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| 臨床データ | |
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| 商号 | ハイグロトン、タリトン、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682342 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | チアジド系利尿薬 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | 75% |
| 消失半減期 | 40時間 |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.930 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 14 H 11 Cl N 2 O 4 S |
| モル質量 | 338.76 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| キラリティー | ラセミ混合物 |
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| （確認する） | |
クロルタリドンは、クロルタリドンとしても知られ、高血圧、浮腫（心不全、肝不全、ネフローゼ症候群などで起こる）、尿崩症、尿細管性アシドーシスの治療に使用されるチアジド系利尿薬[1]です。[2] [3]クロルタリドンはほとんどの高血圧患者に効果があるため、初期治療として好まれています。[4] [2]また、カルシウム系腎結石の予防にも使用されます。[2]経口摂取します。[2]効果は通常3時間以内に現れ、最大3日間持続します。[2]心臓発作や脳卒中の予防には、クロルタリドンの長期治療の方がヒドロクロロチアジドよりも効果的です。[5]
一般的な副作用には、低血中カリウム、低血中ナトリウム、高血糖、めまい、勃起不全などがあります。[2] [3] [6]その他の副作用には、痛風、低血中マグネシウム、高血中カルシウム、アレルギー反応、低血圧などがあります。[2] [3] [7]一部のレビューでは、クロルタリドンとヒドロクロロチアジドは副作用のリスクが同程度であると報告されていますが、[8] [9]、クロルタリドンの方がリスクが高いというレビューもあります。[1] [10]妊娠中に使用することもできますが、あまり好まれない選択肢です。[2]どのように作用するかは完全には明らかではありませんが、腎臓から失われるナトリウムと水分の量を増やすことが関与していると考えられています。 [2]
クロルタリドンは1957年に特許を取得し、1960年に医療用として使用されるようになりました。[11]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[12]ジェネリック医薬品として入手可能です。[3] 2022年には、米国で108番目に処方される薬となり、500 万回以上の処方がありました。[13] [14]
医療用途
高血圧
クロルタリドンは高血圧治療の第一選択薬と考えられています。[2]ヒドロクロロチアジドよりもクロルタリドンを推奨する人もいます。[1] [15]ランダム化比較試験のメタアナリシスでは、血圧を下げるにはクロルタリドンの方がヒドロクロロチアジドよりも効果的であることがわかりましたが、2つの薬剤の毒性は同等でした。[16] [17] [1] [10]
高血圧に対するクロルタリドンの試験では、低用量のクロルタリドン（例えば、ALLHAT研究における1日12.5 mg）で最大の血圧降下効果が得られ、高用量ではそれ以上降圧効果が得られなかったことがわかった。クロルタリドンおよび他のチアジド系利尿薬は、慢性腎臓病患者の高血圧を下げるのに効果的であるが、副作用のリスクは高い。[18] [19] [20] [21]
左室肥大
クロルタリドンは心臓の左心室肥大の治療に使用され、主に血圧を下げて全身の血管抵抗を減らす働きがあります。左心室肥大の患者では、クロルタリドンがヒドロクロロチアジドよりも左心室の重量を減らすのに優れているという証拠があります。[22]クロルタリドンは、心臓の主なポンプ室である左心室の肥大の退縮を誘導するのに、アンジオテンシン変換酵素阻害剤やアンジオテンシンII受容体遮断薬よりも優れています。[23]
腫れ
