心血管系薬剤

心血管薬は、心臓や血管に関連する病気の治療に使用される薬です。これらの薬は、医師の処方箋がないと購入できません。心血管疾患のリスクを軽減するために、高血圧(降圧薬)、高脂血症(高脂血症治療薬)、血液凝固(抗凝血薬)を対象とする薬が含まれますが、これらに限定されません。

降圧剤は、その作用機序によって分類されます。最も一般的に処方されるクラスは、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACEI)、アンジオテンシン II 受容体遮断薬(ARB)、カルシウムチャネル遮断薬(CCB)、およびベータ遮断薬です。  

最も頻繁に処方される抗高脂血症薬は、スタチン、エゼチミブ、フィブラートです。これらは、血中の低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）またはトリグリセリド（TG）のレベルを下げて、高コレステロール血症を管理します。

血液凝固阻止剤、特に抗血小板剤と抗凝固剤は、血管内での血栓形成を防ぐことで血流をスムーズに維持します。抗血小板剤の主な 2 つのカテゴリは、COX-1 阻害剤とADP 受容体阻害剤であり、抗凝固剤にはビタミン K 拮抗剤、直接経口抗凝固剤 (DOAC)、間接トロンビン阻害剤が含まれます。

心血管薬は治療域が狭いため、投与量をわずかに増やすと重篤な毒性が生じる可能性があります。したがって、ベースライン時および治療中のモニタリングが必要です。薬物の過剰投与の場合、安定化剤と解毒剤が薬物濃度を下げるのに役立ちます。

心血管薬は、心臓の収縮の速度と強さ、血管の直径、血液量、血液凝固、血中コレステロール値に影響を及ぼす薬です。^[1]高血圧、高脂血症、凝固障害、心不全、冠動脈疾患など、心臓または血管系（血管）に関連する疾患の治療に適応します。^[1]これらの薬は処方箋が必要な医薬品であり、医師の指示の下で厳密に投与する必要があり、医師の処方箋によってのみ入手できます。

降圧剤は、高血圧症（高血圧）の管理を目的とした複数のクラスの化合物で構成されています。降圧療法の目的は、すべての患者で血圧目標を 140/90 mmHg 未満に維持すること、および心血管疾患（CVD）が確立している高血圧患者の CVD の進行または再発を防ぐことです。^[2]最適な血圧コントロールは、心不全、虚血性心疾患、脳卒中、腎不全などの高血圧症の合併症に関連する標的臓器の損傷を防ぎ、最終的に早期死亡のリスクを減らすために不可欠です。^[2]降圧剤は、異なるメカニズムまたは作用部位によって分類されます。高血圧症の治療に最も一般的に使用される薬剤には、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）、アンジオテンシン II 受容体拮抗薬（ARB）、カルシウムチャネル遮断薬（CCB）、およびベータ遮断薬などがあります。

利尿薬は主に腎尿細管系のさまざまな部位でのナトリウムの再吸収を減少させ、結果として尿量の増加とともにナトリウムと水の排出を促進することによって作用します。^[3]

• ループ利尿薬：フロセミド、ブメタニド、トルセミド、エタクリン酸
• チアジド系利尿薬：クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド
• チアジド系利尿薬：メトラゾン、インダパミド、クロルタリドン
• カリウム保持性利尿薬：アミロライド、トリアムテレン、スピロノラクトン、エプレレノン

ループ利尿薬、チアジド系利尿薬、チアジド系利尿薬によく見られる副作用には、低カリウム血症、低ナトリウム血症、代謝性アルカローシス、高血糖などがあります。^[4]カリウム保持性利尿薬によく見られる副作用には、低ナトリウム血症、高カリウム血症、代謝性アシドーシス、特にスピロノラクトンに多い性機能障害などがあります。^{[4] [5]}

重度の脱水症、無尿症（尿の生成がない状態）の患者では利尿薬の使用を避けるべきである。 ^{[4]利尿薬は重度の電解質異常の場合には禁忌であり、電解質バランスが回復するまで投与すべきではない。チアジド系利尿薬やループ利尿薬は}糖尿病や痛風を悪化させる可能性があるため、使用には特に注意する必要がある。^[4]

アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）は、アンジオテンシン変換酵素の働きを阻害することでアンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの変換を阻害し、血液量と末梢血管抵抗を減少させます。^[6]

• カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、ラミプリル、ペリンドプリル

ACEIの副作用には、低血圧、腎不全、高カリウム血症などがあります。^{[7]乾いた咳も、}ブラジキニン分解の低下と関連していると考えられている一般的な副作用です。血管性浮腫は、ブラジキニンレベルの上昇によるもう1つの可能性のあるまれな合併症です。^[6]

ACEIは、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）や直接レニン阻害薬との併用は禁忌であり、血管性浮腫の既往歴や妊娠歴のある人には禁忌である。^{[6] [8] ACEIと}利尿薬および非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の併用という「トリプルパンチ」も、急性腎障害のリスク増加と相関関係にあるため禁忌である。^{[8] [7]} ACEIは、腎機能障害のある患者や、重度の両側腎狭窄による腎不全リスクのある患者には慎重に使用すべきである。^[8]

アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）は、アンジオテンシンIIの作用、特にAT1受容体の作用を阻害することで、この受容体の血管収縮作用を防ぎ、末梢交感神経活動を遮断します。^[9]

• アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン

ARBは一般的に忍容性が高く、ACEIに比べて咳や血管性浮腫を引き起こす可能性が低い。一般的な副作用には低血圧、腎不全、高カリウム血症などがある。^[7]

ARBの禁忌はACEIの禁忌と同様で、ACEIまたは直接レニン阻害剤との併用、三重苦（ARBと利尿薬およびNSAIDの併用）、血管性浮腫の既往歴および妊娠歴のある患者には禁忌である。^{[6] [7] [8]さらに、ARBは腎機能障害および重度の両側}腎狭窄による腎不全リスクのある患者には慎重に使用すべきである^[8]

カルシウムチャネル遮断薬（CCB）はL型電位依存性カルシウムチャネルを優先的に遮断し、血管と心臓へのカルシウム流入を防ぎ、それぞれ末梢血管抵抗と心拍出量を減少させます。^[10]

• ジヒドロピリジン（DHP）：アムロジピン、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン
• 非ジヒドロピリジン系（非DHP系）：ジルチアゼム、ベラパミル

一般的に、 CCBを慢性的に使用した場合の副作用には、末梢浮腫や歯肉肥大などがあります。 ^{[11] [12]}さらに、DHPは反射性頻脈や末梢浮腫を引き起こす可能性があり、非DHPは心臓収縮力と心臓伝導の低下により徐脈や心機能の悪化を引き起こす可能性があります。^{[12] [13]}

非ジヒドロピリジン系薬剤は、心不全による駆出率低下（HFrEF）および2度または3度の房室ブロックの患者には禁忌である。 [ ^{13 ]}徐脈のリスクが高まるため、非ジヒドロピリジン系薬剤とβ遮断薬またはイバブラジンの併用には特別な注意が必要である。[13] DHPと非ジヒドロピリジンはどちらもCYP3A4系で代謝されるため、フラノクマリン（CYP3A4酵素の強力な阻害剤）を含むグレープフルーツジュースは避けるべきである。^[13]

β遮断薬は競合的拮抗薬として作用し、 βアドレナリン受容体部位でのカテコールアミンの効果を阻害し、心臓の収縮速度と収縮力を低下させ、末梢血管抵抗を低下させます。^[14]

• 非選択的β遮断薬：プロプラノロール、ナドロール、チモロール
• β1選択的β遮断薬：アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、エスモロール
• 血管拡張作用のあるβ遮断薬：ラベタロール、カルベジロール、ネビボロール
• 交感神経刺激作用を有するβ遮断薬：アセブトロール、ピンドロール

一般的な副作用としては、非選択的β遮断薬による気道抵抗の増加、末梢血管疾患の悪化、低血圧などがある^[15]。

β遮断薬は、第2度または第3度の房室ブロックの患者には禁忌である。特に、内因性交感神経刺激作用を持つβ遮断薬は、心筋梗塞、心不全または重度の徐脈の患者には禁忌である。^{[15] [16] β遮断薬は、気管支収縮のため}喘息または慢性閉塞性肺疾患（COPD）の患者には慎重に使用すべきであり、低血糖が隠れてしまうため糖尿病（DM）の患者には慎重に使用すべきである。^[16]

