5]

晩発型は1～2歳以降に発症し、乳児期発症型よりもゆっくりと進行します。最初の症状の1つは、脚から始まり、横隔膜や呼吸に必要なその他の筋肉など、体幹や腕の小さな筋肉に広がる筋力の進行性低下です。呼吸不全が最も一般的な死因です。心筋の肥大やリズム障害は重要な特徴ではありませんが、場合によっては発生します。^[5]

心臓および呼吸器の合併症は対症療法で治療されます。^{[医学的引用が必要]}理学療法および作業療法は、一部の患者に有益な場合があります。^{[医学的引用が必要]}食生活の変更は一時的な改善をもたらす可能性がありますが、病気の経過を変えることはできません。^{[医学的引用が必要]}遺伝カウンセリングは、将来の妊娠のリスクに関する情報を家族に提供できます。^{[医学的引用が必要]}

2006年4月28日、米国食品医薬品局（FDA）は、アルグルコシダーゼアルファ、rhGAA（マイオザイム）^{[6] [7]の}生物学的製剤承認申請（BLA）を承認しました。これは、デューク大学の研究者チームが開発したポンペ病患者に対する初の治療薬です。これは、チャイニーズハムスター卵巣細胞で生産された生物学的に活性な組み換えヒトアルグルコシダーゼアルファを使用した酵素補充療法に基づいています。マイオザイムはFDAの希少疾病用医薬品指定に該当し、優先審査で承認されました。^[要出典]

FDA は、ミオザイムを静脈内注入による投与法として承認しました。^[8]ミオザイムの安全性と有効性は、最初の注入時に 1 か月から 3.5 歳までの乳児期発症ポンペ病患者 39 名を対象に、2 つの臨床試験で評価されました。^[8]ミオザイム治療は、人工呼吸器なしの生存期間と全生存期間を延長します。早期診断と早期治療は、はるかに良い結果をもたらします。治療には、発熱、顔面紅潮、皮膚発疹、心拍数の増加、さらにはショックなどの副作用がないわけではありませんが、これらの症状は通常管理可能です。^[要出典]

マイオザイムは平均して年間30万ドルかかり、患者は生涯にわたって服用する必要があるため、アメリカの健康保険会社の中には支払いを拒否しているところもある。^[9] 2006年8月、カナダ保健省はポンペ病の治療薬としてマイオザイムを承認した。2007年6月、カナダ医薬品審査委員会はマイオザイム療法に対する公的資金提供に関する勧告を発表した。勧告では、ごく一部のポンペ病患者（心筋症を患う1歳未満の乳児）の治療に資金を提供するよう勧告した。^[10]

2010年5月、FDAは遅発性ポンペ病の治療薬としてルミザイムを承認した。 ^[11]ルミザイムとマイオザイムは、ジェネリック成分（アルグルコシダーゼアルファ）と製造元（ジェンザイムコーポレーション）が同じである。^[8]これら2つの製品の違いは製造工程にある。^{[8]マイオザイムは160リットルの}バイオリアクターを使用して製造され、ルミザイムは4000リットルのバイオリアクターを使用する。^{[医学的引用が必要]}製造工程の違いから、FDAは2つの製品は生物学的に異なると主張している。^{[医学的引用が必要]}マイオザイムは、乳児期発症ポンペ病の補充療法としてFDAの承認を受けている。^[8]

2021年7月、欧州医薬品庁（EMA）は、アバルグルコシダーゼアルファの認可を推奨した。^[12]アバルグルコシダーゼアルファ（ネクスビアザイム）は、2021年8月に米国で医療用として承認され、^{[13] [14]}、2022年6月に欧州連合で承認された。^[15]

2022年12月、EMAはシパグルコシダーゼアルファの認可を勧告した。認可は2023年6月に与えられた。EUでは、患者の体重制限なしに、あらゆる年齢層がこの治療法を利用できる。^{[16] [17] [18]}

2023年9月、FDAは、体重40kg以上の遅発性ポンペ病を患い、現在の酵素補充療法で改善がみられない成人を対象に、ポンビリティ（シパグルコシダーゼアルファアトガ）とオプフォルダ（ミグルスタット）65mgカプセルの2成分療法を承認した。[ 19 ] [ ^{20 ]}