クロルタリドンは、尿中への塩分および水分排泄量を増加させ、血管内静水圧を低下させ、それによって経毛細血管圧を低下させることで、浮腫（腫れ）を軽減します（スターリングの式を参照）。浮腫は、血管内の静水圧の上昇または膠質浸透圧の低下のいずれかによって引き起こされる可能性があります。静水圧の上昇による浮腫は、重篤な心肺疾患（腎臓の糸球体灌流を低下させる）または腎障害または腎疾患（腎臓による糸球体からの塩分および水分排泄を低下させる可能性がある）の結果である場合もあれば、月経関連の体液貯留などの比較的良性の病態が原因である場合もあります。または、一般的に足や下肢の腫れを引き起こすジヒドロピリジン 系カルシウムチャネル遮断薬の副作用として起こる場合もあります。膠質浸透圧の低下による浮腫は、損傷した腎臓の糸球体を通した血液タンパク質の漏出の結果である可能性があり[24]、または損傷した肝臓による血液タンパク質の合成低下の結果である可能性があります。原因にかかわらず、クロルタリドンは血管内容積を減らし、それによって血管内の静水圧を低下させることで浮腫の重症度を軽減する可能性がある。[25]
骨折予防
クロルタリドンは、腎臓によるカルシウム保持を促進し、骨芽細胞の分化と骨ミネラル形成を直接刺激することで、骨ミネラルの損失を減少させます。[26]コクランレビューでは、チアジドへの曝露が股関節骨折のリスク低下と関連しているという暫定的な証拠が見つかりました。[27] ALLHAT研究のデータの二次分析では、クロルタリドンが股関節骨折と骨盤骨折のリスクを低下させることがわかりました。[28]
腎臓結石の予防
クロルタリドンは尿中に排泄されるカルシウムの量を減らし、シュウ酸カルシウム 腎結石のリスクを減らします。[29]シュウ酸カルシウム腎結石を複数回経験した人では、クロルタリドンは腎結石の再発リスクを低下させます。[30]クロルタリドンはヒドロクロロチアジドよりも尿中カルシウム濃度を下げる効果が高く、おそらくより効果的です。[31]
メニエール病
クロルタリドンは内リンパ液の量を減らし、内耳腔の静水圧を低下させます。内耳の内リンパ圧の上昇はメニエール病または「内リンパ水腫」の原因であると考えられています。複数の小規模で低品質の研究から得られた証拠を統合すると、クロルタリドンまたは他のチアジド系利尿薬がメニエール病に有効であることが示されています。[32]
尿崩症
クロルタリドン（または他のチアジド系薬剤）は、腎性尿崩症の治療に重要な要素です。腎性尿崩症は、腎臓がバソプレシン依存性の腎尿細管濾液からの自由水除去に適切に反応しないために尿を濃縮できない場合に発生します。クロルタリドンは遠位尿細管でのナトリウムイオン再吸収を阻害することで、尿中へのナトリウムイオン排泄の増加（ナトリウム利尿）を誘発します。クロルタリドンを投与しながら同時に食事性ナトリウム摂取を制限すると、軽度の血液量減少（血管内容積の低下）が起こり、これにより近位尿細管からの溶質の等張再吸収が誘発され、腎集合管および腎髄質集合管における溶質の送達が減少します。集合管と髄質集合管への溶質の輸送が減少することで、水分の再吸収が増加し、尿の濃度が高まり、バソプレシンに依存しない方法で腎性尿崩症の回復につながります。[33]
副作用
いくつかのレビューではヒドロクロロチアジドと同様のリスクが報告されているが[8] [9]、他のレビューでは副作用のリスクが高いことが報告されている。[1] [10]
- 低カリウム血症（血中カリウム濃度の低下）は時折起こるが、マグネシウム欠乏症の人では低カリウム血症のリスクがより高い[34]
- 低マグネシウム血症（血中マグネシウム濃度の低下）4件の臨床試験をレビューしたところ、1日50mgのクロルタリドンの投与を開始してから数週間以内に、20%の患者に血中マグネシウム濃度の低下がみられたことが判明しました。[35]クロルタリドン関連低マグネシウム血症のリスクは、食事からのマグネシウム摂取量が少ない糖尿病患者でより高くなります。
- 高齢者収縮期高血圧試験において、クロルタリドンに無作為に割り付けられた被験者の4.1%に低ナトリウム血症（血中ナトリウム濃度の低下）が発生したのに対し、対照被験者では1.3%でした。 [36]低ナトリウム血症のリスクは、40歳未満では10万人年あたり5人から、80歳以上では10万人年あたり730人までさまざまです。[37] [38]低ナトリウム血症は、低血漿浸透圧の状況で尿中PGE2の上昇と血漿ADHレベルの不適切な低下に関連するプロスタグランジントランスポーターSLCO2A1の特定の遺伝子変異を持つ人の方が可能性が高くなります。[39]チアジド系薬剤による低ナトリウム血症はループ利尿薬による低ナトリウム血症よりも重篤な場合が多いが、これはチアジド系薬剤の主な作用が尿細管の流れの遅い段階で起こるため、尿細管に沿ってさらに治療を施す機会が減るためである。[40]
