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| EGF受容体ファミリー | |
|---|---|
| 識別子 | |
| シンボル | エルブB |
| インタープロ | 著作権 |
| メンブラノーム | 1203 |
ErbBファミリーのタンパク質には 4 つの受容体チロシンキナーゼが含まれており、構造的には最初に発見されたメンバーである上皮成長因子受容体 (EGFR) と関連しています。ヒトでは、このファミリーには Her1 (EGFR、ErbB1 )、Her2 ( ErbB2 )、Her3 ( ErbB3 )、および Her4 ( ErbB4 ) が含まれます。遺伝子記号 ErbB は、これらの受容体が相同であるウイルス性癌遺伝子の名前、赤芽球性白血病ウイルス性癌遺伝子に由来しています。ヒトにおける ErbB シグナル伝達の不十分さは、多発性硬化症やアルツハイマー病などの神経変性疾患の発症と関連しており[1]、 ErbB シグナル伝達の過剰は、さまざまな種類の固形腫瘍の発症と関連しています[2]。
ErbB タンパク質ファミリーのシグナル伝達は発達に重要である。例えば、ErbB-2 および ErbB-4 ノックアウトマウスは妊娠中期に死亡し、心筋心室肉芽形成の欠如に関連する心機能不全を招き、末梢神経系の異常な発達を示す。[3] ErbB-3 受容体変異マウスでは、心臓の欠陥がそれほど重篤ではないため、胚発生を通じてより長く生存することができる。[3]シュワン細胞の成熟の欠如は、運動ニューロンと感覚ニューロンの変性につながる。[3]過剰な ErbB シグナル伝達は、多種多様な固形腫瘍の発生と関連している。ErbB-1 および ErbB-2 は多くのヒト癌に見られ、それらの過剰なシグナル伝達は、これらの腫瘍の発生および悪性度の重要な要因である可能性がある。[2]
家族
ErbBタンパク質ファミリーは4つのメンバーから構成される
- ErbB-1、別名上皮成長因子受容体（EGFR）
- ErbB-2は、ヒトではHER2 、げっ歯類ではneuとも呼ばれる。
- ErbB-3、別名HER3
- ErbB-4、別名HER4
v-ErbB は EGFR と相同ですが、リガンド結合エクトドメイン内の配列が欠けています。
構造
ErbB受容体ファミリーの4つのメンバーはすべて、モジュラー糖タンパク質の単一鎖を持つ構造がほぼ同じです。[4]この構造は、約620個のアミノ酸を含む細胞外領域またはエクトドメインまたはリガンド結合領域、約23個の残基を含む単一の膜貫通領域、および最大約540個の残基を含む細胞内細胞質チロシンキナーゼドメインで構成されています。 [4] [5] [6]各ファミリーメンバーの細胞外領域は、L1、CR1、L2、およびCR2の4つのサブドメインで構成されています。ここで、「L」はロイシンに富むリピートドメイン、「CR」はシステインに富む領域を意味し、これらのCRドメインは、CR1ドメインに8つのジスルフィドモジュール、CR2ドメインに7つのモジュールとして、その構造内にジスルフィドモジュールを含んでいます。[4]これらのサブドメインは、下の図では青 (L1)、緑 (CR1)、黄 (L2)、赤 (CR2) で示されています。これらのサブドメインは、それぞれドメイン I-IV とも呼ばれます。[5] [7] [8] ErbB 受容体の細胞内/細胞質領域は、主に 3 つのサブドメインで構成されています。約 40 残基の膜近傍ドメイン、約 260 残基のキナーゼドメイン、および 220-350 アミノ酸残基の C 末端ドメインです。C 末端ドメインは、チロシン残基のリン酸化によって活性化され、他の ErbB タンパク質および下流のシグナル伝達分子との相互作用を媒介します。[4] [9]
下の図は、pdbファイル1NQL（ErbB-1）、1S78（ErbB-2）、1M6B（ErbB-3）、2AHX（ErbB-4）を使用して、ErbBファミリータンパク質の三次元構造を示しています。[10] [11] [12] [13]
ErbBとキナーゼの活性化
ErbBタンパク質ファミリーの4つのメンバーは、潜在的な成長因子リガンドのサブセットによって活性化されると、ホモ二量体、ヘテロ二量体、さらには高次オリゴマーを形成する可能性があります。[14] ErbB受容体を活性化する 成長因子は11種類あります。
各成長因子が各ErbB受容体を活性化する能力（「+」）または不活性化（「-」）は、以下の表に示されている：[15]