抗高脂血症薬は、体内の脂質レベルが異常な状態である脂質異常症の治療に使用される薬です。これは、血液中の低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）とトリグリセリド（TG）の上昇が特徴です。^[17] 高コレステロール血症は、動脈壁内に過剰なコレステロールが蓄積することでプラークの形成を誘発します。これにより、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）のリスクが高まり、または悪化します。したがって、抗高脂血症薬は、一次性および二次性の冠状動脈性心疾患の予防、および急性冠動脈疾患による死亡率の低減を目的として導入されています。 ^[18]これらの薬には、スタチン、エゼチミブ、フィブラートなどがあります。

スタチンは、β-ヒドロキシ-β-メチルグルタリル-コエンザイムA（HMG-CoA）還元酵素阻害剤としても知られ、高コレステロール血症の第一選択薬です。^{[19]この薬物クラスの例としては、}アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチンがあります。

LDL-C 値を下げるのに最も効果的なスタチンは、競合阻害によってHMG-CoA 還元酵素の働きを阻害します。^[18]肝細胞に存在する酵素である HMG-CoA 還元酵素は、コレステロール生合成のためにHMG-CoAをメバロン酸に変換する役割を担っています。この酵素を阻害すると、合成が減少し、その結果、内因性コレステロールの利用可能性が低下します。この細胞内コレステロールの減少は、今度は肝細胞上のLDL 受容体の数の増加を引き起こします。LDL 受容体の発現の上昇は、循環からの LDL の肝臓への取り込みを促進し、血漿 LDL-C 値を低下させます。

スタチンは一般的に忍容性が良好ですが、肝毒性や筋毒性などの重篤な副作用がまれに発生することがあります。スタチン誘発性肝毒性は、自己免疫性肝炎やアラニンアミノトランスフェラーゼなどの肝酵素の血清レベルの上昇を引き起こし、肝機能を障害することがあります。 ^{[20]筋毒性は、}筋肉痛や筋炎などのスタチン関連筋症状（SAMS）を伴ってよく現れます。^[21]まれに、クレアチンキナーゼレベルの上昇により筋壊死とミオグロビン尿が現れる横紋筋融解症に進行する場合があります。^{[22] [23]}スタチン服用のもう1つの結果は、新規糖尿病を発症するリスクであり、TGレベルとボディマス指数（BMI）が高い人でより顕著です。^[19]しかし、心血管疾患の結果を軽減するためのスタチン療法のベネフィットは、リスクをはるかに上回ります。^[20]    

スタチンは肝臓や筋肉の異常を悪化させる可能性があるため、代償不全 肝硬変、急性肝不全、血清トランスアミナーゼの原因不明の持続的上昇、ミオパチーなどはスタチンの禁忌となっている。さらに、スタチンは作用機序上胎児に害を及ぼす可能性があるため、妊娠中の使用は推奨されない。^[19]

シンバスタチンとロバスタチンは、主要な代謝酵素であるシトクロムP450 （CYP450）酵素によって代謝され、CYP450阻害剤と併用すると血液中に蓄積する可能性があります。 ^{[18] [24]}これらの阻害剤には、アゾール系抗真菌薬、マクロライド系、CCB、チカグレロル（抗血小板薬）、グレープフルーツジュースなどがあります。スタチンとCYP450阻害剤、およびゲムフィブロジル（フィブラート系薬剤）を併用すると、ミオパチーのリスクが高まります。^{[20] [23] [25]これは、}多剤併用療法を受けている患者で特に顕著です。

エゼチミブは選択的コレステロール吸収阻害剤で、消化管上皮のニーマン・ピック C1 様 1 (NPC1L1) タンパク質に結合してコレステロールの腸管吸収を阻害します。 ^[23]これにより肝臓へのコレステロールの輸送が減少し、LDL 受容体の発現が上昇し、肝臓のコレステロール貯蔵が低下し、循環 LDL のクリアランスが促進されます。脂質異常症の第二選択療法として処方されることが多いエゼチミブは、スタチン不耐症の人やスタチン単独療法で目標 LDL-C 値を達成できなかった人に使用されます。^{[26] [27]特に、エゼチミブとスタチンの併用療法では、同用量のスタチン単独療法と比較して LDL-C が 15% 低下し、}急性冠症候群からの回復に効果的であることが示されています。^[23]