- 高カルシウム血症（高血中カルシウム濃度）はクロルタリドンに曝露した正常な人でも起こり得るが、亜臨床的副甲状腺機能亢進症の人がクロルタリドンに曝露した場合には起こる可能性がより高い。[41]
- 高尿酸血症、血液中の尿酸値が高い状態
- 高血糖症、高血糖はマグネシウム欠乏症の人によく見られます
- 高脂血症、高コレステロール、高トリグリセリド
- 頭痛
- 吐き気・嘔吐
- 光過敏症は、日光にさらされると皮膚が日焼けしやすくなる
- 日光曝露による爪床からの爪の剥離[42]
- 体重増加
- 痛風;リスクは約2倍になります[43]
- 膵炎
作用機序
クロルタリドンは、腎臓の遠位尿細管細胞の頂端膜にあるNa + /Cl −共輸送体を阻害することで、主にナトリウムと塩素の再吸収を減らします。 [44]クロルタリドンは「チアジド系利尿薬」と呼ばれることが多いですが、チアジド系利尿薬とは異なり、Na + /Cl −共輸送体の阻害に加えて、炭酸脱水酵素の複数のアイソフォームも強く阻害します。[45]クロルタリドンの利尿効果の一部は、近位尿細管の炭酸脱水酵素の阻害によるものです。[46]クロルタリドンに慢性的にさらされると、糸球体濾過率が低下します。腎機能障害のある人では、クロルタリドンの利尿効果は減少します。クロルタリドンは、遠位尿細管へのナトリウムの送達を増加させることで、ナトリウム-カリウム交換機構（すなわち、基底外側の Na+/K ATPase と結合した頂端 ROMK/Na チャネル）を介して間接的にカリウム排泄を増加させます。これにより、カリウムと塩素の血中濃度が低下し、軽度の代謝性アルカローシスが発生する可能性がありますが、クロルタリドンの利尿効果は、治療対象者の酸塩基バランスの影響を受けません。
クロルタリドンの慢性的な曝露中に生じる血圧低下作用のメカニズムについては不明な点がある。[47]利尿薬は、最初は心拍出量を減少させ、血漿および細胞外液量を減らすことで血圧を低下させる。最終的には心拍出量が正常に戻り、血漿および細胞外液量も正常よりわずかに少なくなるが、末梢血管抵抗の低下は維持されるため、全体的な血圧は低下する。血管内容量の減少は血漿レニン活性およびアルドステロン分泌の上昇を誘発し、チアジド系利尿薬療法に伴うカリウム喪失にさらに寄与する。
薬物動態
クロルタリドンは経口摂取後、消化管からゆっくりと吸収されます。半減期が長いため利尿作用が長く、服用を忘れても利尿効果が持続します。服用を忘れてもクロルタリドンの作用が長くなるため、半減期の短いヒドロクロロチアジドよりもクロルタリドンの効能が高いと考えられます。クロルタリドンは、ほとんどが腎臓から体外に排出され、変化しないままになります。そのため、腎機能が低下している人では、クロルタリドンのクリアランスが低下し、排出半減期が長くなります。[48]
他のチアジド系利尿薬と同様に、クロルタリドンは胎盤を通過して母乳中に排泄されます。[49]クロルタリドンは授乳を抑制する可能性があり、この適応症に使用されています。クロルタリドンは半減期が長いため、母親の体重調整用量の約6%しか投与されていないにもかかわらず、母乳を介して新生児に蓄積する可能性があります。[50]
化学
クロルタリドンはスルファモイルベンザミド系利尿薬である。チアジド系利尿薬のベンゾチアジアジン構造を欠いているため、チアジド系利尿薬と呼ばれている。 [51]クロルタリドンはジメチルアセトアミド（DMA）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、メタノールに溶けやすく、温かいエタノールにも溶ける。[48]
クロルタリドンは、世界保健機関が調整する医薬品命名システムである( INN / BAN )に従った医薬品の正式名称です。クロルタリドンは、米国医師会 (AMA)、米国薬局方協会(USP) 、および米国薬剤師協会 (APhA) が共同で後援する USAN 評議会が調整する医薬品命名システムである ( USAN ) に従った医薬品の正式名称です。
社会と文化
クロルタリドンは利尿薬であり、体重を減らすため、または運動能力向上薬の併用を隠すために使用できるため、一部のスポーツ（クリケットを含む）では禁止されています。 [52]レスリングやボクシングなどのスポーツでは、選手は体重によって分類されます。クロルタリドンなどの利尿薬を服用すると体重が減り、それによって選手はより軽い体重クラスで競技できるようになり、有利になる可能性があります。クロルタリドンなどの利尿薬は、併用している運動能力向上薬またはその代謝物の尿中濃度も低下させるため、尿検査でこれらの薬を検出することがより困難になります。[53]
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