レニン阻害薬

レニン阻害薬は、アンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンIに加水分解するレニンの活性を阻害する医薬品であり、^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}これにより血圧を調節するアンジオテンシンIIの生成が減少します。^{[ 5 ] [ 6 ]}

レニン阻害薬は、その作用機序をアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ ACE阻害薬）、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB） 、アルドステロン受容体拮抗薬などの他のレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬と区別するために、直接レニン阻害薬と呼ばれることが多い。^{[ 6 ]}

これらの薬剤は、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）の最初の律速段階、すなわちアンジオテンシノーゲンからアンジオテンシンIへの変換を阻害します。これにより、アンジオテンシンIIが完全に欠乏することになります。これは、アンジオテンシン変換酵素が他の生化学反応にも関与しているのとは異なり、レニンはこの段階のみを阻害する作用を持つという論理に基づいています。1970年代以降、科学者たちは許容できる経口バイオアベイラビリティを持つ強力な阻害剤の開発に取り組んできました。^{[ 7 ] [ 8 ]}このプロセスは困難で、約30年かかりました。第1世代と第2世代は、バイオアベイラビリティの低さや効力の不足などの問題に直面しました。最終的に、第3世代が発見されました。これらの化合物は非ペプチド性レニン阻害剤であり、許容できる経口バイオアベイラビリティを持ち、臨床使用に十分な効力がありました。このクラスで最初の薬はアリキレンで、2007年に販売承認を受けた。^{[ 7 ]} 2020年6月現在 これは、現在市販されている唯一のレニン阻害薬です。

1896年、フィンランドの生理学者ロバート・ティゲルステットとスウェーデンの医師ペル・ベルグマンは、ウサギの腎臓と循環器系に関する実験を行った。彼らは、ウサギの腎臓の抽出物を頸静脈に注射すると血圧が上昇することを観察した。^{[ 9 ] [ 10 ]}また、血圧上昇の原因となるこの物質が腎皮質で産生されることを発見し、レニンと名付けた。^{[ 10 ]}この実験は、RAAS経路に関する今後の研究の基礎を築いたものの、当時の科学界にはほとんど影響を与えなかった。^{[ 9 ] [ 11 ]} 1934年、ゴールドブラットが腎虚血に関する研究を発表すると、レニンは再び注目を集めるようになった。しかし、心血管疾患の発症におけるレニンの重要性は1970年代まで完全には理解されておらず、20年後に最初のレニン阻害剤が臨床試験に進んだ。^{[ 7 ]}

1972年に記述されたペプスタチンは最初の合成レニン阻害剤でしたが、薬物動態特性が劣っていたため、生体内試験に進むことができませんでした。^{[ 8 ] [ 12 ]} H-142などの第一世代のレニン阻害剤は、アンジオテンシノーゲンのペプチド類似体でした。^{[ 13 ]}しかし、これらの阻害剤も薬物様特性が限られていました。^{[ 7 ] [ 12 ]} 1982年に第二世代レニン阻害剤の開発が始まったとき、突破口が開けるという希望が生まれました。^{[ 7 ]}この世代は、レミキレン、エナルキレン、ザニキレンなどのペプチド様化合物で構成されていました。 ^{[ 11 ]}これらは基質様特性よりも薬物様特性が強く、1990年に臨床試験に進みました。第二世代には限界があり、臨床試験を完了することはありませんでした。^{[ 7 ]}

第III相臨床試験に進んだ唯一のレニン阻害薬であるアリキレンは、ペプチドとは構造的に関連がないため、第3世代レニン阻害薬である。^{[ 7 ] [ 14 ]}最初の臨床試験は2000年に健康なボランティアを対象に行われた。^{[ 15 ]} 2007年、アリキレンは米国食品医薬品局と欧州医薬品庁によって高血圧治療薬として承認された。^{[ 7 ]}コクラン高血圧グループによる系統的レビューでは、アリキレンの最大推奨用量でプラセボと比較して血圧が著しく低下することがわかった。^{[ 16 ]}

レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）は、心血管疾患、高血圧、糖尿病性腎症、心不全の病態において重要な役割を果たしている。^{[ 17 ]}通常の状態では、低血圧、出血、ナトリウムと水分の過剰な喪失など、血圧の安定性を損なう脅威に反応してRAASが刺激される。血圧は、総末梢抵抗と心拍出量に依存する。