ポンペ病患者の予後は、症状の発現と重症度、生活習慣によって異なります。治療を受けない場合、この病気の乳児型（通常は変異分析によって予測できます）は特に致命的です。このような場合、治療を開始するまでの時間が重要であり、数日（数週間や数か月ではなく）が重要であることが証明されています。^{[21] [22]}

ミオザイム（アルグルコシダーゼ アルファ）は、ヒト酵素酸性アルファグルコシダーゼの組み換え型であり、現在、欠損した酵素の補充にも使用されています。酵素補充療法（ERT）を受けたポンペ病患者の最大コホートを対象とした研究^[23]では、未治療の歴史的対照群と比較して、乳児期発症ポンペ病患者の人工呼吸器不要生存期間および全生存期間がミオザイム治療によって明らかに延長することが示されました。さらに、この研究では、新生児スクリーニングによって促進される可能性のある生後 6 か月未満の ERT の開始が、この壊滅的な疾患に関連する死亡率および障害を減らすのに大いに期待できることが実証されました。台湾および米国のいくつかの州では新生児スクリーニングが開始されており、このようなレジメンによる早期診断および治療の早期開始の結果、疾患の結果が劇的に改善され、これらの乳児の多くが正常な運動発達のマイルストーンに到達しています。^[24]

治療反応に影響を与えるもう一つの要因は、注入された酵素に対する抗体の生成であり、これは酸性α-グルコシダーゼが完全に欠乏しているポンペ乳児では特に重篤です。^[25]これらの抗体を排除する免疫寛容療法により、治療結果が改善されました。^[26]

2010年に遅発性治療研究（LOTS）が発表されました。 ^[27]この研究は、ポンペ病の若年および成人患者におけるアグルコシダーゼアルファの安全性と有効性を評価するために実施されました。LOTSは、米国とヨーロッパの8つの主要施設で90人の患者を登録したランダム化二重盲検プラセボ対照試験でした。参加者は、18か月間、隔週でアグルコシダーゼアルファまたはプラセボのいずれかを投与されました。研究参加者の平均年齢は44歳でした。この研究の主要な有効性エンドポイントは、6分間歩行テストで測定された機能的持久力に対するMyozymeの効果と、予測努力肺活量パーセントで測定された肺機能に対するアグルコシダーゼアルファの効果を判断することでした。

結果は、78 週目に、アグルコシダーゼ アルファで治療した患者の 6 分間歩行距離が平均約 25 メートル増加したのに対し、プラセボ群では 3 メートル減少した (P=0.03) ことを示しました。プラセボ群ではベースラインからの改善は見られませんでした。両群の 6 分間歩行距離の平均ベースラインは約 325 メートルでした。アグルコシダーゼ アルファで治療した患者群の予測努力肺活量パーセントは、78 週目に 1.2 パーセント増加しました。対照的に、プラセボ群では約 2.2 パーセント減少しました (P=0.006)。

食事と運動が症状の進行を機能的に制限する上で果たす役割が認識され始めています。明確なコンセンサスガイドラインはありませんが、適切な身体活動が病気の進行を管理する効果的なツールになり得ることを示唆する一連のケーススタディ研究があるため、これはさらなる研究が必要な分野です。そのような研究の1つでは、左右交互振動トレーニングが15週間、週3回実施されました。結果は、15週目に患者の6MWTが116メートル（70％）改善したことを示しており、これは前述のLOTS研究の結果と比較して有意な結果です。^[28]

ポンペ病の出生率は1:18,698である。^[29]

この病気は1932年にこの病気の特徴を明らかにしたジョアンヌ・カシアヌス・ポンペにちなんで名付けられました。 ^{[30] [31]}ポンペは、これまで知られていなかった疾患のいくつかの症例で、筋肉組織にグリコーゲンが蓄積することを説明しました。この蓄積は、グルコースとグリコーゲンの通常の代謝に関与する酵素がすべて存在し、機能していたため、説明が困難でした。

1955年にクリスチャン・ド・デューブがリソソームを発見し、1974年にノーベル賞を受賞するまで、この病気の原因は謎のままでした。彼の同僚であるアンリ・G・ハースは、1965年に、グリコーゲンを分解するリソソーム酵素（アルファグルコシダーゼ）の欠乏がポンペ病の症状を説明できることに気づきました。この発見により、リソソーム蓄積症の概念が確立され、現在までに49の疾患が報告されています。