二量体化は、リガンドが ErbB モノマーの細胞外ドメインに結合し、モノマー間相互作用によってキナーゼドメインの活性化ループが活性化された後に起こり、それが ErbB の細胞内部分のキナーゼドメインにある特定のチロシンキナーゼのトランスリン酸化のさらなるプロセスを活性化します。 [16] [5] [17]これは、ErbB ファミリーのメンバーのドメイン特異性と性質により複雑なプロセスです。[18] 特に、ErbB1 と ErbB4 は、機能的な細胞内チロシンキナーゼを形成する ErbB タンパク質ファミリーの中で最も研究され、完全な 2 つです。[16] ErbB2 には既知の結合リガンドがなく、ErbB3 には活性キナーゼドメインがないため、この 2 つはヘテロ二量体を形成し、互いの活性ドメインを共有してチロシンキナーゼのトランスリン酸化を活性化するのに適しています。[16] [17] [19] [20]主にトランスリン酸化または自己リン酸化される特定のチロシン分子は、ErbBモノマーの尾部領域のY992、Y1045、Y1068、Y1148、Y1173の部位にあります。[6] ErbB二量体のキナーゼドメインの活性化には、隣接するモノマーの部位の非対称（NCローブ）インターフェースが損なわれていない状態で、2つのモノマーの非対称キナーゼドメイン二量体が必要です。[6]チロシンキナーゼドメインの活性化は、PLCγ、ERK 1/2、p38 MAPK、PI3-K / Aktなどの下流シグナル伝達経路の全範囲の活性化を細胞に引き起こします。[17] [18]
リガンドに結合していない場合、ErbB1、ErbB3、およびErbB4の細胞外領域は、10アミノ酸長の二量体化アームがモノマー-モノマー相互作用を媒介できない連結構造をとっています。対照的に、リガンド結合ErbB-1とリガンド非結合ErbB-2では、二量体化アームは連結されず、受容体表面に露出し、モノマー-モノマー相互作用と二量体化が可能になります。[21]エクトドメイン二量体化の結果、2つの細胞質ドメインが配置され、各ErbBの細胞質ドメイン内で特定のチロシン、セリン、およびスレオニンアミノ酸のトランスリン酸化が起こります。 ErbB-1の細胞質ドメイン内には、少なくとも10個の特定のチロシン、7個のセリン、および2個のスレオニンが同定されており、これらは受容体の二量体化時にリン酸化され、場合によっては脱リン酸化される（例：Tyr 992）。[22] [23] [24]潜在的なリン酸化部位は多数存在するが、二量体化時には一度にこれらの部位のうち1つだけがリン酸化され、さらにまれに2つがリン酸化される。[22]
がんにおける役割
リン酸化チロシン残基は、Rasなどの細胞内シグナル活性化因子の結合部位として機能する。Ras -Raf-MAPK経路は、PI3-K / AKT経路と同様に、ErbBファミリーの主要なシグナル伝達経路であり、どちらも細胞増殖の増加とアポトーシスの阻害につながる。[25]
乳癌におけるRas遺伝子変異はまれであるが、乳癌においてErbB受容体の過剰発現によりRasが病理学的に活性化される可能性がある。[26]受容体チロシンキナーゼの活性化によりシグナル伝達カスケードが生成され、Ras GTPaseタンパク質がGTP結合状態に活性化される。[26] RAS経路は、ミトゲン活性化タンパク質キナーゼ経路または他のいくつかの可能なエフェクターと結合することができる。[26]
PI3K/Akt経路は、経路中のタンパク質を変化させる変異のために、多くのヒト腫瘍で調節不全となっている。[27]乳がんに関しては、AktおよびPI3Kのp110αサブユニットの体細胞活性化変異が、それぞれ原発性乳がんの3～5％および20～25％で検出されている。[27]多くの乳がんでは、ホスファチジルイノシトール（3,4,5）-トリスリン酸を脱リン酸化してPI3Kの作用を逆転させる脂質ホスファターゼであるPTENのレベルも低い。[27]
EGFRは、神経膠腫や非小細胞肺癌など多くの癌で過剰発現していることがわかっています。[28]パニツムマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ[29]などの薬剤が、EGFRを阻害するために使用されます。セツキシマブは、キメラヒト：マウス免疫グロブリンG1 mAbで、EGFRに高親和性で結合し、EGFRの内在化を促進します。[28]最近、セツキシマブとゲフィチニブに対する獲得耐性は、ErbB-3の過剰活性に関連している可能性があることが示されました。[30]これは、ErbB-3をリン酸化してAKT経路を活性化するc-METの獲得過剰発現に関連しています。[31]パニツムマブは、EGFR親和性の高いヒトmAbであり、リガンド結合を阻害してEGFRの内在化を誘導する。[28]パニツムマブの有効性は、臨床試験において腎癌や転移性大腸癌を含む様々な進行癌患者で試験されている。[28]
