自己免疫性肝炎

自己免疫性肝炎
リンパ形質細胞界面肝炎を示す顕微鏡写真- 自己免疫性肝炎の特徴的な組織学的所見。肝生検。H &E 染色。
専門	消化器内科、肝臓病学
症状	多くの場合無症状、疲労、右上腹部の痛み、食欲不振、吐き気、黄疸、関節痛、発疹
合併症	慢性肝疾患、肝硬変
通常の発症	二峰性症状：10～20歳、40～50歳
間隔	生涯
種類	タイプ1、タイプ2、血清陰性
原因	環境要因による遺伝的素因
リスク要因	女性、追加の自己免疫疾患
診断方法	肝酵素値、抗体パネル。確定診断：肝生検
鑑別診断	原発性胆汁性胆管炎 原発性硬化性胆管炎
処理	プレドニゾン、アザチオプリン
予後	治療しない場合は生存率50%未満、治療した場合は生存率90%超
頻度	発生率 100,000人あたり年間1～2人 有病率 100,000人あたり10～25人

自己免疫性肝炎は、以前はルポイド肝炎、形質細胞肝炎、または自己免疫性慢性活動性肝炎と呼ばれていましたが、体の免疫系が肝細胞を攻撃して肝臓に炎症を起こす慢性の自己免疫性肝臓疾患です。一般的な初期症状には、疲労、吐き気、筋肉痛、体重減少、または発熱、黄疸、右上腹部の痛みなどの急性肝炎の兆候などがあります。自己免疫性肝炎の患者は初期症状がないことが多く、通常の血液検査で異常な肝機能検査値やタンパク質レベルの増加が見られたり、腹部手術中に肝臓の異常が観察されたりすることで病気が発見されることがあります。^[1]

肝細胞表面のMHCクラスII受容体の異常な提示^[2]は、おそらく遺伝的素因または急性肝感染症が原因で、体内の肝臓に対する細胞性免疫反応を引き起こし、自己免疫性肝炎を引き起こします。この異常な免疫反応は肝臓の炎症を引き起こし、疲労や肝硬変などのさらなる症状や合併症につながる可能性があります。^[3]この病気は、10代後半または20代前半、および40〜50歳の患者に最も多く診断されます。男性よりも女性に多く見られます。^[4]

自己免疫性肝炎は、慢性肝疾患や急性肝不全、さらには劇症肝不全の兆候を伴いながら、完全に無症状で発症することもある（症例の12～35％）。^{[5] [6]}

通常、疲労、全身の不調、無気力、体重減少、右上腹部の軽度の痛み、倦怠感、食欲不振、掻痒、吐き気、黄疸、または特に小関節を侵す関節痛など、1つ以上の非特異的で長期にわたる症状がみられます。まれに、発疹または原因不明の発熱が現れることもあります。女性では、月経がない（無月経）ことがよくあります。身体検査は正常な場合もありますが、慢性肝疾患の徴候や症状が明らかになることもあります。多くの人は、原因不明のトランスアミナーゼの上昇という臨床検査値の異常のみが最初の症状として現れ、他の理由での評価中に診断されます。診断時にすでに肝硬変を発症している人もいます。 ^[6]注目すべきことに、アルカリホスファターゼとビリルビンは通常正常です。

自己免疫性肝炎は、主に1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、狼瘡、セリアック病、血管炎、自己免疫性甲状腺炎など、他の自己免疫疾患と重複することがある。^[5]

自己免疫性肝炎の発症に関する一般的な理論は、遺伝的素因、環境的誘因（ウイルス、薬物、ハーブ、予防接種）、および自然免疫システムの不全が相互作用して肝細胞の慢性炎症を引き起こし、肝臓の線維化を引き起こすと考えられています。^{[7] [8] [9]}

原因を示す具体的な証拠はない。患者の60％は慢性肝炎に関連する所見があるが、ウイルス感染の血清学的証拠はない。この疾患は抗平滑筋自己抗体と強く関連している。^[10]

原因となる正確な遺伝子と誘因は未だ不明ですが、研究では早期発症の重篤な疾患とHLA-DR3血清型、そして晩発性疾患とHLA-DR4血清型の関連が示されています。^[11]

自己免疫性肝炎の診断は、他の病因（ウイルス性、遺伝性、代謝性、胆汁うっ滞性、薬剤性肝疾患など）を除外した後、臨床所見、検査所見、組織学的所見を組み合わせることで最もよく達成されます。組織学的検査には肝生検が必要であり、通常は経皮的に針を使用して肝組織を採取します。

