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| 臨床データ | |
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| 商号 | ザロキソリン |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682345 |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 約65% |
| 代謝 | 腎臓（最小限） |
| 消失半減期 | 14時間 |
| 排泄 | 主に尿 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.037.748 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 16 H 16 Cl N 3 O 3 S |
| モル質量 | 365.83 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 260 °C (500 °F) |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
メトラゾンは、ザイタニックス、メトズ、ザロキソリン、およびマイクロックスというブランド名で販売されているチアジド系利尿薬です。主にうっ血性心不全および高血圧の治療に使用されます。メトラゾンは、腎臓によって血流に再吸収される水分の量を間接的に減らすため、血液量が減少し、尿量が増加します。これにより血圧が下がり、心不全における過剰な体液蓄積が防止されます。メトラゾンは、フロセミドやブメタニドなどのループ利尿薬と併用されることもありますが、これらの非常に効果的な併用は、脱水症や電解質異常を引き起こす可能性があります。
1966年に特許を取得し、1974年に医療用として承認されました。[1]
医療用途
メトラゾンの主な用途の 1 つは、うっ血性心不全(CHF)に伴う浮腫(体液貯留) の治療です。軽度の心不全では、メトラゾンまたは他の利尿薬を単独で使用することも、中等度または重度の心不全では他の利尿薬と併用することもできます。体液の蓄積を防ぐことに加えて、メトラゾンの使用により、患者は必要なナトリウム制限の量を緩和できる可能性があります。ほとんどのチアジド系利尿薬は腎不全で効果を失いますが、メトラゾンは糸球体濾過率(GFR) が 30～40 mL/分未満 (中等度の慢性腎臓病)でも有効です。 [要出典]腎不全と心不全はしばしば共存し、体液貯留に寄与するため、これは他のチアジド系利尿薬に比べてかなりの利点となります。[2]
メトラゾンは、慢性腎臓病やネフローゼ症候群などの腎臓病にも使用されることがあります。慢性腎臓病は過剰な体液貯留を引き起こし、食事療法や利尿薬で治療されることが多いです。[2]メトラゾンは、うっ血性心不全、慢性腎臓病、ネフローゼ症候群における利尿薬抵抗性を治療するために、他の利尿薬（通常はループ利尿薬）と併用されることがあります。 [3]メトラゾンとループ利尿薬を併用すると、どちらか一方を単独で使用した場合よりも利尿作用が相乗的に高まります。この併用により、ネフロンの2つの異なる部分で利尿作用が生じます。つまり、ループ利尿薬はヘンレループに作用し、メトラゾンは遠位尿細管に作用します。メトラゾンはループ利尿薬に加えて処方されることがよくあります。メトラゾンは肝硬変によって起こる浮腫にも使用されることがあります。
メトラゾンのもう 1 つの主な用途は、高血圧症の治療です。チアジド系利尿薬は、通常はメトラゾンではありませんが、軽度の高血圧症の第一選択治療薬として単独で使用されることがよくあります。また、治療が困難な高血圧症や重度の高血圧症には、他の薬剤と組み合わせて使用されることもあります。「高血圧症の予防、検出、評価、治療に関する合同国家委員会の第 7 回報告書」(JNC 7) では、高血圧症の治療の初期治療薬としてチアジド系利尿薬を推奨しています。ヒドロクロロチアジドは、メトラゾンよりもよく研究されており、価格も (約 4 倍) 安いため、圧倒的に最も一般的に使用されていますが、前述のように、メトラゾンは中等度の慢性腎臓病の患者に使用されます。[4]
毒性
チアジド系利尿薬は腎臓における電解質と水の輸送に影響を及ぼすため、水分バランスや電解質レベルの異常を引き起こす可能性がある。過剰な体液除去は体液量減少や低血圧を引き起こす可能性がある。低ナトリウム血症（ナトリウム低下）、低カリウム血症（カリウム低下）、低塩素血症（塩素低下）、低マグネシウム血症（マグネシウム低下）、高カルシウム血症（カルシウム上昇）、高尿酸血症（尿酸上昇）など、さまざまな電解質異常が起こる可能性がある。これらにより、めまい、頭痛、または不整脈（動悸）が起こる可能性がある。 [4]まれではあるが重篤な副作用には、再生不良性貧血、膵炎、無顆粒球症、血管性浮腫などがある。メトラゾンは他のチアジド系利尿薬と同様に、特に痛風治療薬との相互作用により、潜在性糖尿病を顕在化させたり、痛風を悪化させたりすることがありさらに、メトラゾンを含むチアジド系利尿薬はスルホンアミドであり、スルホンアミドに過敏症（「サルファ剤アレルギー」）のある人はメトラゾンにもアレルギーを起こす可能性がある。[4]
作用機序
メトラゾンを含むすべてのチアジド系利尿薬の主な標的は、腎臓のネフロンの一部である遠位尿細管であり、そこでナトリウム-塩化物共輸送体を阻害します。
腎臓では、血液はネフロンの尿細管の内腔、つまり開いた空間に濾過されます。尿細管に残ったものはすべて尿として膀胱に運ばれ、最終的に排泄されます。尿細管の内壁細胞は内部の液体を変化させ、一部の物質を吸収し、他の物質を排泄します。細胞の片側 (頂端側) は内腔に面し、反対側 (基底外側側) は血管付近の間質空間に面しています。他の面は隣接する細胞としっかりと結合しています。
