トリヌクレオチド反復異常

トリヌクレオチド反復異常
トリヌクレオチド反復異常
その他の名前	トリヌクレオチド反復伸長障害、トリプレット反復伸長障害またはコドン反復障害

遺伝学において、トリヌクレオチド反復疾患は、マイクロサテライト伸長疾患（反復伸長疾患としても知られる）のサブセットであり、トリヌクレオチド反復伸長によって引き起こされる30を超える遺伝性疾患のセットです。トリヌクレオチド反復伸長は、 3つのヌクレオチドの反復（トリヌクレオチド反復）のコピー数が増加し、閾値を超えると発達障害、神経障害、神経筋障害を引き起こす一種の突然変異です。 ^[1]^[2]^[3]これらのトリヌクレオチド反復の伸長に加えて、1つのテトラヌクレオチド（CCTG）^[4]、5つのペンタヌクレオチド（ATTCT、TGGAA、TTTTA、TTTCA、およびAAGGG）、3つのヘキサヌクレオチド（GGCCTG、CCCTCT、およびGGGGCC）、および1つのドデカヌクレオチド（CCCCGCCCCGCG）反復の伸長は、13の他の疾患を引き起こします。^[5]不安定なトリヌクレオチド反復は、その位置に応じて、遺伝子によってコードされるタンパク質に欠陥を引き起こしたり、遺伝子発現の調節を変更したりする可能性があります。毒性RNAを生成したり、毒性タンパク質の生成を引き起こしたりする。^[1]^[2]一般的に、拡大が大きいほど病気の発症が早くなり、病気がより重篤になる。^[1]^[2]

トリヌクレオチド反復配列は、すべてのゲノム全体に発生する不安定なマイクロサテライト反復配列のより大きなクラスのサブセットです。

最初に特定されたトリヌクレオチド反復疾患は脆弱X症候群であり、これはその後、 X染色体の長腕にマッピングされました。患者は脆弱X症候群を引き起こす遺伝子に230〜4000のCGG反復を持ちますが、影響を受けていない個人は最大50の反復を持ち、この疾患のキャリアは60〜230の反復を持っています。このトリヌクレオチドの拡大から生じる染色体の不安定性は、知的障害、特徴的な顔の特徴、および男性の巨精巣症として臨床的に現れます。2番目のDNAトリプレット反復疾患である脆弱XE症候群もX染色体で特定されましたが、拡大したCCG反復の結果であることがわかりました。^[6]トリヌクレオチド反復が世代間の伝達中に拡大し、疾患を引き起こす可能性があるという発見は、すべての疾患を引き起こす変異が親から子に安定して伝達されるわけではないという最初の証拠でした。^[1]

トリヌクレオチド反復障害および関連するマイクロサテライト反復障害は、世界中で約 3,000 人に 1 人が罹患しています。^[要出典]ただし、特定の反復配列障害の発生頻度は、民族グループや地理的な場所によって大きく異なります。^[7] ゲノムの多くの領域 (エクソン、イントロン、遺伝子間領域) には通常、トリヌクレオチド配列、つまり 1 つの特定のヌクレオチドの反復配列、または 2、4、5、または 6 つのヌクレオチドの配列が含まれています。このような反復配列は、低レベルで発生するため、「正常」とみなすことができます。^[8] 遺伝子に関連する反復配列のコピー数が通常よりも多い場合もありますが、その遺伝子の機能を変えるほどではありません。これらの個人は「前変異キャリア」と呼ばれます。世界中のキャリアの頻度は、340 人に 1 人であるようです。^[要出典] 一部のキャリアは、卵子または精子の形成中に、保有する反復の反復レベルを高める場合があります。より高いレベルは「突然変異」レベルとなり、子孫に症状を引き起こす可能性があります。

ボイヴァンとシャルレ・ベルゲランは、トリヌクレオチド反復障害と関連するマイクロサテライト（4、5、または6反復）障害の3つのカテゴリーを説明しています。^[2]