血液中に見つかるいくつかの特異的抗体（抗核抗体（ANA）、抗平滑筋抗体（SMA）、抗肝腎ミクロソーム抗体（LKM-1、LKM-2、LKM-3）、抗可溶性肝抗原（SLA）、肝膵抗原（LP）、抗ミトコンドリア抗体（AMA））は有用であり、免疫グロブリンGレベルの上昇を見つけることも有用である。抗ミトコンドリア抗体の存在は、原発性胆汁性胆管炎を示唆する。高ガンマグロブリン血症も診断価値がある。^[12]

自己免疫性肝炎は、組織学的には以下の非特異的所見によって特徴付けられる：^{[13] [14] [15] [16]}

• 門脈三角部を囲む境界を越えて周囲の小葉に浸潤する門脈単核細胞浸潤。
• インターフェース肝炎としても知られる門脈周囲病変で、胆管系に影響を及ぼさない（中心小体壊死を含む場合がある）。
• 胆管異常（胆管炎、胆管損傷、胆管反応）が見られる場合があり、肉芽腫が認められる場合は原発性胆汁性胆管炎またはサルコイドーシスの評価を早急に行う必要があります。
• 形質細胞浸潤、肝細胞のロゼット、多核巨細胞。
• さまざまな程度の線維化（最も軽度の自己免疫性肝炎を除く）。門脈領域と中心領域を繋ぐ橋渡し線維化により、肝小葉の構造が歪み、肝硬変を引き起こす可能性があります。

内部自己免疫肝炎グループは、集団研究における臨床診断のための標準化されたスコアリングシステムを開発したが、個別化された症例では価値がない。^[17]臨床使用のための簡略化されたスコアリングシステムには、自己抗体の力価、総IgGレベル、肝臓組織学、およびウイルス性肝炎の除外が組み込まれ、診断スコアリングに使用されている。^[18]

検出された自己抗体に基づいて、自己免疫性肝炎は 3 つのサブタイプに分類できますが、明確な臨床症状はありません。

• 1型自己免疫性肝炎。陽性抗体には以下のものがある：^{[19] [20]}
  • 抗核抗体（ANA）
  • 抗平滑筋抗体（ASMA） - 65%の人
  • 抗アクチン抗体
  • 抗ミトコンドリア抗体 - 原発性胆汁性胆管炎との重複症候群を除いてまれ
  • 抗可溶性肝抗原/肝膵抗体抗原 - 20%の人
  • 抗二本鎖DNA - 30%の人々
  • 非定型核周囲抗好中球細胞質抗体（p-ANCA）
• 2型自己免疫性肝炎。陽性抗体には以下のものがある：^[21]
  • 肝臓腎臓ミクロソーム抗体（LKM-1）
  • 抗肝細胞質抗体-1（SLC-1）
• 自己抗体陰性自己免疫肝炎。^[22]
  • ANA、ASMA、LKM-1などの抗体パネルは陽性ではないが、標準的な治療で解消される自己免疫肝炎の臨床的特徴を呈している。

考慮すべきその他の診断には、急性肝炎や、肝硬変を伴う可能性のある慢性肝炎を引き起こす可能性のある状態が含まれます。

• 肝臓に影響を及ぼすその他の自己免疫疾患：
  • 原発性胆汁性胆管炎 - 孤立したAMA抗体の上昇は、通常、自己免疫性肝炎ではなく原発性胆汁性胆管炎を意味し、さらなる診断評価が必要である。^{[23] [24]}
  • 重複症候群 - 自己免疫性肝炎は原発性硬化性胆管炎と似た症状を呈することがあるが、原発性硬化性胆管炎の患者は肝内外胆管の狭窄と拡張を呈するのに対し、自己免疫性肝炎の患者は一般的に胆道系が保たれている。^[23]
• 肝炎のその他の原因:
  • ウイルス性肝炎 - 自己免疫性肝炎と、A/B/C/D/E型肝炎、単純ヘルペス、水痘帯状疱疹、EBV、CMVウイルスによって引き起こされる急性肝炎を区別する必要があります。
  • 薬物性肝障害 - 門脈好中球は、肝生検で薬物性肝障害に多く見られ、両者を区別するのに役立ちます。
  • 非アルコール性脂肪肝炎関連の病歴と肝生検で脂肪浸潤と好中球および中心線維症の存在が認められることから、この2つを区別できる。
  • ループス関連肝疾患 - まれにASMAまたはAMA抗体の上昇を伴うことがある
  • 急性肝不全 - 急性肝不全の人は自己抗体が上昇している可能性がありますが、抗体だけでは自己免疫性肝炎の診断には不十分です。
  • 鉄過剰症 - 体内の鉄分が増加すると肝臓の炎症を引き起こす可能性があります