病気の原因はわかっていたものの、治療は困難でした。酵素を投与すると、必要な筋肉細胞ではなく肝臓に取り込まれてしまいます。1990年代初頭、オランダの科学者アーノルド・ロイザーとアンス・ファン・デル・プローグは、牛の精巣から精製されたリン酸化マンノース残基を含むアルファグルコシダーゼを使用すると、正常なマウスの筋肉で酵素の活性が上昇することを実証しました。^[32]

1998年後半、デューク大学のユアン・ツォン・チェンと同僚は、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞で生産された酵素を使用して、この酵素がグリコーゲンを除去し、ポンペ病のウズラの筋肉機能を改善できることを初めて実証しました。デュークでの研究の結果は印象的で、治療を受けた1羽の鳥が再び飛べるほど回復しました。^[33]

これに続いて、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞と遺伝子組み換えウサギのミルクで臨床グレードのα-グルコシダーゼが生産されました。^[34]この研究は最終的に臨床試験の開始に至り、最初の臨床試験ではエラスムスMCソフィア小児病院でウサギのミルクから酵素を摂取した4人の赤ちゃんと、デューク大学でCHO細胞で培養した酵素を摂取した3人の赤ちゃんが対象となりました^[25]。

現在承認されている Myozyme は、マサチューセッツ州ケンブリッジの Genzyme Corp. によって製造されています。その開発は複雑なプロセスでした。Genzyme は最初、遺伝子組み換えウサギの乳から酸性アルファグルコシダーゼを生成することに成功した Pharming Group NV と提携しました。また、デューク大学に拠点を置くチャイニーズハムスター卵巣細胞を使用する 2 番目のグループとも提携しました。2001 年、Genzyme は、この酵素の研究を行っていた Novazyme を買収しました。Genzyme には、CHO 細胞で培養した独自の製品 (Myozyme) も開発中でした。2001 年 11 月、Genzyme の最高経営責任者Henri Termeer は、ポンペ病のマウスモデルでさまざまな潜在的薬剤の体系的な比較を実施しました。その結果、デューク酵素が最も効果的で、次に Myozyme が効果的であることがわかりました。しかし、Myozyme の製造が容易だったため、他の製品の開発は中止されました。

この分野の研究に対する資金の一部は、米国の筋ジストロフィー協会および酸性マルターゼ欠損症協会、英国のグリコーゲン貯蔵疾患協会、および国際ポンペ協会から提供されました。

ジョン・クロウリーは、1998年に2人の子供がポンペ病と診断された後、募金活動に参加するようになった。1999年、彼はポンペ病の酵素補充療法に取り組んでいたノバザイム社に入社した。ノバザイム社は2001年に1億ドル以上でジェンザイム社に売却された。2010年の映画「エクストラオーディナリー・メジャーズ」は、クロウリーの治療法の探求に基づいている。

2019年現在、多くのバイオ医療企業が、体内でアルファグルコシダーゼを自ら生成できるようにすることを目指して 遺伝子治療を開発しています。

2021年、オンタリオ州オタワ在住で、ポンペ病の子供を2人出産した母親の胎児に子宮内酵素補充療法の注入が行われた。医療チームは、オタワ病院、東オンタリオ小児病院、カリフォルニア大学サンフランシスコ校、デューク大学の協力により行われた。2021年6月に生まれた子供は、2022年11月現在、順調に成長している。^{[35] [36] [37]}

• オートファジー空胞性ミオパチー
• グリコーゲン貯蔵病
• ダノン病（旧称 GSD-IIb）
• 先天性炭水化物代謝異常
• リソソーム蓄積症
• 代謝性ミオパチー

• ポンペ病を理解する - 米国国立関節炎・筋骨格・皮膚疾患研究所
• AGSD — 米国グリコーゲン貯蔵疾患協会
• AGSD-UK — 英国グリコーゲン貯蔵疾患協会
• AMDA — 酸性マルターゼ欠損症協会（ポンペ病）
• IPA — 国際ポンペ協会
• IamGSD — 国際筋グリコーゲン貯蔵疾患協会