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直接トロンビン阻害剤( DTI ) は、トロンビン酵素(因子 IIa) を直接阻害することで抗凝固剤(血液凝固を遅らせる)として作用する薬剤の一種です。一部は臨床使用されており、その他は臨床開発段階にあります。このクラスのいくつかの薬剤は、さまざまな臨床シナリオでヘパリン(およびその誘導体) とワルファリンに代わるものとして期待されています。
種類
DTIには、トロンビン分子との相互作用に応じて3つのタイプがあります。二価DTI（ヒルジンおよび類似体）は活性部位とエキソサイト1の両方に結合しますが、一価DTIは活性部位にのみ結合します。[1]最近重要性が高まっている3番目のクラスの阻害剤は、アロステリック阻害剤です。
二価
ヒルジンとその誘導体はもともとヒルド・メディシナリスで発見されました。
単価
単価 DTI には次のものが含まれます。
アロステリック阻害剤
トロンビンは、高度なアロステリック制御を示します。[2] トロンビンのアロステリズムは、エキソサイト 1 と 2 およびナトリウム結合部位によって制御されます。最近の特許レビューでは、研究者の間では、アロステリック阻害剤がより制御可能な抗凝固剤となる可能性があるというのが一般的なコンセンサスであることが示されています。[3]発見されたアロステリック阻害剤には、DNA アプタマー、[3]ベンゾフラン二量体、[4] ベンゾフラン三量体、[5] およびポリマーリグニンが含まれます。[6]抗血栓症の二重作用機序を示す新しい硫酸化 β-O4 リグニン (SbO4L) が発見されました。このSbO4Lは、フィブリノーゲンに対するトロンビンのアロステリック阻害を示し、同時に血小板糖タンパク質Ibα（GPIbα）とトロンビンの相互作用を競合的に阻害し、それによってトロンビンを介した血小板凝集を防ぎます。[7]しかし、アロステリズムへの関心が高まり、進歩しているにもかかわらず、アロステリックトロンビン阻害剤はまだ臨床試験の段階に達していません。
用途
二価DTIは、急性冠症候群（「不安定狭心症」）などヘパリンが適応となる状況で限定的に使用されていますが、使用することはできません。注射（静脈内、筋肉内、皮下）で投与されるため、長期治療には適していません。[1]
アルガトロバン（ヒルジンも同様）は、ヘパリン誘発性血小板減少症の治療に使用されます。ヘパリン誘発性血小板減少症は、比較的まれではあるものの、ヘパリン治療の重篤な合併症であり、抗凝固療法（動脈血栓症と静脈血栓症の両方のリスクを高めるため）を必要としますが、原因物質であるヘパリンでは抗凝固療法は必要ありません。[1]
キシメラガトランは、深部静脈血栓症の予防と治療、および心房細動の血栓予防におけるいくつかの試験で、ワルファリンと比較して優れた有効性を示しました。[1]しかし、肝酵素異常と肝不全の報告があったため、製造元であるアストラゼネカによって開発が中止されました。[8]
ダビガトランは経口直接トロンビン阻害剤です。RE-LY試験によると、ダビガトラン（プラザキサ）は虚血性脳卒中の予防、頭蓋内出血リスク、非弁膜性心房細動の全死亡率においてワルファリンに劣らないことが分かりました。[9]
監視
ワルファリン（INR）やヘパリン（APTT）とは異なり、DTIには広く利用可能な治療薬モニタリング法がありません。エカリン凝固時間は、一般的な臨床使用ではありませんが、最も適切なモニタリング検査です。[1]
参照
参考文献
- ^ abcde Di Nisio M, Middeldorp S, Büller H (2005). 「直接トロンビン阻害剤」N Engl J Med . 353 (10): 1028–40. doi :10.1056/NEJMra044440. PMID 16148288.
- ^ ブリティッシュコロンビア州レヒテンベルク;フロイント、SM;ジャイアンツ州ハンティントン（2012 年 9 月）。 「トロンビンアロステリーのアンサンブルビュー」。生物化学。393 (9): 889–98。土井：10.1515/hsz-2012-0178。PMID 22944689。S2CID 3065608 。
- ^ ab Mehta, AY; Jin, Y; Desai, UR (2014年1月). 「トロンビン阻害剤に関する最近の特許の最新情報（2010年 - 2013年）」.治療特許に関する専門家の意見. 24 (1): 47–67. doi :10.1517/13543776.2014.845169. PMID 24099091. S2CID 24817396.
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- ^ Sidhu, Preetpal Singh; Abdel Aziz, May H.; Sarkar, Aurijit; Mehta, Akul Y.; Zhou, Qibing; Desai, Umesh R. (2013). 「トロンビンのアロステリック調節因子の設計。エキソサイト2は、硫酸化小分子によって阻害を誘導するために標的とすることができる複数のサブサイトを備えています」。Journal of Medicinal Chemistry . 56 (12): 5059–5070. doi :10.1021/jm400369q. ISSN 0022-2623. PMC 3717983. PMID 23718540 .
- ^ Henry, BL; Monien, BH; Bock, PE; Desai, UR (2007 年 11 月 2 日)。「トロンビン阻害の新しいアロステリック経路: 4-ヒドロキシ桂皮酸の化学酵素硫酸化脱水ポリマーによるエキソサイト II を介したトロンビンの強力な阻害」。The Journal of Biological Chemistry。282 ( 44 ): 31891–9。doi : 10.1074/ jbc.M704257200。PMC 2643123。PMID 17804413 。
- ^ Mehta, AY; Thakkar, JN; Mohammed, BM; Martin, EJ; Brophy, DF; Kishimoto, T; Desai, UR (2014 年 4 月 10 日)。「トロンビンの GPIbα 結合部位を標的にして、同時に二重の抗凝固作用と抗血小板作用を誘発する」。Journal of Medicinal Chemistry。57 ( 7 ): 3030–9。doi : 10.1021 /jm4020026。PMC 4203406。PMID 24635452。
- ^ 「アストラゼネカ、Exantaの販売中止を決定」（プレスリリース）アストラゼネカ、2006年2月14日。 2006年5月8日閲覧。
- ^ R. Hinojar、JJ Jimenez-Natcher、C. Fernandez-Golfin、JL Zamorano、「新しい経口抗凝固薬：医師のための実践ガイド」、European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy、第1巻第2号、134-145ページ、2015年。