著者らが論じる最初の主なカテゴリーは、遺伝子のプロモーター領域内にあるか、遺伝子のプロモーター領域の近くだが上流にある反復伸長である。これらの反復は、シトシンのメチル化などの局所的な DNAエピジェネティック変化を促進することができる。このようなエピジェネティック変化は転写を阻害し、^[9]関連するコード化タンパク質の発現を低下させる可能性がある。^[2] エピジェネティック変化とその影響は、Barbé と Finkbeiner によってより詳細に説明されている^[10]。著者らは、個人が症状を経験し始める年齢と疾患の重症度は、反復のサイズと、反復内および反復周囲のエピジェネティック状態の両方によって決まるという証拠を挙げている。反復領域近くのCpG アイランドではメチル化が増加することが多く、その結果、クロマチンが閉じた状態になり、遺伝子のダウンレギュレーションを引き起こす。^[10]この最初のカテゴリーは「機能喪失」と呼ばれている。^[2]

トリヌクレオチド反復障害および関連するマイクロサテライト障害の 2 番目の主なカテゴリは、毒性 RNA 機能獲得メカニズムに関係しています。この 2 番目のタイプの障害では、DNA の大規模な反復拡張が病原性 RNA に転写され、核 RNA フォーカスを形成します。これらのフォーカスは RNA 結合タンパク質を引き寄せ、その位置と機能を変化させます。これにより、複数の RNA 処理欠陥が発生し、これらの疾患の多様な臨床症状につながります。^[2]

3 つ目の主なカテゴリである 3 つ目のトリヌクレオチド反復障害および関連するマイクロサテライト障害は、反復配列が、反復アミノ酸の連続を含む病原性タンパク質に翻訳されることによって生じます。この結果、拡張をホストするタンパク質に対して、さまざまな形で、毒性の機能獲得、機能喪失、優性負性効果、および/またはこれらのメカニズムの混合が生じます。これらの反復拡張の翻訳は、主に 2 つのメカニズムによって発生します。まず、通常の AUG または類似の (CUG、GUG、UUG、または ACG) 開始コドンで翻訳が開始される場合があります。これにより、特定のコードフレームによってエンコードされた病原性タンパク質が発現します。次に、「反復関連非 AUG (RAN) 翻訳」と呼ばれるメカニズムでは、反復拡張内で直接開始される翻訳開始が使用されます。これにより、3 つの可能な読み取りフレームによってエンコードされた 3 つの異なるタンパク質が発現する可能性があります。通常、3 つのタンパク質のうち 1 つは、他の 2 つよりも毒性が強いです。これらの RAN タイプの拡張の典型は、トリヌクレオチド反復 CAG を持つものです。これらはしばしばポリグルタミン含有タンパク質に変換され、封入体を形成し、神経細胞に毒性を及ぼします。このメカニズムによって引き起こされる疾患の例としては、ハンチントン病およびハンチントン病様2、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、脊髄小脳失調症1～3、6～8、17などがあります。^[2]

最初の主なカテゴリーである、エピジェネティックな寄与を伴う機能喪失型は、プロモーター、プロモーターの上流の 5' 非転写領域、またはイントロンのいずれかに反復配列を持つことができます。2 番目のカテゴリーである毒性 RNA は、イントロンまたは終止コドンを超えるコードの 3' 非翻訳領域に反復配列があります。3 番目のカテゴリーは、主にポリアラニンまたはポリグルタミンを含む毒性タンパク質を生成し、影響を受けた遺伝子のエクソンに発生する 3 ヌクレオチド反復配列を持ちます。^[2]

種類

トリヌクレオチド反復症候群の問題の一部は、遺伝子のコーディング領域の変化によって引き起こされますが、他の問題は遺伝子調節の変化によって引き起こされます。^[1]これらの疾患の半数以上で、反復トリヌクレオチド、つまりコドンはCAGです。コーディング領域では、CAGはグルタミン（Q）をコード化するため、CAG反復によりポリグルタミン領域が拡大します。^{[11]これらの疾患は一般に}ポリグルタミン（またはポリQ）疾患と呼ばれています。残りの疾患の反復コドンはグルタミンをコード化せず、これらは非ポリQまたは非コーディングトリヌクレオチド反復疾患に分類できます。