エゼチミブ不耐性はまれですが、胃腸や筋骨格への影響に関する報告がいくつかあります。^[28]エゼチミブの一般的な副作用は、吐き気、腹痛、頭痛、疲労、関節痛、筋肉痛、過敏症反応です。^[29]まれに、エゼチミブは胆嚢炎、膵炎、血清トランスアミナーゼ値の上昇、横紋筋融解症を引き起こす可能性があります。

肝機能障害は肝臓によるエゼチミブの代謝速度を妨げるため、エゼチミブは長期の全身曝露による中等度または重度の肝不全患者には推奨されません。^[19]さらに、スタチンとフィブラートの併用摂取と同様に、体内のエゼチミブ濃度を上昇させるため、エゼチミブとゲムフィブロジルの併用は避けるべきです。 ^[25]

フィブラートはフィブリン酸の誘導体として知られ、主にTGレベルを下げ、動脈硬化性脂質異常症を管理するために使用されるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（PPAR-α）作動薬です。^{[30] [31] [32]}このクラスの代表的な薬剤には、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジルなどがあります。

フィブラートはPPAR-α受容体を活性化することで、リポタンパク質リパーゼ（LPL）の発現をアップレギュレーションし、アポリポタンパク質C-III（ApoC-III）遺伝子の発現をダウンレギュレーションすることで、循環TGを減少させます。[ 23 ^{] [29] LPLは}脂肪分解に関与する肝臓酵素であり、ApoC-IIIはLPLの阻害剤です。

スタチンやエゼチミブと同様、フィブラート系薬剤はゲムフィブロジルを除き、通常は軽度の副作用で忍容性が高い。より一般的な副作用には、胆汁コレステロール排泄増加による腹痛や胆石症などの軽度の胃腸障害がある。 ^[23]非定型的な副作用としては、ゲムフィブロジル療法中の患者、特に腎不全患者やスタチンとの併用療法中の患者に筋炎が起こる可能性がある。対照的に、ゲムフィブロジルの代わりにフェノフィブラートを使用した場合、薬物動態経路が異なるため、ミオパシーのリスクははるかに低くなる。その他のまれな副作用としては、血清トランスアミナーゼ値の上昇、無顆粒球症、貧血などがある。^[31]  

フェノフィブラートは血液中でワルファリンと同じ結合メカニズムを持つため、ワルファリンの抗凝固作用を増強する可能性があるため、この併用は注意して行う必要がある。 ^[33]さらに、フィブラートは活動性肝疾患、重度の腎機能障害、または既存の胆嚢疾患のある患者、および授乳中の母親には禁忌である。^[31]

血液凝固阻止剤は、抗血小板薬と抗凝固薬の2つのグループに分けられます。これらは、血栓の形成を防ぎ、その成長を遅らせることで、血管内のスムーズな血流を促進することが適応となります。 ^{[34]血栓は}、止血と呼ばれるメカニズムによって、損傷した血管からの過度の出血を防ぐために形成されます。体には、損傷が治癒するにつれて血栓を溶かす固有のメカニズムがあります。しかし、血栓が自然に溶解せず血管内に形成されると、血栓症としても知られ、危険な場合があります。したがって、心筋梗塞（心臓発作）、虚血性脳卒中、静脈血栓塞栓症など、血栓が原因の心血管疾患のリスクを減らすために、血液凝固阻止薬を処方することができます。^[35]出血（内出血）は、血液凝固阻止療法の最も顕著な副作用です。^[36]出血リスクを高める薬剤の併用は推奨されません。一方で、患者は切り傷、打撲傷、鼻血の適切な処置について教育を受ける必要があります。薬剤は作用機序の違いによって分類できます。

抗血小板薬は、血小板と呼ばれる血液細胞が凝集して血栓を形成するのを阻害します。

強力な抗血小板薬で、血小板の活性化と凝集を担うトロンボキサンA2 _（ TXA2）の合成に関与する酵素であるシクロオキシゲナーゼ（COX）の活性を不可逆的に阻害します。このクラスの主要メンバーはアスピリンです。このクラスの薬に関連する一般的な副作用には、気管支けいれん、消化不良や吐き気などの胃腸障害などがあります。したがって、このクラスの薬は、消化性潰瘍の病歴がある患者には注意して使用する必要があります。^{[34] [37]}