ErbB2の過剰発現は、乳がん、卵巣がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、およびその他のいくつかの腫瘍タイプで発生する可能性があります。 [28]トラスツズマブまたはハーセプチンは、ErbB-2受容体の細胞外ドメインに選択的に結合してそれを阻害することにより、下流のシグナルカスケードを阻害します。[28]これにより、腫瘍細胞の増殖が減少します。[28]トラスツズマブは腫瘍細胞を標的とし、抗体依存性細胞傷害を促進することにより、免疫系を介してアポトーシスを引き起こします。[28]女性の3分の2がトラスツズマブに反応します。[32]ハーセプチンはほとんどの乳がん症例で効果がありますが、一部のHER2陽性乳がんがなぜうまく反応しないのかはまだ解明されていません。研究によると、エストロゲン受容体陽性乳がんのFISH検査比が低いと、この薬に反応する可能性が低いことが示唆されています。[33] ErbB発現は皮膚扁平上皮癌（cSCC）の発症とも関連しており、cSCC腫瘍ではこれらの受容体の過剰発現が見つかっている。Cañuetoら（2017）が実施した研究によると、腫瘍におけるErbB過剰発現はcSCCにおけるリンパ節の進行と転移段階の進行に関連していた。[34]
参考文献
- ^ Bublil EM、 Yarden Y (2007 年 4 月)。「EGF受容体ファミリー: シグナル伝達と治療の融合の先導」。Current Opinion in Cell Biology。19 ( 2): 124– 34。doi :10.1016/j.ceb.2007.02.008。PMID 17314037 。
- ^ ab Cho HS、Leahy DJ (2002 年 8 月)。 「HER3 の細胞外領域の構造がドメイン間結合を明らかにする」。Science . 297 ( 5585): 1330– 3。Bibcode : 2002Sci ...297.1330C。doi : 10.1126/ science.1074611。PMID 12154198。S2CID 23069349 。
- ^ abc Chan R、Hardy W、Laing M、Muller W. (2017)。「ErbB-2受容体チロシンキナーゼの触媒活性は胚発生に必須である」。分子細胞生物学。22: 1073-1078 doi: 10.1128/MCB.22.4.10731078.2002
- ^ abcd バージェス、アントニー W.;チョ・ヒョンス。アイゲンブロート、チャールズ。ファーガソン、キャスリン M.ギャレット、トーマス PJ。リーヒー、ダニエル・J.レモン、マークA.シコウスキー、マークX。ウォード、コリン W. (2003-09-01)。 「オープンアンドシャットケース? EGF/ErbB 受容体の活性化に関する最近の洞察」。分子細胞。12 (3): 541–552。土井: 10.1016/s1097-2765(03)00350-2。ISSN 1097-2765。PMID 14527402。
- ^ abc Schlessinger, Joseph (2002). 「リガンド誘導性、受容体介在性二量化およびEGF受容体の活性化」. Cell . 110 (6): 669– 672. doi : 10.1016/s0092-8674(02)00966-2 . PMID 12297041. S2CID 8775985.
- ^ abc Zhang, Xuewu; Gureasko, Jodi; Shen, Kui; Cole, Philip A.; Kuriyan, John (2006-06-16). 「上皮成長因子受容体のキナーゼドメインの活性化のためのアロステリックメカニズム」. Cell . 125 (6): 1137– 1149. doi : 10.1016/j.cell.2006.05.013 . ISSN 0092-8674. PMID 16777603. S2CID 14256004.
- ^ Garrett TP, McKern NM, et al. (2002). 「形質転換成長因子αに結合した短縮型上皮成長因子受容体細胞外ドメインの結晶構造」. Cell . 110 (6): 763– 773. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00940-6 . PMID 12297049. S2CID 17533948.
- ^ Ward CW; Lawrence MC; et al. (2007). 「インスリンおよびEGF受容体の構造：リガンド誘導性受容体活性化に関する新たな知見」Trends Biochem. Sci . 32 (3): 129– 137. doi :10.1016/j.tibs.2007.01.001. PMID 17280834.