ポリグルタミン（PolyQ）疾患

非コード性トリヌクレオチド反復疾患

症状と徴候

2017年現在^[update]、10の神経疾患および神経筋疾患がCAGリピート数の増加によって引き起こされることが知られています。^{[11]これらの疾患は同じ繰り返しコドン（CAG）といくつかの症状を共有していますが、リピートは異なる無関係な遺伝子に見られます。SCA12の}PPP2R2Bの5' UTRのCAGリピート拡張を除いて、拡張されたCAGリピートは中断のないグルタミン残基の配列に翻訳されてポリQトラクトを形成し、ポリQタンパク質の蓄積はユビキチン-プロテアソームシステムなどの重要な細胞機能を損傷します。ポリQ疾患の一般的な症状は神経細胞の進行性変性であり、通常は高齢の人に発症します。しかし、異なるポリQ含有タンパク質は異なるニューロンサブセットを損傷し、異なる症状を引き起こします。^[19]

非ポリQ疾患または非コードトリヌクレオチドリピート疾患は、ポリQ疾患とは特定の症状を共有せず、異なります。脆弱X症候群などの一部の疾患では、病理は影響を受けた遺伝子によってコード化されたタンパク質の正常な機能の欠如によって引き起こされます。ミオトニックジストロフィー1型などの他の疾患では、病理は影響を受けた遺伝子の発現によって生成されるメッセンジャーRNAの変化を介して媒介されるタンパク質発現または機能の変化によって引き起こされます。 ^[1]さらに他の疾患では、病理は細胞の核内のRNAの毒性集合体によって引き起こされます。^[20]

遺伝学

トリヌクレオチド反復疾患は一般に遺伝的進行を示し、世代が進むごとに重症度が増す。これは、遺伝子が親から子に受け継がれるにつれて、影響を受けた遺伝子にCAG反復が追加されることで説明できると考えられる。例えば、ハンチントン病は、タンパク質HTTをコードする遺伝子に35を超えるCAG反復がある場合に発症する。35反復を持つ親は正常とみなされ、この疾患の症状は現れない。^[21] しかし、その親の子孫は一般集団と比較してハンチントン病を発症するリスクが増加する。なぜなら、CAGコドンが1つ追加されるだけで、疾患の原因となるタンパク質であるmHTT（変異HTT）が生成されるからである。

ハンチントン病が自然発症することは極めて稀で、ほとんどの場合、ハンチントン病に罹患した親から欠陥遺伝子を受け継いだ結果である。しかし、家族にハンチントン病の病歴がない個人にハンチントン病が散発的に発生することがある。これらの散発的症例の中には、HTT遺伝子に相当数の CAG リピートをすでに持つ親を持つ個人、特にリピート数が病気の発現に必要な数 (36) に近づく個人が高頻度に見られる。ハンチントン病に罹患した家族では、世代が進むごとに CAG リピートが追加される可能性があり、リピート数が多いほど病気は重症化し、発症も早くなる。^[21] その結果、何世代にもわたってハンチントン病に罹患している家族では、病気の発症年齢が若くなり、病気の進行も早くなる。^[21]

非トリヌクレオチド拡張

単純なDNA反復配列の拡大によって引き起こされる疾患の大部分は3ヌクレオチド反復配列に関係していますが、4ヌクレオチド反復配列、5ヌクレオチド反復配列、12ヌクレオチド反復配列の拡大が疾患を引き起こすことも知られています。特定の遺伝性疾患では、特定の遺伝子で1つの反復配列のみが拡大します。^[22]

機構

トリプレットの拡大は、 DNA複製中またはDNA修復合成中の滑りによって引き起こされます。^[23]タンデムリピートは互いに同一の配列を持っているため、 2つのDNA鎖間の塩基対形成は配列に沿った複数のポイントで発生する可能性があります。これにより、DNA複製またはDNA修復合成中に「ループアウト」構造が形成される可能性があります。^[24]これにより、繰り返し配列が繰り返しコピーされ、繰り返し数が拡大する可能性があります。ハイブリッドRNA：DNA中間体を含む追加のメカニズムが提案されています。^[25]^[26]

診断

参照

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外部リンク

米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)におけるトリヌクレオチド + 反復 + 拡張
DRPLA の GeneReviews/NCBI/NIH/UW エントリ
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遺伝学ホームリファレンス

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