高度に選択的なアスパラギン酸プロテアーゼであるレニンは、活性レニンの唯一の供給源である傍糸球体装置から分泌されるが、その前駆体であるプロレニンは、唾液腺、脳、心臓、血管などの他の組織からも分泌されることがある。^[18 ] [ ^{19 ] [ 20 ]レニンは循環酵素}であり、循環ペプチドであるアンジオテンシノーゲンに^作用する。^{[ 21 ]レニンはペプチドを}Leu10–Val11結合で切断し、この反応はRAASの律速段階である。 ^{[ 22 ]}これにより、デカペプチドであるアンジオテンシンI（Ang I）が生成される。アンジオテンシンI は、アンジオテンシン変換酵素(ACE)によって活性オクタペプチドである アンジオテンシン II (Ang II) に分解され、これが RAAS の主要なエフェクターとなります。^{[ 21 ]} Ang II は、腎臓のナトリウム保持を刺激し、アルドステロン分泌を促進し、血管収縮を引き起こし、交感神経系の活動を増加させます。^{[ 20 ] [ 23 ]} Ang II はまた、傍糸球体装置によるレニン放出を阻害することによって、このシステムに負のフィードバックを提供します。 ^{[ 23 ]} Ang II は、少なくとも 2 種類のAng II 受容体、AT1およびAT2と相互作用します。^{[ 20 ]}レニンから Ang II を経てアルドステロンに至るこのメカニズム、および Ang II がレニン分泌に及ぼす負のフィードバックは、RAAS として知られています。^{[ 23 ]}結果として血圧が上昇するが、これは正常な生理機能においては恒常性を維持するために必要である。

本態性高血圧は、長期的影響で標的臓器障害を引き起こす可能性のある異質な疾患であり、少なくとも一部の症例ではこのシステムの過活動が関与していると考えられており、いくつかの種類の薬剤がこれに対抗しようとしている。^{[ 21 ]}血漿中のレニン濃度は、血管収縮が高血圧の主な原因である可能性のある若年高血圧患者で高くなる傾向がある。逆に、塩分貯留が血圧上昇に大きく寄与する可能性のある高齢者やアフリカ系アメリカ人またはアフリカ系カリブ人の民族では、レニンは低くなる。^{[ 21 ]}しかし、高血圧の病因と管理における血漿レニンレベルの役割については議論がある。^{[ 24 ]}

レニン阻害薬はレニンの活性部位に結合し、RAASカスケードの律速段階であるレニンとアンジオテンシノーゲンの結合を阻害します。^{[ 21 ]}その結果、レニン阻害薬はAng IとAng IIの生成を阻害します。レニン阻害薬はAng-(1-7)、Ang-(1-9)およびAng-(1-5)の生成も阻害する可能性がありますが、^{[ 25 ]}これが臨床的に重要かどうかは不明です。レニンは唯一の天然基質であるアンジオテンシノーゲンに対して非常に選択的であり、レニン阻害薬による望ましくない副作用の発生はまれです。^{[ 26 ]}また、アンジオテンシンII受容体拮抗薬と同様です。^{[ 27 ]} Ang IIはRAAS内で負のフィードバックとしても機能し、レニンのさらなる放出を抑制します。アンジオテンシンIIレベルの低下またはアンジオテンシン受容体の遮断はフィードバックループを抑制し、血漿レニン濃度（PRC）および血漿レニン活性（PRA）の上昇につながります。これは、 PRAの上昇がRAASカスケードの薬理学的阻害を部分的に克服する可能性があるため、 ACE阻害薬およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬療法にとって問題となる可能性があります。レニン阻害薬はレニン活性に直接影響を与えるため、PRCの上昇（負のフィードバックの喪失による）にもかかわらずPRAが低下することは、臨床的に有利である可能性があります。^{[ 28 ]}

レニン分子は、アスパラギン酸プロテアーゼファミリーに属する単一特異性酵素です。^{[ 41 ]}その構造は複雑で、主にβシート構造に折り畳まれた2つの相同なローブから構成されています。^{[ 22 ]} 2つのローブの間、酵素の奥深くに活性部位があり、その触媒活性は2つのアスパラギン酸残基（Asp32とAsp215、レニン分子の各ローブから1つずつ）によるものです。 ^{[ 42 ]} βヘアピンで形成されたアミノ酸からなる柔軟なフラップが、溝を覆うことで活性部位を閉じます。^{[ 43 ]} レニン分子には疎水性アミノ酸と親水性アミノ酸の両方が含まれています。親水性アミノ酸は分子の外側に位置する傾向があり、疎水性アミノ酸は内側に位置し、少なくとも7つの残基を持つリガンドを収容できる大きな疎水性空洞である活性部位を形成します。 ^{[ 44 ]}リガンドと酵素の主な結合は水素結合によるものです。残基はリガンド内の位置に基づいて命名され、切断部位に最も近い残基はP1とP1′と命名され、それぞれS1ポケットとS1′ポケットに結合します。Sポケ​​ットは4つ、S′ポケットは3つあります（表1）。ポケットはリガンドの主鎖の両側で交互に配置されています。この交互配置によりポケットの向きが変わり、S3ポケットとS1ポケットが一緒に配置され、S2ポケットがS4ポケットとS1′ポケットの両方に近くなります。^{[ 43 ]}証拠によると、密接に配置されたS1ポケットとS3ポケットが融合して広々としたスーパーポケットを形成します。^{[ 45 ]} スーパーポケットを満たすリガンドは、満たさないリガンドよりも効力が高く、占有することで効力が200倍増加します。これらのリガンドは構造的に多様であり、スーパーポケットの表面にファンデルワールス結合を形成することができます。 ^{[ 11 ]} S3ポケットから、レニンに​​特有の結合部位であるS3 ^spサブポケットが伸びている。^{[ 41 ]} S3 ^spサブポケットは疎水性残基と極性残基の両方を収容でき、3つの水分子を収容できるが、親油性も有する。S3 ^spサブポケットは立体構造的に柔軟ではないため、ポケットを占める残基は特定の特性を持たなければなりません。立体的に要求が厳しくなく、回転可能な結合を適度に多く持ち、水素結合で接続できる必要があります。S2 ポケットは大きく、二分割され、疎水性ですが、疎水性リガンドと極性リガンドの両方を収容できます。この可能な極性の多様性により、P2 残基は酵素との結合において変化する機会を得ます。S3-S1 および S3 ^{sp サブ}ポケットは、創薬設計の主なターゲットでしたが、最近の発見により、他の興味深い部位が示されています。S' 部位のポケットとの相互作用は、特に S1' および S2' において、親和性にとって重要であることが証明されており、 in vitro試験では、フラップ領域との相互作用が親和性にとって重要である可能性があることが示されています。^{[ 11 ]}