- ^ Qiu, C; Tarrant, M; Choi, S; Sathyamurthy, A; Bose, R; Banjade, S; Pal, A; Bommann, W; Lemmon, M; Cole, P; Leahy, D (2008). 「HER4/ErbB4キナーゼの活性化と阻害のメカニズム」. Structure . 16 (3): 460– 467. doi :10.1016/j.str.2007.12.016. PMC 2858219. PMID 18334220 .
- ^ Cho HS; Leahy DJ (2002). 「HER3 の細胞外領域の構造はドメイン間結合を明らかにする」. Science . 297 (5585): 1330– 1333. Bibcode :2002Sci...297.1330C. doi : 10.1126/science.1074611 . PMID 12154198. S2CID 23069349.
- ^ Ferguson KM, Berger MB, et al. (2003). 「EGF はエクトドメイン二量体化を自己阻害する相互作用を除去することで受容体を活性化する」Mol. Cell . 11 (2): 507– 517. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00047-9 . PMID 12620237.
- ^ Franklin MC、 Carey KD 、 et al. (2004)。「ErbB2-ペルツズマブ複合体の構造からErbBシグナル伝達に関する洞察」。Cancer Cell。5 ( 4): 317– 328。doi : 10.1016/S1535-6108(04) 00083-2。PMID 15093539。
- ^ Bouyain S, Longo PA, et al. (2005). 「ErbB4 の細胞外領域はリガンドがない場合には結合構造をとる」Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 102 (42): 15024– 15029. Bibcode :2005PNAS..10215024B. doi : 10.1073/pnas.0507591102 . PMC 1257738 . PMID 16203964.
- ^ Garrett TP、McKern NM、Lou M、 Elleman TC、Adams TE、Lovrecz GO、他 (2002 年 9 月)。「トランスフォーミング成長因子アルファに結合した短縮型上皮成長因子受容体細胞外ドメインの結晶構造」。Cell . 110 (6): 763– 73. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00940-6 . PMID 12297049. S2CID 17533948.
- ^ Linggi B、Carpenter G (2006 年 12 月)。「ErbB 受容体: メカニズムと生物学に関する 新たな知見」。Trends in Cell Biology。16 ( 12): 649– 56。doi :10.1016/ j.tcb.2006.10.008。PMID 17085050 。
- ^ abc アクタル、サギル;チャンドラセカール、ビンドゥ。アトゥール、スリージャ。ダウンシ、グルセフ S.ユシフ、マリアム HM。ベンター、イブラヒム F. (2015-01-01)。 「受容体チロシンキナーゼの ErbB ファミリーのトランス活性化は、その Mas 受容体を介してアンジオテンシン-(1-7) によって阻害される」。プロスワン。10 (11): e0141657。ビブコード:2015PLoSO..1041657A。土井：10.1371/journal.pone.0141657。ISSN 1932-6203。PMC 4633289。PMID 26536590。
- ^ abc Ceresa, Brian P.; Vanlandingham, Phillip A. (2008-01-01). 「上皮成長因子受容体の不活性化を制御する分子メカニズム」.臨床医学：腫瘍学. 2 : 47–61 . doi :10.4137/cmo.s498. PMC 3161635. PMID 21892266 .
- ^ ab セシャチャリュル、パルタサラティ;ポンナサミー、ムーシー P.ハリダス、ダーニャ。ジャイナ教、マネシュ。ガンティ、アパー K.バトラ、スリンダー K. (2012-01-01)。 「がん治療におけるEGFRシグナル伝達経路の標的化」。治療標的に関する専門家の意見。16 (1): 15–31 .土井:10.1517/14728222.2011.648617。ISSN 1744-7631。PMC 3291787。PMID 22239438。
- ^ ヘンリクセン、ラッセ;グランダル、マイケル・ヴィボ。クヌーセン、スタイン・ルイーズ・ジェッペ。ファン・ドゥールス、ボー。グロブダル、レーネ・メルセザー (2013-01-01)。 「異なるリガンドによる活性化後の上皮成長因子受容体の内部移行メカニズム」。プロスワン。8 (3): e58148。ビブコード:2013PLoSO...858148H。土井：10.1371/journal.pone.0058148。ISSN 1932-6203。PMC 3589378。PMID 23472148。
- ^ Yarden, Y.; Sliwkowski, MX (2001-02-01). 「ErbBシグナル伝達ネットワークの解明」Nature Reviews Molecular Cell Biology 2 ( 2): 127– 137. doi :10.1038/35052073. ISSN 1471-0072. PMID 11252954. S2CID 4235503.