薬物療法の選択は、個人の症状の重症度、肝酵素および抗体レベルの定量的上昇、肝生検の所見、薬物療法の副作用に対する耐性に基づいて行う必要があります。

一般的に、肝酵素と抗体のレベルが正常で、肝生検で炎症が認められない無症状の患者は、病気の進行リスクが低いため、治療の必要はありません。^[要出典]肝生検で界面肝炎と壊死の証拠がある症状のある個人では、特に患者が若く、薬物療法の副作用に耐えられる場合は、治療を提供することが推奨されます。^{[25] [26]}さらに、一部の専門家は、長期間無症状であっても、自己免疫性肝炎と診断されたすべての患者を治療することを推奨しています。^[27]

治療の中心は、急性期にプレドニゾンなどの免疫抑制性グルココルチコイドを使用することであり、症状の消失は症例の最大60～80％で達成できるが、最終的には再発する人も多い。^[28]グルココルチコイドに耐えられない中等度から重度の疾患の患者では、低用量のプレドニゾン単独療法またはアザチオプリンとの併用療法が合理的な代替手段である。ブデソニドはプレドニゾンよりも寛解を誘導するのに効果的であることが示されているが、証拠は少なく、日常的に推奨するにはより多くのデータが必要である。^{[29]グルココルチコイドとアザチオプリンに反応しない自己免疫性肝炎の患者には、}ミコフェノール酸、シクロスポリン、タクロリムス、またはメトトレキサートなどの他の免疫抑制剤 が投与されることがある。^{[28] [30] [31] [32]}

肝硬変は治療を受けた患者の約7%から40%に発症する可能性があります。肝硬変に進行するリスクが最も高いのは、治療に対する反応が不完全、治療失敗、および再発を繰り返した人です。肝硬変が発症すると、病因に関係なく自己免疫性肝炎における肝硬変の管理が標準となります。劇症肝不全を呈する人や複数の治療法にもかかわらず病気が進行している人では、肝移植が標準治療です。^{[33] [34] [35]}

長期の免疫抑制療法を開始すると、多くの患者は生涯にわたってその治療を続けることになります。トランスアミナーゼとIgGが正常化してから2年以上経過したら、免疫抑制療法を中止するのが一般的な方法です。しかし、自己免疫性肝炎患者の約90％は、治療を中止すると再発します。そのため、一部の専門家は、一部の患者に対して永続的な免疫抑制療法を推奨しています。^[27]

治療を受けない場合、症状のある自己免疫性肝炎患者の10年生存率は50％です。しかし、治療を受けると10年生存率は90％を超えます。治療のメリットにもかかわらず、自己免疫性肝炎患者の移植なしの生存率は一般人口よりも一般的に低くなります。^{[36] [37] [38]}肝移植の結果は一般的に良好で、5年生存率は80％を超えます。^[4]

症状の現れ方や治療への反応は人種によって異なる。アフリカ系アメリカ人はより悪性の疾患を呈し、予後も悪い傾向がある。^{[39] [40]}

自己免疫性肝炎は、人種や年齢を問わず発症する可能性がありますが、女性に最も多く発生します。^{[41] [42] [43]}症例の80％はタイプ1のサブタイプであり、女性は男性の4倍の頻度で罹患しています。タイプ2のサブタイプでは、女性は男性の10倍の頻度で罹患しています。^{[44] [45]}

ヨーロッパの研究では、人口10万人あたり1～2人が罹患し、有病率は人口10万人あたり10～25人であると示唆されている。^{[42] [46] [47] [48]}

この病気は10歳から20歳の間にピークを迎え、その後40歳から50歳の間にピークを迎えます。^{[43] [48]}

自己免疫性肝炎は、以前は「ルポイド」肝炎と呼ばれていました。これは、診断時に全身性エリテマトーデスなどの関連する自己免疫疾患を患っていた人が、その原因であると考えられていたためです。この病気は、1950年代初頭に初めて説明されました。^[49]