他の領域と同様に、遠位尿細管の尿細管細胞には、ATP駆動のナトリウム-カリウム 対向輸送体( Na + /K + -ATPase ) があり、これは ATP のエネルギーを使用して、3 つのナトリウム イオンを基底外側表面から (血管に向かって) 排出し、同時に 2 つのカリウム イオンを内部に輸送します。遠位尿細管細胞には、頂端側にナトリウム - 塩化物共輸送体もあり、これは 1 つのナトリウム イオンと 1 つの塩化物イオンが内腔 (尿が形成される場所) から細胞内部に一緒に拡散することを受動的に許可します。ナトリウムが ATPase によって細胞からポンプで送り出されると、その細胞内濃度が低下し、追加のナトリウムが補充として尿細管内腔から拡散し始めます。共輸送体は塩化物も輸送する必要があります。水は等張性を維持するために受動的に追従し、過剰な塩化物とカリウムは受動的に細胞から基底外側チャネルを通って間質腔に拡散し、水もそれに伴います。水と塩素、そしてATPaseによって送り出されたナトリウムは血流に吸収されます。
メトラゾンおよび他のチアジド系利尿薬は、ナトリウム-塩化物共輸送体の機能を阻害し、ナトリウムと塩化物、ひいては水も、管腔から尿細管細胞に入るのを防ぎます。その結果、水は管腔内に留まり、血流に再吸収される代わりに尿として排泄されます。管腔内のナトリウムのほとんどは、濾液が遠位尿細管に到達するまでにすでに再吸収されているため、チアジド系利尿薬が水分バランスと電解質レベルに与える影響は限られています。[4]ただし、低ナトリウムレベル、体液量減少、低血圧などの副作用 を伴う場合があります。
薬物動態
メトラゾンは経口剤のみで入手可能です。摂取量の約65%が血流中に吸収されます。半減期は約14時間で、インダパミドと同程度ですが、ヒドロクロロチアジドよりかなり長いです。メトラゾンはヒドロクロロチアジドの約10倍の効力があります。排泄の主な形態は尿中（約80%）で、残りの5分の1は胆汁排泄と不活性型への代謝に均等に分かれます。 [4]
化学
活性化アントラニル酸誘導体を使用すると、アミンが反応しないか入手が困難な場合にアミドの製造が容易になります。
したがって、(1)とホスゲンの反応により、反応性イサト酸無水物(2)が得られる。これをオルト-トルイジンと縮合させると、二酸化炭素の同時損失を伴ってアシル化生成物(3)が形成される。これを無水酢酸と加熱することでキナゾロン(4)に変換する。塩化アルミニウムの存在下で水素化ホウ素ナトリウムと反応させると、二重結合が選択的に還元され、利尿剤メトラゾン(5)が得られる。
構造と分類
メトラゾンはキナゾリンであり、類似の利尿薬キネタゾンの誘導体であり、スルホンアミドでもある。1,2,4-ベンゾチアジジン-1,1-ジオキシド（ベンゾチアジアジン）の類似体と関連している。このような薬はベンゾチアジアジド、または略してチアジドと呼ばれるが、化学的にはメトラゾンは置換ベンゾチアジアジンではないため、厳密にはチアジドではない。しかし、メトラゾン（およびインダパミドなどの他の薬）はチアジドと同じ標的に作用し、同様の薬理学的挙動を示すため、「チアジド様利尿薬」と見なされている。そのため、メトラゾンや類似の薬は、それ自体がチアジドではないにもかかわらず、チアジド系利尿薬に分類されることが多い。[4]
歴史
メトラゾンは1970年代に開発されました。その開発者であるインド生まれの化学者ボラ・ヴィタル・シェッティ博士は、米国 食品医薬品局による医薬品申請の審査や新薬の開発に積極的に協力してきました。 [6]メトラゾンは、慢性腎臓病 患者に対する他の利尿薬（特にチアジド系）に比べて腎毒性が低いため、急速に人気を博しました。
参考文献
- ^ Fischer J、Ganellin CR (2006)。アナログベースの創薬。John Wiley & Sons。p. 457。ISBN 9783527607495。
- ^ ab Braunwald E (2005). 「心不全と肺性心」。Kasper DL 他編。ハリソン内科原理（第 15 版）。ニューヨーク: McGraw-Hill。
- ^ Rosenberg J、Gustafsson F、 Galatius S、Hildebrandt PR (2005 年 8 月)。「難治性心不全の外来患者に対するメトラゾンとループ利尿薬の併用療法: 観察研究と文献レビュー」。Cardiovascular Drugs and Therapy。19 ( 4): 301–6。doi : 10.1007 /s10557-005-3350-2。PMID 16189620。S2CID 23704590 。
- ^ abcdef Jackson EK (2006). 「利尿薬」。Brunton LL他編。Goodman & Gilman著『The Pharmacological Basis of Therapeutics』（第11版）。ニューヨーク：McGraw-Hill。
- ^ Shetty BV, Campanella LA, Thomas TL, Fedorchuk M, Davidson TA, Michelson L, et al. (1970 年 9 月). 「いくつかの 3-アリール- および 3-アラルキル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-オキソ-6-キナゾリンスルホンアミドの合成と活性」. Journal of Medicinal Chemistry . 13 (5): 886–95. doi :10.1021/jm00299a022. PMID 5458377.
- ^ Katague DB. 「化学レビュー担当者はまだ研究室にいる」(PDF)。News Along the Pike。2 ( 10)。米国食品医薬品局の医薬品評価研究センター。