- ^ Linggi, B.; Carpenter, G. (2006). 「ErbB受容体：メカニズムと生物学に関する新たな知見」Trends Cell Biol . 16 (12): 649– 656. doi :10.1016/j.tcb.2006.10.008. PMID 17085050.
- ^ ab Wu SL、Kim J、et al. (2006). 「Extended Range Proteomic Analysis (ERPA) を用いた上皮成長因子による刺激後の上皮成長因子受容体シグナル伝達の翻訳後修飾と相互作用パートナーの動的プロファイリング」Mol. Cell. Proteomics . 5 (9): 1610– 1627. doi : 10.1074/mcp.M600105-MCP200 . PMID 16799092.
- ^ Schulze WX, Deng L, Mann M (2005). 「ErbB受容体キナーゼファミリーのホスホチロシンインタラクトーム」Mol. Syst. Biol . 1 (2005.0008): E1 – E13 . doi :10.1038/msb4100012. PMC 1681463. PMID 16729043 .
- ^ Jorissen RN、Walker F、et al. (2003). 「上皮成長因子受容体：活性化とシグナル伝達のメカニズム」. Exp. Cell Res . 284 (10): 31– 53. doi :10.1016/S0014-4827(02)00098-8. PMID 12648464.
- ^ Herbst, RS (2004). 「上皮成長因子受容体生物学のレビュー」.国際放射線腫瘍学、生物学、物理学ジャーナル. 59 (2): 21– 6. doi : 10.1016/j.ijrobp.2003.11.041 . PMID 15142631.
- ^ abc Hollestelle A、Elstrodt F、Nagel J、Kallemeign W、Schutte M. (2007)。「ヒト乳がん細胞株におけるホスファチジルイノシトール-3-OHキナーゼまたはRAS経路の変異」。分子がん研究、5：195-201 doi：10.1158/1541-7786.MCR-06-0263
- ^ abc Hynes, N; MacDonald, G (2009). 「がんにおけるErbB受容体とシグナル伝達経路」Current Opinion in Cell Biology . 21 (2): 177– 184. doi :10.1016/j.ceb.2008.12.010. PMID 19208461.
- ^ abcdefgh Appert A、Hubert P、Cremel G、Bennasroune A. (2015)。「がん細胞の移動と浸潤におけるErbB受容体の役割」Front Pharmacology、6: 283 doi: 10.3389/fphar.2015.00283
- ^ 「EGFR阻害剤：毒性と効果的な管理戦略」。2017年10月30日閲覧。
- ^ エンゲルマン JA、ゼジュヌラフ K、ミツドミ T、ソング Y、ハイランド C、パーク JO、リンデマン N、ゲイル CM、チャオ X、クリステンセン J、コサカ T、ホームズ AJ、ロジャース AM、カプチーゾ F、モク T、リー C、ジョンソンBE、キャントリー LC、ヤンネ PA (2007 年 5 月)。 「MET の増幅は ERBB3 シグナル伝達を活性化することにより、肺がんにおけるゲフィチニブ耐性をもたらします。」科学。316 (5827): 1039–43。書誌コード:2007Sci...316.1039E。土井: 10.1126/science.1141478。PMID 17463250。S2CID 23254145 。
- ^ 「HGF/c-Met を対象とした癌治療」2007 年 10 月 2 日閲覧。
- ^ 西村 亮、奥村 勇、有馬 暢 (2008)。「再発性乳がんの治療におけるトラスツズマブ単独療法と併用療法：進行までの時間と生存率」乳がん、15: 57-64 doi: 10.1007/s12282-007-0014-z
- ^ 「なぜHER2陽性乳がんの一部はハーセプチンに反応しないのか？」2017年10月30日閲覧。
- ^ カニュエト、J.、カルデーニョソ、E.、ガルシア、JL、サントス＝ブリズ、Á.、カステヤノス＝マルティン、A.、フェルナンデス＝ロペス、E.、ブランコ・ゴメス、A.、ペレス＝ロサダ、J.、&ロマン・クルト、C. (2017)。上皮成長因子受容体の発現は、皮膚扁平上皮癌の予後不良と関連しています。英国皮膚科学会雑誌、176(5)、1279–1287。 https://doi.org/10.1111/bjd.14936
