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| エイリアス | DES、CSM1、CSM2、LGMD2R、デスミン、LGMD1D、CMD1F、CDCD3、LGMD1E | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 125660; MGI : 94885;ホモロジーン: 56469;ジーンカード：DES; OMA :DES - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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デスミンは、ヒトではDES遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]デスミンは、筋特異的なIII型中間径フィラメントであり[7]、筋節内の筋形質膜、Zディスク、核膜を統合し、筋節の構造を制御する。[8] [9]
構造
デスミンは、470個のアミノ酸からなる53.5 kDのタンパク質であり、染色体2の長腕に位置するヒトDES遺伝子によってコードされています。[10] [11]デスミンタンパク質には、保存されたαヘリックスロッド、可変の非αヘリックスヘッド、およびカルボキシ末端テールの3つの主要なドメインがあります。[12]デスミンは、すべての中間径フィラメントと同様に、組み立てられても極性を示しません。[12]ロッドドメインは、平行なαヘリカルコイルドコイル二量体とそれを破壊する3つのリンカーを含む308個のアミノ酸で構成されています。[12]ロッドドメインはヘッドドメインに接続します。多くのアルギニン、セリン、および芳香族残基を含む84個のアミノ酸のヘッドドメインは、フィラメントの組み立てと二量体間相互作用に重要です。[12]テールドメインは、フィラメントの統合とタンパク質および細胞小器官との相互作用を担っています。デスミンは脊椎動物でのみ発現しているが、相同タンパク質は多くの生物に見られる。[12]デスミンは心筋、骨格筋、平滑筋組織の中間径フィラメントのサブユニットである。 [13]心筋では、デスミンはZ板と介在板に存在している。デスミンはデスモプラキン[14]およびαBクリスタリンと相互作用することが示されている。[15]
関数
デスミンは1976年に初めて記述され、[16] 1977年に初めて精製され、[17]遺伝子は1989年にクローン化され、[6]最初のノックアウトマウスは1996年に作成されました。 [18]デスミンの機能は、ノックアウトマウスの研究を通じて推定されています。デスミンは、体節で検出されるため、胚発生における筋肉組織の最も初期のタンパク質マーカーの1つです。[12]デスミンは筋細胞の発生初期に存在しますが、低レベルでしか発現せず、細胞が最終分化に近づくにつれて増加します。同様のタンパク質であるビメンチンは胚発生中に大量に存在し、デスミンは分化後に大量に存在します。これは、筋細胞の分化を決定する上で、この2つの間に何らかの相互作用がある可能性を示唆しています。しかし、デスミンノックアウトマウスは正常に発育し、後になってからのみ欠陥を経験します。[13]デスミンは分化中に低レベルで発現するため、発達初期には別のタンパク質がデスミンの機能を補うことができるかもしれないが、後期にはそれができない可能性がある。[19]
成体デスミン欠損マウスでは、10週齢の心臓で筋原線維のずれやミトコンドリアの混乱および腫大など、筋肉構造の劇的な変化が見られ、これらの所見は骨格筋に比べて心臓でより重篤であった。心臓組織では心筋の進行性壊死および石灰化も見られた。[20]別の研究では心臓組織でこれをより詳細に調べたところ、デスミンを欠くマウスの心臓では肥大型心筋症および心室拡張が収縮機能不全と組み合わさって発症することが判明した。[21]成体筋肉では、デスミンは筋節のZディスクの周りに足場を形成し、Zディスクを筋形質膜下細胞骨格に接続します。[22]デスミンはZディスクを接続することで筋原線維を横方向に連結します。 [12]デスミンはサルコメアとの結合を通じて、収縮装置を細胞核、ミトコンドリア、運動終板のシナプス後領域に接続します。[12]これらの結合は収縮中の細胞の構造的および機械的完全性を維持し、力の伝達と縦方向の荷重支持にも役立ちます。[22] [23]
ヒトの心不全ではデスミンの発現が亢進しており、これは疾患発症過程において正常な筋節配列を維持しようとする防御機構であるという仮説が立てられている。[24]デスミンはデスモソームを介して筋節を細胞外マトリックス（ECM） に結び付ける可能性もあるという証拠もある。ECMと筋節間のシグナル伝達に重要であり、筋肉の収縮と運動を調節する可能性がある。[23]最後に、デスミンはミトコンドリアの機能に重要である可能性がある。デスミンが適切に機能していない場合、ミトコンドリアの分布、数、形態、機能が不適切となる。[25] [26]デスミンはミトコンドリアを筋節に結び付けるため、収縮とエネルギー需要に関する情報を伝達し、これを介して筋細胞の好気呼吸速度を調節する可能性がある。
臨床的意義
デスミン関連筋原線維ミオパチー（DRM またはデスミノパチー）は、筋原線維ミオパチー疾患のサブグループ[27]であり、デスミンをコードする遺伝子の変異の結果であり、タンパク質構造を変化させることにより[28]タンパク質フィラメントの形成を妨げ、細胞全体にデスミンと他のタンパク質の凝集体を形成します。[8] [12]デスミン（DES）変異は、制限性、[29]拡張型、[30] [31]特発性、[32] [33]不整脈性[34] [35] [36] [37]および非緻密化性心筋症と関連付けられています。[38] [39] 1A デスミンサブドメインの N 末端部分は、フィラメントの組み立てに影響を与える変異の遺伝的ホットスポット領域です。[40]これらのDES変異のいくつかは、細胞質内でデスミンの凝集を引き起こす。[40] [41] [42]ある家族で突然心臓死を起こした数名から変異p.A120Dが発見された。[43]さらに、DES変異は心臓伝導障害を頻繁に引き起こす。[44]
デスミンはTURBT標本における尿路上皮癌の浸潤深度を評価する役割について評価されている。[45]
参考文献
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