活性部位の2つのアスパラギン酸との相互作用により、より高い親和性が得られます。より高い親和性は、より多くの活性部位ポケットを占有することによっても得られます。ただし、一部のポケットは他のポケットよりも親和性に大きく寄与します。S3 ^spサブポケット、S1、およびS3との疎水性相互作用は、より高い効力と親和性に寄与します。^{[ 47 ]} P3に 大きな芳香族残基を持つことで、阻害活性が増加します。 ^{[ 48 ]} S3 ^spサブポケットを占有すると、効力が50倍に増加し、強い結合が得られます。^{[ 11 ]}

レニン阻害剤への結合例：アリキレンはペプチド様レニン阻害剤であり、ほとんどの阻害剤とは異なり、かなり親水性である。S2 ポケットを除く S3 から S2' ポケットを占有することにより、酵素の触媒機能を阻害する。アリキレンは S3 ^{spサブポケットにも結合し、このポケットはレニンに特有のものであるため、アリキレンは}カテプシン Dやペプシンなどの他のアスパラギン酸プロテアーゼを阻害しない。^{[ 46 ]} アリキレンの側鎖は S3 ^spサブポケットに理想的に結合し、ヒト レニンの阻害剤としての性質につながる。^{[ 11 ]} アリキレンの水酸基はAsp 32の両方の酸素原子と水素結合を形成する。アミン基はGly 217のカルボン酸基と Asp32 の酸素原子と水素結合を形成する。芳香環上のメトキシ基はS3ポケットを満たし、Tyr 14の二次アミン基と水素結合を形成する可能性がある。アミド基はSer 76の二次アミン基と水素結合を形成する。^{[ 47 ]} S1およびS1′ポケットは、位置P1およびP1′にある2つのプロピル基によって占められている。 ^{[ 45 ]}位置P2′にある末端アミドは、S2′ポケット内のArg 74と水素結合を形成することにより、アミド尾部を活性部位に固定する。 ^{[ 49 ]}

アリキレンは血圧を下げるのに効果的ですが、^{[ 7 ] [ 28 ]} 2012年4月20日現在、米国食品医薬品局（FDA）は、糖尿病または腎機能障害のある患者に、アリキレンまたはアリキレン含有の血圧薬をACE阻害薬およびアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）と併用した場合の潜在的なリスクについて警告を発しています。FDAは、腎機能障害、低血圧、高カリウム血症を引き起こすリスクがあるため、糖尿病患者にはこのような薬剤の組み合わせを使用すべきではなく、中等度から重度の腎機能障害（すなわち、糸球体濾過率[GFR] < 60 mL/分）のある患者には、アリキレンをARBまたはACE阻害薬と併用すべきではないと勧告しています。ただし、医療従事者と相談せずにアリキレンの服用を中止すべきではないとも勧告しています。^{[ 50 ]}

アリキレンとヒドロクロロチアジドの併用は、2008年にFDAによってTekturna HCTという商品名で承認されました。^{[ 51 ] [ 52 ]}

2007年、アクテリオン/メルク社とスピーデル社は、次世代レニン阻害剤の臨床研究を開始したと発表した。アクテリオン/メルク社の主要化合物は第II相試験に入った。スピーデル社の化合物SPP635は第IIa相試験を完了した。結果は、4週間にわたって安全で忍容性が高く、血圧を9.8～17.9mmHg低下させたことを示した。2008年、SPP635は糖尿病患者の高血圧に対する第II相開発を継続した。スピーデル社のレニン阻害剤は他にも臨床試験中である。そのうち2つ、SPP1148とSPP676は第I相試験に入った。その他、化合物SPP1234とSPP800シリーズの化合物は前臨床段階にある。^{[ 51 ]}

次世代のレニン阻害剤は、ヒトにおける生物学的利用能が最大30%増加し、組織分布も改善されるなど、以前の世代に比べて潜在的な改善を示している。^{[ 51 ]}

• 初のレニン阻害剤、アリキレンの物語- drugdesign.org
• レニン阻害薬アリキレンは用量依存的に血圧を低下させる（Wayback Machineに2011年5月16日にアーカイブ済み- medicalnewstoday.com）。