P2Y12受容体拮抗薬としても知られるこの薬は、P2Y12受容体と可逆的に相互作用して血小板上のアデノシン二リン酸（ADP）受容体を阻害し、血小板がフィブリノーゲンに結合するのを防ぎます。^{[34] [35]} ADP誘導性の血小板凝集と活性化は阻害されます。例としては、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロルなどがあります。クロピドグレルは、 CYP2C19阻害剤、特に消化性潰瘍や胃食道逆流症（GERD）の治療に適応されるオメプラゾールやエソメプラゾールと薬物相互作用を起こすことがよくあります。クロピドグレルの活性化にはCYP2C19と呼ばれる酵素が必要なので、その阻害剤は避けるべきです。^[38]

抗凝固薬は抗血小板薬よりも強力であると考えられています。^[34] 抗凝固薬は、さまざまな凝固因子を阻害して凝固時間を長くする働きがあります。これは、生理活性凝固因子の形成を減らすか、凝固因子の不活性化を促進することによって達成できます。

ビタミンK依存性凝固因子の形成を阻害し、凝固カスケードに関与する内因性タンパク質であるトロンビンの形成を阻害する薬剤。ビタミンKは、凝固因子の合成に不可欠な補因子です。体内で利用可能なビタミンKを活性化する酵素であるビタミンKエポキシド還元酵素を阻害することで、生理活性凝固因子の形成を減らすことができます。ワルファリンは一般的に処方されますが、作用発現が遅く、完全な治療効果に達するまでに約5〜7日かかります。^[39]出血とは別に、黄疸（皮膚と目の黄色化）もこのクラスの薬剤によって引き起こされる一般的な副作用です。^[34]

DOAC は、第 Xa 因子由来の凝固の中心的なエフェクターであるトロンビンの形成を阻害する薬剤です。これらは、直接トロンビン阻害剤と第 Xa 因子直接阻害剤に分類されます。直接トロンビン阻害剤は、遊離または血栓に結合したトロンビンの活性部位に結合してその効果を阻害します。ダビガトランエテキシレートは、作用発現が速い一般的な例です。^{[40]一方、}アピキサバンやリバーロキサバンなどの直接第 Xa 因子阻害剤は、凝固因子 Xa に直接結合してその活性を阻害し、トロンビンの形成を阻害します。^{[34] DOAC は、}治療域が広く、副作用が最小限でより安全かつ効果的に使用できるため、ワルファリンよりも有利です。DOAC は、より安定して予測可能な抗凝固効果も備えています。そのため、定期的な凝固モニタリングは必要ありません。^[41]

間接トロンビン阻害剤はアンチトロンビンに結合して凝固因子の不活性化率を高め、アンチトロンビンへの作用を通じて間接的にトロンビンを不活性化します。^[42] ヘパリンは広く使用されている抗凝固剤です。静脈内（静脈内）または皮下（皮膚の下）に投与されます。ヘパリンは即時の抗凝固効果を発揮し、急性症状の治療に役立ちます。^{[36]さらに、ヘパリン療法は}胎盤を通過せず、胎児の奇形と関連がないため、妊娠中の抗凝固に適応があります。^{[43] [44]}

心血管系薬剤は一般的に治療指数が狭いため、投与量や血中濃度のわずかな違いが薬物有害反応を引き起こす可能性があります。 ^[45]重篤な急性毒性は、偶発的、意図的、または医原性の過剰投与によって発生する可能性があります。 ^[46]したがって、患者は異常で重篤な副作用に注意する必要があります。薬物の過剰摂取が疑われる場合は、直ちに医師の診察を受けてください。

急性中毒の一般的な管理には、気道、呼吸、循環の安定が必要です。^{[要出典]薬物のさらなる吸収を減らすための支持療法は、}活性炭の投与によって達成できます。^[47]中毒の原因物質が正確に特定されれば、過剰摂取した薬物の影響を逆転させるために解毒剤を使用することができます。しかし、心血管系の薬に使用できる 解毒剤はごくわずかです。

表1: 心血管薬の過剰摂取に対する解毒剤

抗高脂血症薬を服用している患者は、特にスタチン療法を受けている患者の場合、肝毒性を引き起こす可能性のある肝酵素の上昇を監視するために、治療前と治療中に肝機能検査を実施する必要があります。^[52]抗凝血薬を服用している患者は、重度の出血の兆候を監視する必要があります。アスピリンは、体重1kgあたり150mgを超えて摂取すると、生命を脅かす可能性があります。^[47] 過度の出血の兆候が最初に現れたら、投薬を中止する必要があります。